Manipulación de los Receptores Celulares, 1 Parte

Alfredo Jacome Roca, MD
Academia Nacional de Medicina

Estudios ultra estructurales y de biología molecular

Los estudios ultra estructurales y de biología molecular han revelado que todo en la célula se hace por medio de interacciones de sustancias –naturales o sintéticas-, con unas estructuras celulares denominadas receptores.

Alqhist habló de dos tipos de receptores adrenérgicos y el Nobel Sutherland postuló que las hormonas responsables de la glucogenolisis (epinefrina y glucagón) actuaban a través de un “segundo mensajero” (el AMP cíclico) producido por la activación de la enzima adenilciclasa.

Se dedujo que la activación o el bloqueo de un receptor generaban un efecto en la cascada de señales y eventos post-celulares, que eran los que en últimas explicaban la respuesta a la sustancia, llámese droga, neurotransmisor, u hormona.

Estudios del mecanismo de acción de las hormonas y de las drogas

El tema (famacológico y de señalización) de los receptores se vino a conocer con los estudios del mecanismo de acción de las hormonas y de las drogas (Fig. 41-1). Habíamos dicho que un importante precursor –al menos de la idea- fue Ehrlich con sus famosas “balas mágicas”. El desarrollo de la biología molecular mostró que los receptores eran estructuras de naturaleza principalmente proteica, presentes en las membranas celulares, en el citosol y el núcleo.

Una vez en contacto con la sustancia (agonista, antagonista, parcialmente agonista o antagonista), el receptor induce cascadas bioquímicas del otro lado de la estructura, que determina el mecanismo de acción. En la membrana, los receptores son más frecuentemente 7 transmembrana unidos a una proteína G, que una vez activados, inducen la cascada. Ciertas hormonas activan la enzima tirosinoquinasa, otras moléculas (principalmente neurotransmisores) pueden abrir canales para el intercambio iónico.

De particular interés han resultado los receptores nucleares, proteínas ligadoras que cuando están en contacto con secuencias específicas de ADN sirven como interruptores de apagado-prendido (on/off) en la maquinaria genética para la trascripción dentro del núcleo, regulando la expresión genética. Se ofrecen estos receptores hormonales para investigación farmacológica.

En 1939 se introdujo la teofilina, fármaco que fue el más prescrito para la terapia de mantenimiento de los pacientes con asma, ya retirado por estar ventajosamente sustituido.

En ese mismo año aparecen los antagonistas H1 de la histamina (más comúnmente conocidos como antihistamínicos), que se convierten en los medicamentos más formulados para la rinitis alérgica, En 1948, Alquist propuso que los receptores adrenérgicos tenían lo subtipos alfa y beta; los receptores adrenérgicos del miocardio eran del subtipo beta, lo cual condujo al desarrollo de antagonistas receptores betaadrenérgicos para prevenir la angina.

El descubrimiento del isoproterenol -un potente broncodilatador- dio comienzo a la química moderna de los agonistas beta-adrenérgicos. Se descubre la función de la noradrenalina como neurotransmisor. Se propuso entonces la subclasificación del receptor betaadrenérgico en tipos ß1 y ß2, luego aparecieron los modernos inhaladores para el manejo del asma bronquial.

(Lea También: Manipulación de los Receptores Celulares, 2 Parte)

En 1967 se introduce el cromoglicato disódico para la terapia profiláctica del asma, particularmente la causada por el ejercicio o el frio. Un descubrimiento accidental fue el del cromoglicato, que se logró al investigar los efectos broncodilatadores presentes en la cromona de una planta. Sucesivas modificaciones a esta molécula llevaron a las bis-cromonas y al cromoglicato, que con un mecanismo de inhibición de la liberación de histamina y leucotrienos, prevenía el bronco espasmo alérgico, dando lugar a una nueva clase de medicamentos. Le siguió el nedocromil (1986).

En 1968 se introdujo el salbutamol, agonista adrenérgico b2. En 1974 aparece el bromuro de ipratropio, un agente anticolinérgico para el asma. Le siguieron el oxitropio (1983) y el flutropio (1988). El asma bronquial, un padecimiento común, es una entidad inflamatoria pero con un gran componente de bronco-espasmo alérgico.

El hecho de reconocerse ampliamente que el músculo liso bronquial está inervado por el sistema neurovegetativo, dio lugar al estudio de numerosos agentes agonistas adrenèrgicos del tipo xantinas como la teofilina, la epinefrina por vía subcutánea y toda la gama de drogas para inhalación y nebulizaciòn; esto incluye a los corticoides, que cambiaron enormemente la historia natural de esta patología así como la calidad de vida de los enfermos.

Nuevos medicamentos en el campo bronco-pulmonar ocurrieron cuando en 1987 apareció el tensoactivo pulmonar de origen bovino para el tratamiento del síndrome de insuficiencia respiratoria en bebés prematuros.

En 1991 aparece la dornasa alfa, una desoxirribonucleasa I recombinante humana en aerosol, para el tratamiento de la fibrosis quística. En 1988 se comercializa el ibudilast, primer antagonista del leucotrieno D4 (LTD4), para el tratamiento del asma.

Le siguieron el pranlukast (1995) y el zafirlukast (1996). Aparece el pumactant y el palmitato de colfoscerilo, surfactantes pulmonares sintéticos, para el tratamiento del síndrome de insuficiencia respiratoria en bebés prematuros.

Durante la década de los 60, el bioquímico británico James Black nacido en 1924, desarrolló el propanolol, una droga que bloquea el efecto estimulante de la adrenalina sobre el corazón y vasos sanguíneos. Black se dio cuenta del potencial que tenían los medicamentos bloqueadores de receptores celulares, sitios que aceptan sustancias químicas que gobiernan las acciones de las células donde estos están ubicados.

Antes del propanolol, los medicamentos cardiacos funcionaban básicamente aumentando el suministro de oxígeno al corazón, pero la nueva droga por el contrario disminuía la necesidad de oxígeno de esta bomba muscular. El Dr. Black desarrolló sus trabajos en la Facultad de Medicina del Hospital del Colegio del Rey de la Universidad de Londres.

En 1972 descubrió un grupo de receptores histamínicos, moléculas sobre la superficie de las células a las cuales otras sustancias se ligan, y que juegan un papel en la génesis de la enfermedad ácido-péptica; posteriormente desarrolló la cimetidina, medicamento que bloquea los receptores H2.

En 1964 se lanzó el propanolol, el primer beta bloqueador de utilidad clínica en el manejo de la angina pectoris, la hipertensión arterial y el post-infarto del miocardio, en 1979 ganó el importante premio de la Fundación Gairdner, que es casi un paso previo para el más conocido Premio Nóbel. Este lo recibió en 1988, en unión de los norteamericanos George Hitchings y Gertrudis Elion, que habían descubierto drogas para la leucemia, la malaria y el herpes.

Generalmente las personas que reciben este galardón han marcado hitos en el conocimiento de la fisiología y de la medicina, pero rara vez sus descubrimientos tienen una utilidad práctica inmediata, como en el caso de estos científicos que diseñaron drogas que combaten enfermedades comunes, por todos conocidas.

Se dijo que los aportes que hicieron estos investigadores trabajando en un laboratorio, habían aliviado más sufrimiento humano que miles de médicos al pie de los enfermos durante toda una vida. El trabajo del clínico es cada vez más artesanal –aunque guiado por la tecnología- y algo más automático y peor remunerado.

La Asamblea Nóbel en Estocolmo anotó que los tres bioquímicos sobrepasaron el método clásico para desarrollar medicamentos, que consiste en modificar químicamente productos naturales.

Por el contrario, Black, Hitchings y Elion desarrollaron el conocimiento fundamental de cómo opera la fisiología humana. La periodista Judy Foreman del periódico “Boston Globe” destacó las palabras del Comité Nóbel, que consideraron al propanolol como “el mayor avance farmacéutico para tratar las enfermedades cardiacas desde que, 200 años antes, se había descubierto la digital”.

Al conocer la noticia del premio, el Dr.Black dio una rueda de prensa en Londres, donde dijo que estaba algo nervioso o excitado y la adrenalina fluía por sus arterias, elevándole la presión y la frecuencia cardiaca. Medio en broma, medio en serio, comentó: “Ojalà tuviese a mano mis betabloqueadores”.