Manipulación de los Receptores Celulares, 2 Parte

Alfredo Jacome Roca, MD
Academia Nacional de Medicina

El 50% de las consultas en gastroenterología relacionadas con el tubo digestivo tienen un trasfondo psicológico, por lo que a menudo son trastornos funcionales. Por supuesto que hay elementos exógenos que pueden causar gastritis –además de la presencia del Helycobacter pylori- pero existe por ejemplo la personalidad ulcerosa. En síndrome del intestino irritable es muy común, al igual que la llamada dispepsia. El tradicional tratamiento médico de la úlcera péptica era a base de reposo, dietas lácteas de Sippy, anticolinérgicos y sedantes. Con la caracterización del receptor de la histamina H1 y la postulación de la posible existencia de más de una clase de receptor histamínico, posteriormente (1971) se definió el receptor de la histamina H2. En la década de los setenta se descubren los benzimidazoles sustituidos, inhibidores extremadamente eficaces de la secreción ácida gástrica con un nuevo mecanismo de acción. La actividad inhibidora de los benzimidazoles sustituidos se asoció a la actividad de la enzima H+/K+-ATPasa (bomba de protones) en las células parietales (1979). Dos años antes había aparecido en el mercado la cimetidina, primer antihistamínico H2, descubrimiento del Nóbel Black. Le siguieron la ranitidina (1981) y la famotidina (1985) entre otros. En 1988 aparece el omeprazol, el primer inhibidor de la bomba de protones, como resultado de estudios realizados durante la década de 1970. Le siguieron el lansoprazol (1991) y el pantoprazol (1994). Los inhibidores de la bomba de protones representan otro avance farmacológico muy importante en el tratamiento de la úlcera péptica. Por otro lado empiezan a dejarse de lado los populares absorbentes antidiarreicos caolín, pectina y atapulgita y se reduce el uso de la loperamida y otros agentes antidiarreicos, ya que no modifican el curso de la enfermedad. Actualmente lo importante es la dieta y la hidratación con suero oral o soluciones electrolíticas parenterales. En cuanto a las náuseas, la dispepsia y la motilidad digestiva, en los setenta apareció el procinético metoclopramida. Le siguieron otros como la cisaprida (1988), que ha tenido inconvenientes cardiovasculares. El ondasetrón -el primer antagonista de los receptores 5-HT3 altamente selectivo- para el tratamiento de los efectos secundarios de náuseas y vómitos en el tratamiento con fármacos citotóxicos resulta un potente antiemético. Aparece luego el alosetrón para el tratamiento del síndrome del intestino irritable. Para este último padecimiento se utilizan –además de los antiespasmódicos- drogas de acción local como la trimebutina. La observación de que la sulfasalazina es eficaz para el tratamiento de la colitis ulcerosa condujo a la obtención y presentación de los salicilatos mesalazina (1985) y olsalazina (1985) para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal. En 1999 aparece el infliximab, un anticuerpo monoclonal dirigido específicamente al TNF-alfa, para el tratamiento de la enfermedad de Crohn.

Buena parte de las drogas que se usan en medicina tienen sus raíces en el estudio de los receptores de células efectoras de neurotransmisores. Las hormonas también actúan a través de receptores, como ya hemos visto. Están los diversos medicamentos inhaladores utilizados en el tratamiento del asma bronquial, o medicamentos que afectan la célula muscular lisa, por ejemplo las numerosas drogas que se utilizan en la enfermedad acidopèptica como la cimetidina del doctor Black, la ranitidina y los inhibidores de la bomba de protones. El conocimiento de las enzimas, de los genes que las inducen, del flujo de iones, de las células endoteliales, macrófagos y citoquinas, ha revolucionado la farmacología moderna. Ahora se sabe qué elementos están generando la enfermedad en el ámbito molecular, y se conocen las estructuras químicas que pueden corregir el defecto; estas se pueden desarrollar además por medio de programas cibernéticos. El alto grado de desarrollo biotecnológico ha suministrado las drogas más increíbles por lo sofisticadas y difíciles de fabricar, que mejorarán aún más la expectativa y calidad de vida, eliminando medicamentos antiguos por estar ventajosamente sustituidos.

Las gotas utilizadas en Oftalmología usualmente contienen solución salina, corticoides, vasoconstrictores y ciertos antibióticos. En el manejo del glaucoma se han utilizado la acetazolamida –diurético suave- y el timolol, betabloqueador, además de midriáticos y mióticos. En los noventa se comercializa la unoprostona isopropílica, la primera prostaglandina para el tratamiento del glaucoma. Le siguió el latanoprost (1996). Se introduce la dorzolamida, el primer inhibidor de la anhidrasa carbónica por vía tópica, para el tratamiento del glaucoma. Le siguió la brinzolamida (1998).

Por muchos años la Hiperplasia prostática no tuvo sino tratamiento quirúrgico. En1988 aparece la alfuzosina, un antagonista adrenérgico α1, para su tratamiento sintomático. Le siguieron la prazosina (1987), la tamsulosina (1993), la terazosina (1993), la doxazosina (1995) y el naftopidil (1999). Luego se comercializó la finasterida, el primer inhibidor de la 5a-reductasa, que es especialmente útil en la hiperplasia benigna de próstata voluminosa. Esta droga posteriormente se comercializó para el tratamiento de la calvicie en varones, pero con el inconveniente de que frecuentemente causa disfunción eréctil como efecto colateral (1997). En disfunción eréctil ha habido medicamentos que se han constituido en verdaderos éxitos de mercado. En 1994 aparece el alprostadil, mediante inyección intracavernosa. Le siguieron la fentolamina (1998), el aviptadil/fentolamina (1998) y el sildenafilo (1998) y otras dos moléculas más, de amplio uso, con la contraindicación de la ingesta concomitante de nitratos. Hay también avances quirúrgicos significativos en el control de la erección del pene.

¿QUIÉN DESCUBRIÓ EL VIAGRA?

El citrato de silfenafilo –cuya marca original es Viagra, de los laboratorios Pfizer- es mundialmente conocido y ampliamente utilizado. También muchos saben que se trataba de una droga para la angina de pecho y la hipertensión, que -como efecto colateral- producía erecciones de buena calidad ante estímulos eróticos, en quienes lo consumían; esto es debido a su efecto potenciador del óxido nitroso –compuesto que normalmente se libera durante la actividad sexual- que relaja el músculo liso. La única contraindicación absoluta es en aquellos pacientes que toman vasodilatadores como la nitroglicerina o el isosorbide. Cualquiera diría que hasta un Nóbel le quedaría chiquito al descubridor de un medicamento que ofreciera una solución para tan mortificante padecimiento; o –aún mejor- el que se encontró con semejante filón de oro (más de un billón de dólares anuales en ventas). También surge la pregunta: ¿cómo logró mercadearlo la superpoderosa multinacional farmacéutica americana?

Esta molécula fue inicialmente conocida como el UK-92,480, y –tal como lo dicen las siglas- inició su proceso de desarrollo clínico en el Reino Unido, para el tratamiento del angor, con eficacia limitada para esta dolencia, pero con el informe frecuente de las erecciones masculinas. El producto se originó en los laboratorios Sandwich (de propiedad de Pfizer) en la ciudad de Kent. Como dice la empresa, el éxito se debió a los esfuerzos de un conglomerado  de científicos y de otros empleados, para lograr un blackbuster o producto estrella de Pfizer; a los empleados no se les permite discutir su posición como inventores o no-inventores, hacen parte de un equipo, utilizan las instalaciones y el dinero de la empresa y punto. Pero la prensa inglesa insiste que los investigadores Peter Dunn y Albert Wood son los inventores, ya que su nombre aparece en la patente del proceso de manufactura # WOWO9849166A1. Bueno, hay que decir que en 1991, los doctores Andrew Bell, David Brown y Nicholas Terrett (empleados también de Pfizer en Kent) descubrieron que los compuestos químicos que pertenecen a la clase de las pirazolopirimidonas son útiles en problemas cardiovasculares como la angina. Como Terrett aparece en la patente británica en 1991, muchos lo consideran el padre del Viagra. Pero él dice que lideró un equipo que descubrió la utilidad del medicamento, y que lo que Dunn y Wood diseñaron fue un método de nueve pasos para la producción industrial del compuesto. Terrett y su colega Peter Ellis descubrieron en los estudios clínicos para el angor, que la droga aumentaba el flujo sanguíneo peneano, lo que mejoraba las erecciones; la FDA lo aprobó como la primera droga para el tratamiento de la impotencia en marzo 27 de 1998. La prensa americana considera que el inventor del Viagra fue el estadounidense Simon Campbell -hasta hace poco vicepresidente senior de descubrimientos medicinales en Pfizer- pues supervisó todo el proceso del desarrollo. Pero Campbell prefiere ser llamado el padre del amlodipino, un vasodilatador calcio-antagonista muy eficaz en la hipertensión. Otras drogas del mismo grupo –como el verapamilo- habían sido investigadas antes para el manejo de la disfunción eréctil, un nombre que describe el problema mucho mejor que el de la impotencia. En realidad –al contrario de lo que ocurrió con Fleming o con Banting, los descubrimientos de fármacos (exitosos o de éxito inicial y fracaso posterior que causan además ingentes demandas) son ahora el producto de una serie de investigaciones, inversiones y decisiones gerenciales de unos brillantes (o equivocados) empleados de una multinacional, pero sólo eso. En la rama gerencial, los aciertos se premian; pero los errores se cobran, de los grandes jefes para abajo en la cadena ejecutiva.

Varios científicos fueron laureados con el Nóbel de Fiusiología o Medicina, por su trabajos sobre receptores, señalización, segundos mensajeros y acción de neurotransmisores y hormonas. Entre ellos están:

• 1970. Julius Axelrod, Bernard Katz y Ulf von Euler (Liberación y recaptación de neurotransmisores).
• 1971, Earl W. Sutherland, por su descubrimiento de los segundos mensajeros hormonales (específicamente el AMPc)
• 1986. Rita Levi-Montalcini y Stanley Cohen (factores de crecimiento, señalización)
• 1991. Erwin Neher y Bert Sakmann (Función de los canales de intercambio iónico)
• 1992. Edwin G. Krebs y Edmond H. Fischer (La fosforilación reversible funciona como un interruptor para activar las proteínas y para regular varios procesos celulares incluyendo la glucogenólisis).
• 1994. Alfred G. Gilman y Martin Rodbell ( proteínas-G y su papel en señalización celular)
• 1998. Ferid Murad, Robert F. Furchgott y Louis J. Ignarro (Análisis del mecanismo de acción de agentes vasodilatadores y producción de óxido nítrico (NO), que afecta a las células musculares lisas). El NO es un gas que actúa como segundo mensajero en la acción de la PTH
• 2000. Eric Kandel, Arvid Carlsson y Paul Greengard (Neurotransmisores como la dopamina, que actúan a través de los GPCR).
• 2004. Richard Axel y Linda B. Buck (Receptores olfativos acoplados a proteína G).
• 2012 (Química). Brian Kobilka y Robert Lefkowitz (Función del receptor celular ligado a la proteína G, o GPCR).

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