Quimioterapia para el Cáncer

Alfredo Jacome Roca, MD
Academia Nacional de Medicina

El tratamiento moderno para el cáncer incluye las modalidades quirúrgicas, de radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia y trasplante de medula ósea, o combinaciones de ellas. Por muchos años fue la primera la única disponible, en ocasiones tan radical que tenía una alta morbi-mortalidad. Posteriormente, merced a los estudios de los esposos Curie y de Roëntgen entre otros, la radioterapia se convirtió en una exitosa posibilidad, comenzando por las tradicionales agujas de Radium para tratar el cáncer de cuello uterino. Las últimas tres modalidades han sido posibles gracias a los avances en la biología molecular, en la inmunologìa y en el conocimiento de las diversas fases del ciclo celular y de la apoptosis. El pronóstico y tratamiento han mejorado merced a estos descubrimientos y al diagnóstico precoz, al igual que al desarrollo de campañas preventivas como la antitabàquica, la de protección de los rayos solares, seguridad industrial, dietas y antoxidantes, y de la concientizaciòn masiva sobre esta problemática. Aunque en los comienzos se pretendía, por medio de devastadores procedimientos quirúrgicos, eliminar hasta la última célula cancerosa, siempre se pensó que debía existir una posibilidad medicamentosa para lograr los mismos fines. Una de las grandes limitaciones estribaba en la destrucción de las células sanas al igual que las tumorales. El desarrollo de la radioterapia mostró que había tumores radiosensibles mientras que otros eran radiorresistentes. Se observó también que había tumores hormono-dependientes. La disponibilidad del trasplante medular óseo permite la utilización de dosis antitumorales masivas de agentes quimioteràpicos, con la seguridad de que se podrá volver a poner en su sitio la medula ósea sana que existía en el paciente antes del tratamiento.

El tratamiento específico con remedios que atacan una patología y no otra, y que respetan por demás los tejidos sanos del paciente, evitando efectos sistémicos indeseables, fue el objeto de la farmacología del siglo XX. El término “quimioterapia” fue reacuñado por Ehrlich al comenzar dicho siglo, pues ya había sido utilizado en una tesis de 1785 en Wittenberg, la población donde enseñó Lutero; al investigador alemán le llamó mucho la atención la especificidad de un anticuerpo por el antìgeno al que va a neutralizar, y cómo ese anticuerpo es letal para el microorganismo pero no le hace daño al resto de los tejidos del enfermo. Comparó estos anticuerpos a “balas mágicas” (que luego se plasmarían realmente en los anticuerpos monoclonales) y pensó que la naturaleza nos daba un ejemplo para buscar agentes quimioteràpicos tremendamente selectivos. Si bien los agentes quimioteràpicos clásicos fueron por mucho tiempo los antibióticos, poco a poco este término se volvió análogo de droga oncológica. La historia de los quimioteràpicos para el cáncer se remonta a 1887, cuando se descubrieron las propiedades vesicantes de la mostaza sulfurada y del azufre. La acción vesicante de los primeros compuestos sobre la piel, ojos, y tracto respiratorio que tuvo un uso médico durante la primera guerra mundial, mostró que a todas luces estos preparados tenían un efecto sistémico tóxico caracterizado –según Krumbhaar en 1919- por leucopenia y por aplasia de la medula ósea, disolución del tejido linfoide y ulceración del aparato digestivo. Como las mostazas nitrogenadas resultaron citotóxicas para el tejido linfoide, Gilman y Goodman estudiaron su efecto sobre el linfoma trasplantado de ratones, y en 1942 realizaron los primeros estudios clínicos que dieron inicio a la quimioterapia. Por otro lado, diferentes observaciones epidemiológicas e investigaciones de laboratorio dieron lugar al concepto de “carcinógeno”. Los nazis fueron líderes en investigación del cáncer y los primeros en encontrar los efectos carcinogénicos del tabaco. Una serie de restricciones impuestas a la guerra química, limitó inicialmente las investigaciones. Pero una vez levantadas dichas restricciones, miles de variantes de la estructura básica de las mostazas nitrogenadas se prepararon. Esto dio lugar a una serie de compuestos que han sido muy utilizados en la quimioterapia moderna, como la mecloretamina, agente alquilante y la mostaza nitrogenada, como primer antineoplásico clínicamente eficaz. Le siguieron el clorambucilo (1957), la ciclofosfamida (1957) y el melfalán (1960). La investigación en universidades y en la industria condujo al descubrimiento de nuevos fármacos para el tratamiento de las enfermedades malignas, mediante selección casual, por modificación de agentes existentes para mejorar su actividad, por el diseño racional de fármacos y, más recientemente, por biotecnología. Les siguieron el fluorouracilo (1962), la tioguanina (1966), la citarabina (1969), la fludarabina (1991) y el raltitrexed (1996).La experiencia del autor en sus tiempos hospitalarios de entrenamiento y el conocimiento de la así llamada “poison clinic” –que nos recordaba a Mitridatos- fue la de las infusiones de mostaza nitrogenada durante cuatro horas para los casos de carcinoma broncogènico o el del uso del “Citoxan” endovenoso para carcinoma metastático de seno. En 1945 se ensayó la orquidectomía en el cáncer de próstata, lo que luego se transformaría en el uso de antiandrógenos para este tumor.

Farber encontró en 1948 que análogos del ácido fólico – como el metotrexato- conocidos popularmente como “antifòlicos”, producían remisiones importantes de la leucemia, aunque estas eran temporales; el efecto inmunosupresor de los recién descubiertos corticosteroides empezó luego a buscarse en estos “cánceres de la sangre”, y la aparición de la terapia de rescate con el ácido folìnico permitieron una mayor sobrevida en estos pacientes gravemente enfermos, la mayoría de ellos niños. El metotrexato es hoy una droga que –siendo muy efectiva en el manejo del coriocarcinoma por ejemplo- se usa también en entidades comunes, no malignas pero invalidantes, como la artritis reumatoide o la psoriasis. Estas drogas quedaron clasificadas como antimetabolitos, dentro de las cuales se encuentran también la cincuentenaria 6-mercapto-purina o el primer quimioteràpico para tumores sólidos, el 5-florouracilo. Los carcinomas avanzados de seno y de la próstata empezaron a beneficiarse con el uso de las hormonas sexuales. Todos los estrógenos disponibles en el mercado se usaban para retardar el crecimiento de los cánceres prostáticos, mientras que los andrógenos se usaron en los cánceres de seno. Esta opoterapia se modernizó con los antagonistas androgènicos, los moduladores de los receptores estrogènicos, con las gonadorrelinas de larga acción, efectivas aunque costosas, por la alta tecnología involucrada.

En 1962 se identifican los receptores estrogénicos. En 1975 se introduce la carmustina, agente alquilante nitrosoureico, como agente antineoplásico y le siguió la estramustina (1980). Aparece la dacarbazina, agente alquilante no clásico. Al poco de descubrirse la oncogénesis, se introdujo la aminoglutatimida -inhibidor de la aromatasa- para el tratamiento del cáncer de mama (al inhibir la aromatasa, especialmente activa en tejido graso, se evita la formación de estrona a partir de androstenediona, un andrógeno ovárico). Le siguieron el formestano (1992) y el anastrozol (1995). En 1983 se introduce la flutamida, un antiandrógeno no esteroideo. Se aprueba el paclitaxel para el tratamiento del cáncer ovárico veinte años después de ser aislado del tejo Taxus brevifolia. Le siguió el docetaxel (1995). En 1991 se comercializa el irinotecán, un análogo hidrosoluble de la camptotecina y el primer inhibidor de la topoisomerasa I, para el tratamiento del cáncer. Le siguió el topotecán (1996). Aparece la pegaspargasa, una forma modificada de L-asparaginasa, para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda pediátrica, veinticinco años después de haberse introducido el anterior agente. En 1996 aparece el raltitrexed, un inhibidor de la timidilato sintasa, para el tratamiento del cáncer de colon y recto, siendo el primer nuevo fármaco con esta indicación que se comercializó en más de treinta y cinco años.

En 1999 se comercializó la capecitabina, un profármaco oral activado por el tumor que se convierte in vivo en 5-fluorouracilo, para el tratamiento del cáncer de mama metastásico. En1999 aparece la oprelvecina, una interleucina 11 recombinante, para la prevención de la trombocitopenia posterior a la quimioterapia mielosupresiva. También el trastuzumab, un anticuerpo monoclonal dirigido al receptor HER2, para el tratamiento de los tumores de mama metastásicos con sobre-expresión de la proteína HER2. En este año también aparece la denileucina diftitox, una toxina de fusión de interleucina 2, para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T y se comercializa la tasonermina (TNF-a1A) para el tratamiento del sarcoma de tejidos blandos.

La naturaleza también disponía de sus propios productos oncológicos. La medicina folclórica había señalado a un mirto denominado Vinca rosea como una planta con propiedades beneficiosas (Fig.42-1). Investigadores como Noble, Johnson y otros encontraron actividad antilinfocìtica de alcaloides extraídos de esta planta, lo que dio lugar a la comercialización y utilización de la vinblastina y de la vincristina en linfomas y leucemias, utilizados generalmente en combinación con otros quimioteràpicos en regímenes ampliamente estudiados que se denominan con siglas como MOPP, CHOP, etc. Se estudiaron también las enzimas como la L-asparaginasa (enzima obtenida de cultivos de Escherichia coli, para el tratamiento de la leucemia linfocítica aguda), o antibióticos derivados del Streptomyces de cuya clase surgieron la daunorubicina, antraciclina antitumoral. Le siguieron, al menos, otras nueve antraciclinas, entre ellas la doxorubicina en 1971. Otros antibióticos antitumorales fueron la Actinomicina D y la bleomicina, entre otros. En1966 se inhibe el crecimiento bacteriano in vitro por el paso de una corriente eléctrica entre electrodos de platino. Esta observación condujo al descubrimiento del efecto citotóxico de los complejos de platino y a la aparición, diez años más tarde, del cisplatino. Los inmunomoduladores han sido utilizados en otras indicaciones; el levamisol por ejemplo es un antiparasitario de uso común en veterinaria y el BCG es una vacuna. La invasión biológica de los virus hacía que los linfocitos segregaran unas sustancias que “interferían” con la infección viral, por lo que los investigadores de origen judío Isaacs y Leidenmann denominaron en 1957 “interferones” a estas glicoproteìnas que sirven en leucemias, linfomas y tumores metastáticos de diferente origen. Otros productos linfocitarios llamados interleucinas también vienen suministrándose a pacientes enfermos de diferentes patologías tumorales.

Vinca roseaOtro de los grandes adelantos en esta área es el de la disponibilidad de productos biológicos que combaten las citopenias, complicaciones que a menudo obligaban a suspender la quimioterapia por tiempos prolongados e inconvenientes. La eritropoyetina (para la anemia, en un principio para la asociada a la falla renal, hoy también popular entre los deportistas que con ella se dopan), los factores estimulantes de colonias de granulocitos (filgastrim y lenogastrim) o de macrófagos para las leucopenias, el factor estimulador de granulocitos y macrófagos sargramostim y los medicamentos que controlan la trombocitopenia, permiten al oncólogo persistir en dosis efectivas pero potencialmente fatales. La nueva ciencia de la oncologìa aglutinó entonces a especialistas diversos como radiólogos-radioterapeutas y a hematólogos. Cada día se dispone de nuevas sustancias para leucemias antes intratables, y por medio de anticuerpos monoclonales por ejemplo se puede dirigir la terapia a los blancos específicos donde se necesita que actúe, lo que disminuye notoriamente su toxicidad. Científicos de Cambridge y Basilea (Milstein, Kholer y Jerne) fusionaron linfocitos B de ratones productores de anticuerpos con células tumorales, dando lugar a los “Hibridomas”, que combinan la especificidad monoclonal con la inmortalidad potencial de las células tumorales

Esta historia, como algunas otras, pertenece a la segunda mitad del siglo XX. En 1965 el Instituto Nacional de Cáncer de los Estados Unidos promovió con la industria privada, las universidades y el Instituto Nacional de Salud, un programa de tamizaje de agentes oncológicos (químicos y naturales) anuales, para analizar su potencial efectividad. El perfeccionamiento de los trasplantes de medula ósea autòloga le dio el Nobel de 1990 al cancerólogo de Seattle E. Donnall Thomas; utilizados inicialmente para el tratamiento de las leucemias, al final del siglo eran parte integral de regímenes de quimioterapia en dosis altas para tratar la Enfermedad de Hodking, el Mieloma Múltiple, los Neuroblastomas, el cáncer testicular y algunos de los de seno.

En estos últimos tumores se ha logrado mucho. Fuera de que hay que poner especial atención a las pacientes de alto riesgo y realizar mamografías anuales después de los 50, las cirugías radicales fueron reemplazadas por las modificadas, o las tumorectomìas con linfadenectomìa axilar más radioterapia y quimioterapia auxiliar, que potencia el efecto de los otros dos tratamientos. Estudios cooperativos grandes realizados en Norteamérica mostraron la utilidad de estas combinaciones y una de las más usadas hoy, el CMF (ciclofosfamida, metotrexato y 5- FU) fue desarrollada en 1976 por el Instituto Nazionale Tumori de Milán, liderando a los europeos en este importante avance. La investigación en farmacología oncológica es hoy por ejemplo uno de los campos más beneficiados con la Ley de los Medicamentos Huérfanos. El campo de medicamentos oncológicos es el de más desarrollo e inversión por la industria farmacéutica. Hay que anotar que el campo de la Física se premió a numerosos expertos en radiaciones, su papel en la mutagènesis, incluso a Roëntgen, descubridor de los Rayos X.

Tabla.- Algunos Premios Nobel en Biología y Oncología.

1903. N.R. Finsen (Dinamarca): Radiaciones ultravioleta.
1909. T.E. Kocher (Suiza): Cirugía de la tiroides.
1910. A. Kossel (Alemania): Bioquímica celular.
1926. J. Fibiger (Dinamarca): Producción artificial de cánceres.
1946. H.J. Muller (Estados Unidos): Mutaciones genéticas.
1966. E.P. Rous y C.B. Huggins (Estados Unidos): Virus del sarcoma.
1974. A. Claude (Estados Unidos), G.E. Palade (Rumania) y C.R. De Duve (Bélgica): Organización celular.
1975. D. Baltimore, R. Dulbecco y H.M. Temin (Estados Unidos): Genética de los tumores.
1989. M. Bishop y H.E. Varmus (Estados Unidos): Oncogenes.
1994. A.G. Gilman y M. Rodbell (Estados Unidos): Proteínas G.
1999. G. Blobel (Alemania): Señales intrínsecas de las proteínas, que gobiernan su transporte y localización en las células.
2001. L. H. Hartwell, R.T. Hunt y P.M. Nurse (Estados Unidos): Reguladores clave en el ciclo celular.
2002. S. Brenner (Sur África), E. Sulston (Reino Unido) y H.R. Horvitz (Estados Unidos): Regulación genética de la organogènesis y de la muerte celular programada

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