Hoffmann y Aspirina

Alfredo Jacome Roca, MD
Academia Nacional de Medicina

El dolor y la fiebre

El dolor y la fiebre fueron algunas de las principales preocupaciones de Hipócrates, el famoso médico de Cos que vivió cuatro siglos antes de Cristo; aunque muchos de los libros del Corpus Hippocraticum fueron probablemente escritos por médicos de la época, seguidores suyos, él dejo sentadas las bases de la actual medicina y fue un verdadero precursor.

Hipócrates observó que un polvo amargo de la corteza del sauce (Salix) tenía las propiedades analgésicas y antipiréticas que él necesitaba para administrar a sus pacientes febriles o acongojados por el síntoma cardinal del dolor.

En el siglo XVIII, el Reverendo Edmund Stone fue el científico que confirmó que esa corteza de sabor amargo que le recordaba a la Cinchona, era la cura para los malestares álgidos asociados a la fiebre; como el sauce crecía en zonas húmedas donde abundaban las fiebres, razonó que debía ser febrífuga, según lo observó en un caso que informó a la Sociedad Real.

El principio activo resultó ser la salicina, según lo demostró el farmacéutico Leroux en 1829, convertida por el organismo en ácido salicílico. Su enorme utilización logró que se agotaran las fuentes naturales, por lo que el químico italiano Piria consiguió sintetizar dicho ácido en su laboratorio.

Otro químico, Félix Hoffmann (1868-1946), se lo recomendó a su padre, quien sufría de artritis. Como era de esperarse, el paciente desarrolló una gastritis.

Hoffmann investigaba para la casa alemana Bayer un derivado de la morfina. Haciendo un alto en su trabajo, buscó a la edad de 29 años, la forma de eludir el proceso de acetilaciòn, creando un compuesto de ácidos salicílico y acético. La primera síntesis efectiva del ASA

En forma químicamente pura y estable la logró este científico en la planta de Bayer en Elberfeld.

El ácido acetil-salicílico nació pues de un valor espiritual –el amor filial-, y no del interés científico o del comercial. Hoffmann no obtuvo beneficios del fármaco pero le dio a la compañía una fortuna, y a él le aseguró un futuro profesional. En cuanto a la diacetilmorfina, el medicamento para la tos que desarrollaba, fue archivado por su efecto adictivo.

Bayer, el gigante alemán de la química y la farmacia, no le prestó mucha atención inicial a este hallazgo hasta que un par de años más tarde el químico Dreser terminó de demostrar la utilidad del potente fármaco, dándole el nombre final de aspirina. Bayer se encargó del resto. Logró el registro sanitario, aunque sin la protección de la patente, el 6 de marzo de 1899.

La marca aspirina (de la planta original Spiraea ulmaria y del acetil) logró reconocimiento por la oficina imperial de las patentes de Berlín. Hoy día la industria farmacéutica basa sus registros sanitarios no sólo en los procesos pre-clínicos en animales, que muestran los efectos y la toxicidad de un medicamento, sino los estudios clínicos en humanos.

Y la aspirina fue la pionera en dichos estudios en congéneres, antes de su venta al público. Esa investigación en seres humanos fue precisamente la que convenció a Bayer de lanzar el producto al mercado.

Esta compañía vende cerca de 600 millones de dólares anuales en aspirina, potencial inicialmente puesto en duda por los ejecutivos de la firma. La aspirina es en realidad un nombre genérico, pero los alemanes lograron convertirla en una verdadera marca comercial, de uso exclusivo. Es una buena fuente de ingresos, permanente e inagotable.

(Lea También: Las Farmacopeas)

La primera guerra mundial escindió los intereses de Bayer en los Estados Unidos, y de otras compañías alemanas en la segunda conflagración, por lo que allí surgieron de esas empresas teutonas nuevas compañías.

En 1995 Bayer adquirió el negocio popular (OTC) de la Sterling Winthrop y de Laboratorios Miles, dueño del popular Alka-Seltzer; este está basado también en la aspirina (marca que pudo nuevamente usar Bayer en la unión americana), pero asociado con bicarbonato y administrado como tableta efervescente; de esta manera se amplió la línea.

¿Dolor de cabeza? Para eso se hizo aspirina; y para la artritis, para la fiebre y para las enfermedades inflamatorias. Pero no fue sino hasta en los setenta, cuando John Vane (Nóbel de 1982) y Salvador Moncada descubrieron cómo funciona. Pues bien, el dolor es algo que se siente pero en el cerebro.

Un dedo tiene terminaciones nerviosas que son pequeños receptores (en piel y articulaciones) que detectan sensaciones como calor, vibración, toques ligeros o verdaderos machucones. Pero en este aplastante choque se liberan las prostaglandinas gracias a la enzima ciclooxigenasa (COX), que amplifica esta respuesta dolorosa y contribuye a la inflamación, la que ayuda en la protección y cicatrización de la lesión.

La aspirina y sus congéneres, los antiinflamatorios no esteroides (AINE) actúan entonces en la célula bloqueando la Cox e impidiendo la formación de la prostaglandina E2, derivada del ácido araquidònico, presente en las membranas celulares; esta prostaglandina es la que tiene efecto inflamatorio. En otros dolores como el de la cefalea, los cólicos menstruales y la artritis, las prostaglandinas están también involucradas.

Aunque a finales de los cincuenta la casa Geigy (Novartis) había introducido en el mercado europeo y latinoamericano el primer AINE, la fenilbutazona, este era exclusivamente para uso intramuscular.

La oxifenbutazona que apareció luego era de uso oral, pero poco eficaz. El primer AINE presente mundialmente fue entonces la indometacina, potente y eficaz aunque con bastante intolerancia gástrica.

Los AINE son compuestos de poca homogeneidad química o estructural pero ampliamente consumidos, tanto por prescripción como por libre venta en dosis menores. Desde que se comercializó la indometacina han aparecido medio centenar de moléculas, varias de las cuales fueron retiradas del mercado, bien por toxicidad o por escasa penetración. Entre los AINE que continúan siendo exitosos están el ibuprofeno, el diclofenaco, el piroxicam y el naproxeno.

En 1990 se identificó la COX-2, una isoforma inducible de la ciclooxigenasa, comprobándose que aumentaba rápidamente su concentración en respuesta a los estímulos inflamatorios.

La falta de selectividad inhibitoria del ácido acetil-salicílico impide la acción de la ciclooxigenasa I (COX 1) que protege la mucosa gástrica, por lo que -para preservar la acción antiinflamatoria benéfica e impedir la deletérea sobre esta mucosa- aparecieron los nuevos inhibidores de la COX 2 que dejan actuar a la COX 1. En 1996 se introduce el meloxicam, un inhibidor con preferencia por la isoforma COX-2 sobre la COX-1. Monsanto-Searle (Pfizer) lanzó el Celecoxib y Merck el Rofecoxib, y luego otra molécula de este grupo todavía más potente, el valdecoxib.

Merck estaba a punto de perder las patentes de sus principales productos, pero Peppi Prasit, un químico de origen tailandés supo que esta compañía había desarrollado una prueba de laboratorio que permitía saber si un antiinflamatorio irritaba menos la mucosa gástrica que otro, y pudo descubrir una misteriosa molécula que ya unos investigadores japoneses estaban estudiando.

Con el apoyo Edward Scolnick, Director de Investigaciones y de Raymond Gilmartin, Presidente de la empresa, lograron hacer las pruebas clínicas y capturar por los menos la mitad de este importante segmento farmacéutico.

Pocos años después de estos lanzamientos aparecieron estudios que demostraron la toxicidad cardiovascular del rofecoxib (Viox), el que debió ser retirado del mercado, con las consiguientes demandas e ingentes pérdidas de un producto que –en su momento- se consideró un gran adelanto terapéutico.

Igual le ha venido sucediendo al valdecoxib, mientras que el celecoxib ha podido permanecer en el mercado, pero sólo se puede usar en las dosis más bajas, por consiguiente las menos efectivas. El que hasta ahora ha quedado mejor posicionado el el naproxeno, con relativa preferencia en la inhibición de la COX 2, con efecto cardiovascular neutro.

La aspirina (Fig. 29-1) tiene nuevo auge por su poder antiplaquetario y preventivo de la enfermedad coronaria en pequeñas dosis, así como en la prevención de las enfermedades cerebro vasculares y posiblemente del cáncer colo-rectal.

Son muy conocidos sus efectos colaterales: gastritis, hemorragias digestivas potenciales, y una encefalopatía en niños conocida como síndrome de Reye. Medicamentos a base de aspirina como el Alka-Seltzer y la Aspirina efervescente tienen mucho éxito en el mercado popular por la adición de bicarbonato de sodio, aunque también pueden manifestar intolerancia gástrica.

La casa Bayer, en una pequeña serie titulada “Una historia hecha con el corazón” narra estos nuevos hallazgos.

En 1948, en carta dirigida al “Lancet”, el médico inglés Paul Gibson anotó que la acción anticoagulante no era sólo un inconveniente sino también una ventaja, pues podía “reducir el riesgo de padecer infarto del miocardio y del ictus”. En 1967 el especialista vascular de Frankfurt Hans-Klaus Breddin encontró que el ácido acetil-salicílico era –entre 650 compuestos con acción antitrombòtica- uno de los más fuertes inhibidores de la agregación plaquetaria.

Once años más tarde apareció el “Canadian Cooperative Study” en el que Henry J.M. Barnett demostró que la aspirina reduce los accidentes isquèmicos transitorios y el riesgo de sufrir un segundo ataque o de fallecer a causa de un accidente cerebrovascular.

En 1985 la FDA informó que en prevención secundaria, un 20% de los infartados y un 50% de los enfermos con angina inestable reducían su riesgo de una necrosis del miocardio.

La búsqueda de febrífugos que reemplazaran a la quina dio como resultado el descubrimiento de la antifebrina o acetanilida, luego del paraaminofenol y finalmente de la fenacetina, compuestos que resultaron tóxicos, particularmente los dos primeros.

En 1893 Von Mering usó por primera vez el paracetamol o acetaminofèn, que se popularizó en la segunda mitad del siglo XX, en especial después de que la dipirona fuera retirada del mercado por su capacidad de producir agranulocitosis. Esta dipirona fue “perdonada” después, y hoy en día se puede prescribir, pero su consumo es ya mucho menor.