Historia de Las Hormonas, 2 Parte

Primer medicamento estrogénico

El primer medicamento estrogénico que lanzó la farmacéutica Ayerst en el Canadá -en asocio con investigadores de la Universidad de McGill- fue el Emmenin, un estrógeno oral de poca potencia, obtenido de la orina de mujeres que se encontraban en el tercer trimestre del embarazo.

Además de su baja actividad era un producto costoso, con olor y sabor desagradables. En 1937, los científicos de Ayerst descubrieron que el estrógeno urinario de las yeguas que están entre el 4º y el 9º mes de los 11 meses que dura su preñez, es dos y media veces más potentes que el obtenido de la orina humana.

Como la cantidad y tipo de los estrógenos urinarios varían de mes a mes en el embarazo de dichas yeguas, para poder garantizar potencia y composición uniformes hay que mezclar y refinar material de cada lote cada año, para poder obtener variaciones no mayores del 3%. En 1941 se lanzó el Premarin en el Canadá y un año más tarde en la Unión Americana.

Su nombre se deriva de “Pregnant Mares Urine”. Basados en la información química, de fabricación y controles aceptados para aquella época, la Administración de Alimentos, Drogas y Cosméticos aprueba la indicación de terapia de suplencia hormonal para la menopausia. Ese mismo año se presentó el estradiol como terapia de sustitución estrogénica.

Le siguieron el etinilestradiol (1938) -el cual es el constituyente estrogénico preferido para los anticonceptivos orales de baja dosis por su extraordinaria potencia- el estriol (1945), el valerianato de estradiol (1958), el mestranol (1958) y el estradiol transdérmico (1995).

El dietilestilbestrol es el primer estrógeno sintético que Dodds y Lawson descubren en 1938.

Su uso fue masivo, pero décadas más tarde debió ser retirado del mercado, ya que las hijas de las madres que lo tomaron, padecieron de una alta frecuencia de cáncer vaginal. También se observó en 1938 que el agregar un grupo etinil en la posición 17 le confiere actividad al estradiol para su uso en la vía oral.

Fellner en 1913 y Butenandt en 1934, lograron el primer preparado del cuerpo lúteo capaz de producir cambios endometriales y su síntesis parcial respectivamente.

En los años 30 y 40, las hormonas sexuales, principalmente las estrogénicas, se utilizaron en el tratamiento de los síntomas menopáusicos, supresión de la lactancia después del parto, tratamiento del cáncer de la próstata y para evitar los desenlaces adversos del embarazo.

En marzo de 1939 aparece el primer número de los Anales de Endocrinología de Francia, donde puede uno ver anuncios relacionados con hormonas sexuales o hipofisiarias, opoterapia que recuerda los consejos de Brown-Sequard pues habla de “Complejos de las glándulas de energía” para “astenias, deficiencias físicas y psíquicas”. Toda clase de órganos, endocrinos o no, se recomiendan en estas terapias.

Se ven allí marcas que todavía nos son familiares. Progynón, Prolutón, Testovirón, este último indicado como antagonista ginecológico para “mastopatías e hiperfoliculinismo”. El estrógeno Progynón se recomienda en problemas menstruales, pubertad y menopausia. Para la menopausia también recomiendan el “Gynecalción”, sugiriendo que ya desde esa época estaban pensando en los problemas óseos de la osteoporosis.

Hay drogas para la andropausia, y la casa Byla ofrece toda la gama de hormonas hipofisiarias, gonadohormona, tirohormona, lactohormona, somatohormona, ocitohormona, leiohormona y neurohormona, esta última para el manejo de las “migrañas hipofisiarias”. En ese mismo histórico ejemplar, hay un artículo sobre el desarrollo artificial del aparato genital humano escrito por Moricard, en el que informa que aun con la ausencia de progesterona se puede inducir una menstruación foliculínica por medio de una inyección de benzoato de estradiol. “Desde el punto de vista terapéutico”, afirma, “el interés del benzoato de estradiol nos parece muy importante.

En su notable estudio sobre la foliculina, Simmonet (autor de un libro sobre el tema, que se anuncia en la misma revista), resta importancia a esta forma de opoterapia. Yo, por el contrario, considero que ella es la base fundamental de la hormonoterapia ginecológica”.

Russell Marker, un químico orgánico excéntrico, resolvió el problema del abastecimiento de progesterona al observar que este esteroide podía extraerse de las plantas, y después de ensayar en las de todo el mundo encontró que la respuesta estaba en la raíz de la Dioscorea o cabeza negra, una especie de papa de sabor dulce.

No obtuvo respaldo financiero para la fabricación a gran escala de la progesterona, por lo que renunció a su cargo de profesor en la Universidad del Estado de Pensilvania y se mudó a Ciudad de Méjico, donde en un galpón de alfarería estableció un laboratorio, habiendo manufacturado en dos meses más progesterona (a partir de los esteroides de la Sapogenina de estas plantas) de la que había visto anteriormente.

Syntex fue el nombre de la empresa que Marker y sus colegas fundaron, compañía que en 1949 abandonó por disputas financieras, habiendo destruido todas sus notas y archivos. Sin embargo uno de los jóvenes científicos que Syntex contrató ese mismo año, Carl Djerassi (quien había trabajado en la síntesis de cortisona a partir de la diosgenina), trabajó en la síntesis de una progesterona mejorada para su uso por vía oral y así apareció en 1951 la noretindrona.

En la década de los cincuenta se iniciaron también los estudios de la inhibición hormonal de la ovulación en grandes grupos de población. La reproducción había jugado un papel fundamental en poblar la tierra, particularmente cuando tantas vidas se perdían por pestes, guerras y tragedias naturales.

Pero la creciente urbanización y la sociedad post-industrial se asociaron con hacinamiento, desnutrición y retraso social en los segmentos más vulnerables de la población; en el inicio del siglo XIX se empezó a generar conciencia sobre la superoblación, en particular por ensayos como los de Malthus y Edmonds. Planificar la familia, costumbre que se había intentado tímidamente con métodos artesanales, de barrera, o naturales, encontró una respuesta farmacéutica (los anticonceptivos orales) que por lo efectivos y tolerados pronto se popularizó.

(Lea También: Historia de Las Hormonas, 3 Parte)

En esta historia participaron personajes como Sanger, McCormick, Marker, Pincus, Djerassi y Rock.

La enfermera Margaret Sanger era una activista de causas radicales, Catherine McCormick, la heredera de una gran fortuna; Gregory Pincus era el fundador de la Fundación Worcester de Biología Experimental y un científico interesado en la fisiología sexual de los conejos, y había podido fertilizar “In Vitro” óvulos de conejo.

Sanger y McCormick le pidieron a Pincus que desarrollara un anticonceptivo fisiológico, que este consideró era la progesterona, una hormona que prevenía el embarazo.

La consecución de los progestágenos fueron los aportes de Marker y Djerassi. Pincus se asoció luego con el ginecólogo John Rock, quien usaba la progesterona para bloquear la ovulación, y luego por medio de un fenómeno de rebote, lograr de esta manera la fertilidad de las mujeres; en realidad Rock había demostrado que la progesterona podía prevenir los embarazos.

Los anticonceptivos orales (que tienen además reconocidas ventajas no contraceptivas y otros usos médicos) salieron al mercado entonces, gracias a las investigaciones de Rock, Pincus y García con la píldora “Enovid”, que contenía 10 mg de noretinodrel como progestágeno y 150 mcg de mestranol (3-metil-éter de etinilestradiol) como estrógeno.

La casa G.D. Searle (ahora de Pfizer) la introdujo en 1957 para los trastornos menstruales e infertilidad y en 1960 como el anticonceptivo “Enovid-E” (Fig. 35-3), con dosis menores (noretinodrel 2.5 mg, mestranol 100 mcg). En 1962, Schering A.G. Berlin introdujo el Anovlar (50 mcg de etinilestradiol y 4 mg de hidroxiprogesterona) indicado para “el reposo terapéutico del ovario”. El amplio uso de “la píldora” se fue asociando con dosis cada vez mas bajas, que disminuyeron sensiblemente los riesgos trombo-embólicos y los efectos indeseables del tipo náuseas y otros.

En las sociedades industriales este tipo de contracepción hormonal se asoció con los nuevos derechos de la mujer al estudio y al trabajo, y a su progreso personal como individuo social, sin impedirle su natural instinto a ser madre. En los países pobres por otro lado, tiende a predominar una cultura machista que asocia virilidad con fecundidad y regulación de los embarazos con infidelidad femenina, terminando en aborto con sistemas antihigiénicos por lo demás, la frecuente ocurrencia de embarazos indeseados.

Este, y todos los impresionantes desarrollos tecnológicos actuales y los que vendrán han generado amplios debates ético- religiosos y legales que en las centurias pasadas nunca fueron fuente de controversia.

En esa década de 1950, los médicos comenzaron a usar también estrógenos para el tratamiento a largo plazo. El estrógeno también demostró evitar la aterosclerosis en polluelos y aumentar el colesterol HDL.

En ese tiempo se iniciaron también los estudios de estrógeno en la profilaxis de la enfermedad cardiovascular. Los estudios promisorios iniciales han sido contradichos en parte por otros realizados con una mejor metodología, por lo que se ha venido insistiendo que la terapia de suplencia hormonal, si se prescribe, debe ser altamente individualizada.

Las hormonas gonadales y las hipofisiarias se han venido usando en otras indicaciones como los trastornos menstruales, la infertilidad, el inicio precoz o tardío de la pubertad, el control de la neoplasia hormono-dependiente y prevención de la osteoporosis entre otras cosas.

En los setenta se añaden otros compuestos concomitantes en la lista de los estrógenos equinos conjugados, sólo unos pocos de ellos aceptados pero que podrían llegar a 200. Uno muy importante es el sulfato de delta 8,9 dihidroestrona.

A finales del siglo XX aparecieron una serie de estudios que cuestionaron la seguridad cardiovascular y teratogénica de los progestágenos y estrógenos, por lo que la terapia hormonal ha declinado (al menos para uso a largo plazo); actualmente la ley del péndulo ha llevado a la formulación popular de derivados de la soya (y de sus constituyentes químicos como la genisteína y la ipriflavona) para el tratamiento de los fenómenos vasomotores como los bochornos y los calores (de las plantas medicinales a los productos químicos y de ahí, de nuevo al hierbas).