Historia de Las Hormonas, 3 Parte

Un premio Nóbel se concedió en 1997 a tres investigadores en el campo de las hormonas: Roger Guillemin, Andrew Schally y Rosalyn Yalow. Los dos primeros investigaron los neuropèptidos hipotalàmicos, siendo Guillemin el descubridor de la hormona liberadora de la tirotropina (TRH), de la somatostatina u hormona antagonista de la del crecimiento, y estudioso de las endorfinas, u opiáceos endógenos; Schally por su parte estudió la TRH trabajando en medio millón de hipotálamos de cerdo, identificó sus aminoácidos y finalmente la sintetizó. En cuanto a la somatostatina, encontró que inhibe el crecimiento, evita la ceguera en los diabéticos y modula la secreción de una serie de péptidos en el aparato digestivo, entre ellos la insulina. Su aporte más conocido fue tal vez el aislamiento y síntesis de la gonadorrelina, la hormona liberadora de las gonadotropinas que ha sido utilizada en tratamientos para la fertilidad y cuyos análogos son ampliamente usados en el cáncer de próstata, endometriosis y otras enfermedades. Yalow y Berson por otro lado diseñaron el método del radioinmunoanàlisis, procedimiento de laboratorio que permite medir partículas muy pequeñas como las hormonas en sangre.

En 1978 nació Louise Brown, la primera niña concebida por fecundación in vitro. El descubrimiento de los moduladores selectivos de receptores estrogènicos como el tamoxifeno y el raloxifeno, con efecto estrogènico en algunos tejidos y antiestrogènico en otros, aunado con el descubrimiento de más de un receptor estrogènico y la capacidad de una misma sustancia para actuar como agonista o antagonista, parcial o total según el tejido, muestras las potenciales diferencias de acción entre los estrógenos. En 1999 se comercializó el cetrorelix, un antagonista de LHRH para la prevención de la ovulación prematura en mujeres sometidas a estimulación ovárica controlada. Desde 1988 se encuentra disponible bajo restricciones estrictas la mifepristona, un contraceptivo antiprogesterónico o píldora del día después; este es un medicamento cuestionable desde el punto de vista de la seguridad y de los aspectos religiosos y políticos, por lo que ha sido el centro de muchas polémicas. El misoprostol es una protaglandina que ha sido usada ilegalmente en muchos países como abortivo, o legalmente en Francia en asocio con la mifepristona. El misoprostol está legalmente autorizado para el tratamiento de la gastropatía por AINE, pero su mayor venta es como abortivo en los países latinoamericanos.

La suplencia androgènica no se ha usado tan frecuentemente como la estrogènica. Por supuesto que desde Brown-Sequard se han usado estos preparados con fines de rejuvenecimiento, recuperación de la potencia, tratamiento de la homosexualidad masculina, aumento de la libido, prevención de la osteoporosis o utilización de sus propiedades anabólicas. Los parches de testosterona disponibles, o bien resultan inconvenientes por su necesidad de aplicarse diariamente sobre el escroto, o porque producen dermatitis de contacto. La testosterona más barata y más usada en hipogonadismo masculino es el dipropionato para aplicación parenteral de depósito, pero tiene el problema de los picos altos iniciales y los niveles bajos posteriores, lo que además genera preocupación sobre sus efectos en la próstata.

Otro gran capítulo de la opoterapia –aunque este se ha dedicado más a la historia de las hormonas gonadales- es el de las hormonas de la tiroides. El aislamiento en 1914 de la tiroxina cristalizada por E.C. Kendall de la Clìnica Mayo (y anteriormente de los laboratorios Parke Davis) estuvo precedida por numerosos aportes en el conocimiento del bocio endémico, del hipotiroidismo (Gull), del hipertiroidismo (Basedow, Graves) y de la tiroidina y luego la tiroglobulina (Baumann, Oswald).

En 1891 un paciente mixedematoso recobró dramáticamente su salud después de que se le administró extracto de tiroides. Esto hizo pensar a los académicos que sus investigaciones tenían importancia para su uso en la cama del enfermo, mientras que los prácticos encontraron aquí una razón más para utilizar preparados opoterápicos de múltiples glándulas (especie de “teriacas” a base de órganos); esta costumbre tuvo como líder al doctor Henry Harrower, quien no sólo prescribía sino que fabricaba productos organoteràpicos. No sólo ofrecía unos 40 órganos con sus correspondientes dosis e indicaciones, sino que respaldó dicha terapia con 67 artículos “científicos”, tres libros y numerosas conferencias. Golpe mortal a la organoterapia se la comenzó a dar Harvey Cushing en 1921, destacado neurocirujano y endocrinólogo que inició una campaña contra estas verdaderas “sopas de mondongo”; cuando la literatura endocrina se volvió explosiva, Harrower intentò mantenerse al dìa con una teoría, la “homoestimulaciòn”, que tenìa la ventaja de que el terapista no tenìa que preocuparse por sobre-tratar a los pacientes, que adicionalmente veìan a ser todos, pues según èl, todas las enfermedades tienen algún componente de disfunción endocrina.

Algunos laboratorios que existieron en Colombia en los 40 fueron famosos por su opoterapia, entre ellos Labrapia (cuyos productos se denominaban órgano-cerebral, órgano-hepático, etc.) y Hormona, casa mejicana que se estableció en Colombia con inversiones locales de la familia Lleras, y que tuvo a Carlos Lleras Restrepo como presidente de su Junta y patrocinó por años un recordado premio científico llamado “Federico Lleras Acosta”. Llama la atención que en el PLM de 1944 que se ha re-editado en la conmemoración de los 60 años de su primera publicación, entre los numerosos productos que anuncia este laboratorio en Méjico pude contar no menos de 44 opoterápicos, la mayoría de “glándulas sin conducto” y que incluían extractos no sólo gonadales sino de próstata, mama, epífisis, placenta, timo, paratiroides, y una curiosa hormona antitiroidea llamada “Tirofen”. Para los “trastornos neurovegetativos de la mujer con hipertiroidismo” tienen el “Poliglandìn femenino antitiroideo” que contiene extracto de glándulas frescas (ovario, mama, timo, suprarrenal) más foliculina y más “hormona antitiroidea”. Semejante menjurje opoterápico se recomienda dar “entre una y tres grageas tres veces al día, junto con una dieta lacto-vegetariana”. Laboratorios Hormona en Colombia fue posteriormente adquirido por la casa Ayerst, que luego se fusionó con Wyeth, de la misma corporación AHP de Nueva York.

Lo de Kendall fue la obtención de una cantidad demasiada pequeña de cristales, por lo que en los siguientes años debió él intentar una serie de experimentos adicionales – la mayoría fracasados- para conseguir suficiente hormona que le permitiera estudiar su actividad fisiológica, lo que consiguió al encontrar que debía utilizar un tanque de níquel y no de hierro galvanizado o que no debía recolectar glándulas tiroides en otoño e invierno para sus extracciones, pues su contenido de yodo varía con las estaciones; con estos y otros trucos logró en el curso de varios años obtener 33 gramos de tiroxina.

El costo resultaba demasiado alto y su uso en terapéutica era difícil. Recordemos que en las épocas de Gull se recomendaba a los hipotiroideos almorzar y comer tiroides completo de buey, que como es obvio, tenía un sabor horrible. Después vendrían los extractos de tiroides y el tiroides desecado USP, y el de la casa Armour (una compañía de procesamiento de carnes que se metió en la opoterapia para poder darle un uso a las vísceras) llegó a tener mucho prestigio.

La síntesis de la tiroxina se debe a Harrington, quien logró solventar un problema al parecer insoluble de reducción del doble enlace del compuesto, pues los métodos utilizados removían los átomos de yodo. Tal vez por tratarse de ser un químico poco experimentado, intentó un método “como hacer un disparo en la oscuridad” que le funcionó, ante el asombro de profesores más doctos que él, que consideraron poco ortodoxa su metodología.

La tiroxina –más que la triyodotironina- se considera la terapia de suplencia tiroidea ideal, pues el mismo organismo metaboliza T4 a T3 (la hormona activa) sólo en las cantidades que se necesiten; sólo hasta 1955 aparece un preparado estable de esta hormona, usada ya rutinariamente a finales del siglo XX. En cuanto a las tioureas (o drogas antitiroideas), estas fueron descubiertas por “serendipity” por Ritcher y Clisby en 1942, cuando al hacer unas pruebas del gusto en las ratas, encontraron que les producía bocio. En 1958 se administró hormona del crecimiento (GH) extraída de cadáveres humanos para el tratamiento del hipopituitarismo, la que tuvo que retirarse apresuradamente años más tarde por la contaminación con priones de las “vacas locas”, que causaban una mortal encefalitis espongiforme bovina. Le siguió en 1985 la GH recombinante de primera generación y luego la de segunda generación (1987), con las mismas secuencias de aminoácidos que la GH endógena. En la década de 1960 se descubre la calcitonina, hormona hipocalcemiante. En 1988 aparece la octreotida, un análogo sintético de la somatostatina, para el tratamiento de la acromegalia. Le siguió la lanreotida (1995). Se comercializa la eritropoyetina humana recombinante para el tratamiento de la anemia renal en pacientes en hemodiálisis, la que (con la GH) ha resultado de amplio uso en algunos deportistas famosos, que –con los esteroides- las usan como doping.

Otros aportes importantes en farmacología endocrina han sido las drogas para la osteoporosis. La expectativa de vida continúa su tendencia ascendente al paso de los años, y cada vez hay más mujeres con problemas asociados al climaterio, siendo la osteoporosis uno de los más reconocidos. El 95% de los casos de osteopenia o de fracturas osteoporòticas se presenta después de la menopausia y en general en la senilidad. Esto ha hecho tan populares los suplementos de calcio con vitamina D, y otros medicamentos como el flùor (más usado en Europa) o la calcitonina, más importante para el manejo de la enfermedad de Paget. Últimamente han aparecido los bisosfonatos del tipo alendronato y risendronato, y próximamente se podrá utilizar uno que –administrado en infusión endovenosa- mantendrá sus efectos por un año. En 1994 Se comercializa el paricalcitol, un análogo de la vitamina D, para el tratamiento del hiperparatiroidismo. Le siguió el doxercalciferol (1999).

La historia de los corticoides y del descubrimiento de la insulina se trata en capítulos aparte. Esta hormona hipoglucemiante se produce hoy por métodos de DNA recombinante, los que también han servido para producir otras hormonas peptìdicas como la somatotrofina u hormona del crecimiento humana. En el campo de la fertilidad se han utilizado los factores liberadores de hormonas gonadales o los estimulantes de la liberación de LH como el clomifeno. El descubrimiento de que la hiperprolactinemia causada por microtumores hipofisiarios generaba infertilidad, llevó al perfeccionamiento de las drogas dopaminèrgicas del tipo de la bromoergocriptina. De los órganos endocrinos que contenían cantidades negligibles de hormonas, se pasó a preparados –muy potentes, con sólo unos pocos microgramos- que resultan altamente efectivos y potencialmente tóxicos cuando se utilizan en dosis altas.

La Historia del Regaine

La calvicie tiene frecuentemente causas genéticas, pero a menudo también de tipo hormonal androgénico, y es preocupación de hombres y mujeres por igual. No es raro que cuando se conduce una investigación clínica de una droga en una determinada indicación, resulte que un efecto colateral es más interesante –desde el punto de vista de un nuevo uso terapéutico- que el que estaban investigando. Así ocurrió con el Viagra, y también con el minoxidil, cuya marca se conoce como Regaine. En ambos casos se trataba de drogas antihipertensivas, pero en cuanto al Regaine, los médicos participantes de finales de los años setenta empezaron a recibir informes de pacientes que se quejaban de crecimiento de vello. Los científicos de la Upjohn comprobaron el hallazgo, y prepararon una crema útil en hombres (y en mujeres) que empezaban a presentar alopecia, con resultados estadísticamente positivos en la mitad de los casos, aunque cosméticamente aceptables sólo en el 10%. Algo bueno es que no se presentaban situaciones de hipotensión en esta forma farmacéutica. Una teoría es que el minoxidil revierte la miniaturización del cabello, en la que el cabello se vuelve más pequeño y débil antes de caer totalmente.

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