Drogas para La Diabetes Mellitus, 2 Parte

Una hora después de inyectada la solución a un Terrier hecho diabético:

La glicemia (radio dextrosa a nitrógeno), descendió de 0.20 a 0.11 para volver a subir después de pasar azúcar por una sonda nasogástrica, aunque ni la hiperglicemia ni la glicosuria fueron tan marcadas como sucedió con un perro en que, sin darle el extracto, se había hecho previamente esto (Fig.31-1).

Muchos fueron los perros tratados y no a todos les fue bien, al menos permanentemente. Prepararon un extracto de páncreas hecho exhausto de su secreción externa post-secretina, el que funcionó maravillosamente. Un perro Collie, moribundo de acidosis, y con un absceso en una pata, se recobró con la inyección, movía la cola para saludar a los humanos, y saltó desde la mesa sin caerse. ¡Gracias a la insulina!

Otro extracto usado fue el de páncreas fetal de ternera, rico en islotes. Uno de los experimentos más conocidos de Banting y Best fue el de la longevidad: el perro Marjorie fue mantenido vivo por semanas, basándose en insulina. J.B. Collip, un químico (quien trabajara posteriormente en la extracción de ACTH y parathormona) purificó el extracto de páncreas que contenía insulina, el que se empezó a administrar a humanos, el primero de ellos Leonard Thompson. Muchos de aquellos pacientes pioneros sobrevivieron bastantes años gracias a la maravillosa droga; recordemos a Elizabeth Hughes, hija de un secretario de estado norteamericano, quien incluso se casó, llevó una vida normal y mantuvo en secreto su diabetes.

La participación de McLeod en el descubrimiento de la insulina fue menos concreta:

Pero al fin y al cabo era el jefe del laboratorio y el conocido profesor experto en carbohidratos; dio algunos consejos útiles e hizo importantes aportes al introducir a Collip en el equipo y presentar la insulina en sociedad. Se debe a la casa Lilly la producción industrial de la hormona al aconsejar la adición del tricresol ( un preservativo), pues al ponerlo en la solución con un determinado pH, se producía un precipitado con mucha concentración del péptido hipoglicemiante.

Banting y McLeod ganaron el Nóbel de Medicina en 1923, iniciándose así la era post-insulina. El gran clínico americano E.P.Joslin se dio cuenta sin embargo de que solucionar el problema diabético no era así de simple; claro que antes de Banting dos de cada tres diabéticos con cetoacidosis morían y para evitarlo acudían a las dietas emanciantes de Allen; y que con la insulina, la mortalidad por esta complicación aguda se redujo a su mínima expresión. Al prolongarse la vida del diabético, pasaron entonces las complicaciones crónicas a constituirse en el real problema.

Estas ya venían siendo estudiadas desde antes. Jaeger observó un lustro después de inventado el oftalmoscopio, lesiones de retinopatía en un diabético albuminùrico. Un poco después Nettleship encontró aneurismas en preparaciones histológicas retinianas y descubrió la retinopatía proliferativa. En cuanto a las complicaciones renales, ya Dupuytren en 1806 había considerado la albuminuria como signo inequívoco de agravamiento de la enfermedad. Marchal de Calvi describió la neuropatía diabética y Pavy, discípulo de Bernard, informó los trastornos de la sudoración e hizo descripciones clínicas de la hiperestesia nocturna.

(Lea También: Los Factores Alimenticios, 1 Parte)

El Xantoma Diabeticorum fue descrito por Addison y Gull, dos ingleses más conocidos por sus descripciones de la anemia perniciosa y la insuficiencia suprarrenal crónica para el primero, y el mixedema, para el segundo. La necrobiosis lipoídica fue informada por Oppenheim en 1929.

El fracaso de la organoterapia bucal con la insulina hizo llamar la atención sobre el uso de otras sustancias orales con efecto hipoglicemiante. La sintalina, derivada de la guanidina, se estudió algo antes de la insulina, pero sus efectos tóxicos hicieron que se abandonara.

En la década del 40, Janbon y Loubatières observaron el efecto hipoglicemiante de algunas sulfonamidas, lo que llevó más tarde a la introducción de la carbutamida, también tóxica. La tolbutamida, una droga emparentada con las sulfas, marcó un hito en el amplio uso de los hipoglicemiantes orales. Varios secretagogos se fueron entonces desarrollando con el tiempo: la tolazamida (1962), la glibenclamida (1969), la glipizida (1971), la glicazida (1972) y la glimepirida (1995).

En1959 se hizo el lanzamiento de la metformina, una biguanida que actualmente se usa ampliamente para el tratamiento de la diabetes mellitus no dependiente de la insulina; la Asociación Americana de Diabetes la considera de primera elección, incluso en la personas predispuestas a esta enfermedad, como los que presentan intolerancia a la glucosa.

En los Estados Unidos se vendió por mucho tiempo la fenformina, que fue retirada por el peligro del desarrollo de acidosis láctica. En 1982 se introduce la insulina humana obtenida por ingeniería genética (ADN recombinante). Le siguieron la insulina glargina –con veinticuatro horas de acción- la lispro (1995) y la insulina aspart, de acción ultracorta.

Hoy en día es muy usado –particularmente en diabéticos tipo 1- el esquema que asocia una dosis de insulina basal tipo glargina (usualmente en la noche), con tres inyecciones preprandiales de una insulina rápida, que se admistra según los resultados de una glucometría previa. En 1988 se comercializa la acarbosa, un inhibidor competitivo de la alfa-glucosidasa, como fármaco coadyuvante en el tratamiento de la diabetes.

En1998 aparece una nueva clase de agentes antidiabéticos, las tiazolidinedionas, que actúan para reducir la resistencia a la insulina.

La troglitazona, la primera de ellas, debió retirarse por problemas de toxicidad hepática. Le siguieron la pioglitazona (1999) y la rosiglitazona (1999). Esta última ha sido bastante cuestionada últimamente porque causa edema y aumento de peso, aumenta los riesgos cardiovasculares y de osteoporosis de la cadera.

En 1998 aparece el beclapermin gel, el primer compuesto biológico en el que se comprobó un aumento de la incidencia de curación completa en pacientes diabéticos con ulceraciones en los pies. También apareció el orlistat, un inhibidor de la lipasa, para el tratamiento de la obesidad. Las metaglinidas –hipoglicemiantes orales diseñados exclusivamente para controlar la hiperglicemia post-prandial- no han tenido mucho éxito, pues requieren múltiples dosis.

Entre ellas están la repaglinida y la nateglinida (1999). En 2007 se han introducido medicamentos como la sitagliptina – un inhibidor de la proteasa que hidrolisa la incretina insulinotrópica GLP-1- y otros antidiabéticos para uso subcutáneo o para combatir la obesidad.

El efecto diabetogènico de las hormonas contra-reguladoras de la insulina fue observado entre otros por Houssay, quien notó la mejoría del perro diabético pancreatectomizado al realizar hipofisectomías, disminuyéndose de esta forma sus requerimientos de insulina. Burger y Kramer observaron una acción glicógenolítica directa sobre el hígado de un preparado impuro de la insulina, efectos que fueron en realidad de la hormona glucagón.

El estudio de la insulina no terminó con las investigaciones iniciales de Toronto. En la década de los treinta, Abel, y luego Scott, lograron cristalizar la hormona y hacer preparaciones puras de la misma.

Para esta época Hagedorn, asociado al Nóbel Khrogh, interesado también en la insulina, descubrió que la adición de protamina prolongaba la duración de la acción hormonal.

Levine planteó la acción insulínica en el ámbito de membrana celular y Yalow y Berson lograron medir la insulina plasmática por su método de radioinmunoanálisis y por este método observaron que los diabéticos obesos tipo 2, lejos de tener insuficiencia de insulina, tenían niveles excesivos de esta; lo que llevó a plantear la hipótesis de que en este grupo de pacientes lo que existe, al menos en sus inicios, es una resistencia secundaria a la acción de la hormona.

Como en los actuales tiempos sabemos que en la diabetes 2 esta resistencia es quizá tan importante como el déficit relativo en la secreción, la investigación de medicamentos que actuara sobre esta disminución de la sensibilidad insulínica dio lugar a la aparición de las tiazolidinedionas, como la roglitazona o la pioglitazona. En cuanto a las guanidinas, estas siempre estuvieron en el portafolio investigativo pero generalmente se desecharon por tóxicas.

En 1922, Werner y Bell, dos químicos irlandeses, sintetizaron la dimetil-biguanida; posteriormente se estudiaría la metformina, hoy en uso, por Sterne y Azerad, entre otros. La combinación de dos o hasta tres fármacos orales es comùn hoy día cuando la monoterapia empieza a fallar, o también su combinación con insulina de larga acción antes de acostarse para controlar la hiperglicemia nocturna. Un alto porcentaje de los diabéticos 2 termina, después de varios años de enfermedad, por ser insulino-requeriente, ante la falla definitiva de la célula beta.

Nuevas insulinas han venido apareciendo, como las pre-mezcladas tipo 70/30, o la lispro de acción muy rápida, la glargina de acción más larga que la NPH, más la insulina inhalada que actualmente se halla en la etapa de estudios clínicos. También se han venido desarrollando una serie de esferos que facilitan la aplicación de la droga y numerosos aparatos para autocontrol, denominados glucómetros.

Los esposos Cori estudiaron la absorción y metabolismo de los azúcares, Sanger dilucidó la estructura proteica de la hormona y Steiner descubrió el precursor pro insulina.

Varios de estos investigadores (Banting, Houssay, Cori, Sanger, Yalow y otros) lograron ser premiados por la Academia Nóbel por sus estudios en este campo. En cuanto a la clasificación moderna de los tipos de diabetes, esta ha venido siendo usada desde los años ochenta, de acuerdo a recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud. La diabetes tipo 2 es hoy una preocupación mundial de salud pública, pues si bien su incidencia global está en alrededor del 6%, a medida que la humanidad se vuelve más longeva, la incidencia ya llega al 20% en el extremo mayor de los grupos etáreos.

Los edulcorantes sintéticos hacen también parte del tratamiento de la diabetes y de la obesidad. Se ha utilizado la sacarina, el ciclamato y últimamente sustancias orgánicas como la fructosa, la estevia y el aspartame. El descubrimiento de este último se debe a Jim Schlatter, investigador de la firma farmacéutica G.D. Searle.

El estudiaba posibles curas para la úlcera para lo que combinó dos aminoácidos de sabor amargo. Mientras tenía empolvado sus dedos, al ir a voltear la página de un libro humedeció sus dedos con saliva y sintió un sabor dulcísimo en su boca. De inmediato se dio cuenta de que había encontrado algo importante, ya que el Aspartame es de naturaleza proteica y no tiene el poder calórico de los carbohidratos.

Fue sin embargo necesario estudiar el producto por diecisiete años más para poder conseguir la aprobación de la FDA como un edulcorante prácticamente sin calorías. Hoy día, millones de personas en el mundo reciben el aspartame (Nutra Sweet), en gaseosas, jugos, medicamentos, helados y otros líquidos de naturaleza dietética

Tabla.- Premios Nóbel del metabolismo y de las hormonas.

1922. A.V. Hill (Reino Unido) y O. Meyerhof (Alemania): Metabolismo muscular.
1923. F.G. Banting (Canadá) y J.J.R. McLeod (Reino Unido): Descubrimiento de la insulina.
1947. C.F. Cori, G.T. Cori (Estados Unidos) y B. Houssay (Argentina): Fisiología del metabolismo hidrocarbonado.
1950. P.S. Hench, E.C. Kendall (Estados Unidos) y T. Reichstein (Suiza): Corticoides.
1953. F.A. Lipman (Estados Unidos) y H. A. Krebs (Reino Unido): Respiración celular.
1955. V. Du Vigneaud (Premio en Química, Estados Unidos): Síntesis de la ocitocina, primera hormona polipeptídica sintetizada.
1958. F. Sanger (Química, Inglaterra): Estructura de proteínas como la insulina.
1964. K. E. Bloch (Estados Unidos) y F. Lynen (Alemania): Síntesis del colesterol.
1966. C. B. Huggins (Estados Unidos): Tratamiento hormonal del cáncer de próstata.
1970. L. F. Leloir (Argentina): Nucleótidos azucarados y su papel en la biosíntesis de los carbohidratos.
1971. E. W. Sutherland (Estados Unidos): Formación del AMP cíclico o “segundo mensajero”.
1977. A. Schally, R.S.Yalow (Estados Unidos), R. Guillemin (Francia): Hormonas hipotalámicas, radioinmunoanálisis.
1985. M.S. Brown y J.L. Goldstein (Estados Unidos): Metabolismo del colesterol y de las lipoproteínas. En estos estudios se basó la síntesis de los modernos inhibidores de la HMG-CoA-Reductasa, para el tratamiento de las hiperlipidemias.
1986. S.Cohen (Estados Unidos) y R.L. Montalcini (Italia): Factores de crecimiento.
1997. P.D. Boyer, J. E. Walker (Estados Unidos): Síntesis enzimática del ATP.