Litio en Urgencias Toxicológicas
Litio en Urgencias Toxicológicas
Myriam Gutiérrez de Salazar M.D.
Médica Magíster en Toxicología
Coordinadora Centro de Información y Asesoría Toxicológica CIATOX
Convenio Consejo Colombiano de Seguridad –
Ministerio de la Protección Social – Universidad Nacional de Colombia
Docente Universidad Nacional de Colombia
Generalidades:
El litio es un ión metálico del grupo IA de la tabla periódica al igual que el sodio y el potasio. Pertenece al grupo de metales alcalinos; es el más liviano de ellos. Es abundante en algunas aguas minerales de manantiales alcalinos. Como metal, no se halla libre en la naturaleza, sino como compuesto de sales. Se desconoce su función fisiológica en el organismo, pero se encuentra en concentración de 10 a 40 microgramos/litro. Se atribuye el descubrimiento del litio a Afwerdson en Suecia, en 1817.
Es en 1949 cuando se descubren sus propiedades antimaníacas y se generaliza su utilización por psiquiatría. Debido a su bajo índice terapéutico (0,8 a 1,2 mEq/L), con relativa facilidad pueden producirse situaciones de sobredosificación o intoxicación terapéutica. La frecuencia de intoxicaciones voluntarias también ha aumentado a lo largo de los años con la creciente disponibilidad del fármaco.
Nombres Comerciales: Como carbonato de litio: Theralite, Carbolit 300, Eskalith, Carboron, Duralith, Eskalith, Lithane, Lithobid, Lithonate, Lithotabs. Presentación: Tabletas y Comprimidos de 300 mg.
La única vía de utilización del litio es la oral. Su absorción se realiza de forma completa (no se ve afectada por los alimentos), en la mucosa digestiva como iones libres, completándose al cabo de 8 horas. Su biodisponibilidad es del 100%.
El pico de concentración plasmática se alcanza entre 1 a 4 horas, atribuyéndosele la aparición de ciertos efectos secundarios (náuseas, irritación gastrointestinal, tenesmo rectal, temblor). Los preparados de liberación lenta permiten retardar la absorción y disminuir la intensidad de estos efectos secundarios. El litio se difunde en forma relativamente lenta a través de las membranas celulares. No se une a las proteínas plasmáticas.
El pasaje de la barrera hematoencefálica es lento y por difusión pasiva.
La vida media inicial es de 6 a 12 horas; de ahí en adelante, a medida que el compartimento tisular libera el fármaco en él almacenado, la vida media se puede prolongar a 24 horas en el adulto y 36 en el anciano, aproximadamente. El equilibrio en la distribución se alcanza entre 5 y 7 días, luego de instaurado el tratamiento en forma continuada.
La distribución a nivel de los diferentes tejidos es desigual; así, la concentración alcanzada en el LCR es del 50% de la plasmática, atraviesa libremente la placenta. La eliminación se realiza en dos fases: una inicial, cuya duración oscila entre 6 y 12 horas (30-60%) y una lenta de 10-14 días. El litio pasa a la leche materna entre un 30 y 100%. El volumen de distribución es aproximadamente de 0,7-1 L/kg, primero en el espacio extracelular y a partir de la 6ª hora en el compartimento intracelular, lo cual explica la poca sintomatología inicial a pesar de niveles altos de litio en sangre.
Su distribución dentro del compartimento tisular y fuera de él puede tardar hasta 25-30 horas con dosis terapéuticas de los preparados de liberación sostenida y más aún cuando se ingiere una sobredosis del fármaco. La eliminación de litio en el sudor es mayor que la de sodio. Por lo tanto, en condiciones de intensa sudoración, la concentración sanguínea de litio tiende a declinar. A diferencia de la mayoría de los psicofármacos, el litio no presenta metabolitos activos.
La eliminación es renal en el 95% de los casos; el 5% restante se elimina por la saliva, heces y sudoración.
El túbulo proximal reabsorbe alrededor del 80% del litio filtrado contra gradiente de concentración como el sodio y la reabsorción aumenta en forma notoria en los estados de hiponatremia. Cuando se interrumpe un tratamiento, el litio se elimina de forma rápida, los niveles plasmáticos caen en las primeras 12-24 horas, manteniéndose este ritmo de eliminación por 5-6 días.
Un aumento en la carga de sodio incrementa la eliminación de litio. Por esto ante niveles tóxicos de litio, las primeras medidas terapéuticas consisten en administrar sal común o soluciones salinas por vía parenteral. En síntesis, la farmacocinética del litio es variable, pero es estable en un mismo individuo. Se deben siempre tener en cuenta las modificaciones por cambios hidroeléctricos y las posibles interacciones con los otros fármacos.
Los factores más importantes que predisponen a la intoxicación son: infecciones, deshidratación, insuficiencia renal, antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) y diuréticos.
Se pueden distinguir tres formas de intoxicación:
- Sobredosis terapéutica (la más frecuente).
- Intoxicación voluntaria aguda en sujetos previamente tratados.
- Intoxicación voluntaria aguda en ausencia de tratamiento previo.
La intoxicación por litio puede afectar a cualquier órgano pero principalmente al Sistema Nervioso Central y renal. En las formas severas aparece insuficiencia renal, convulsiones, coma, choque y muerte.
Dosis Tóxica:
Los niveles terapéuticos del litio están comprendidos entre 0,8 y 1,25 mEq/L; debido a este estrecho margen terapéutico los casos de toxicidad son frecuentes. Rango terapéutico: dosis mínima 450 mg/día o dosis máxima 1.800 mg/día.
Los pacientes anormalmente sensibles al litio pueden exhibir signos de toxicidad con niveles séricos de 1 a 1,5 mEq/L. Deben evitarse niveles mayores a 2 mEq/L. En pacientes ancianos o con algún grado de patología renal que altere la excreción de la droga deben emplearse dosis menores que las habituales. En estos pacientes la vida media del litio está aumentada por lo que la litemia deberá solicitarse luego de cinco vidas medias, es decir, a los 7 o más días.
Mecanismo de Acción:
Aún no se tiene totalmente claro cuál sería el mecanismo de acción del litio; sin embargo, por ser un catión monovalente compite con otros cationes monovalentes y bivalentes en distintos sitios incluyendo la membrana celular, donde cruza a través de los canales de sodio, y en altas concentraciones bloquea los canales de potasio. Además, actúa a nivel de sitios de unión celular que son sensibles a cambios de concentración de cationes.
Los mecanismos de acción del litio pueden agruparse de la siguiente manera:
A. Efectos sobre el ritmo circadiano:
Los distintos ritmos circardianos (ciclo sueño-vigilia, temperatura corporal, secreción de Corti sol, etc.) se encuentran alterados en los trastornos afectivos. Por ejemplo en la manía siguen un patrón anárquico. El litio lentifica el ciclo sueño- vigilia en sujetos sanos, por lo que se cree que la acción sobre estos ritmos podría ser, en parte, responsable de su eficacia clínica.
B. Efectos sobre la neurotransmisión:
- Sistema Colinérgico: según algunos autores, existe un incremento en la concentración, en la síntesis y en el turn-over de la acetilcolina en el cerebro.
- Catecolaminérgico: disminuye la concentración, almacenamiento y liberación de dopamina y noradrenalina en el SNC.
- Sistema Serotoninérgico: inicialmente se produce un incremento de la captación del triptófano en las sinapsis. Luego, aumenta la síntesis de serotonina. Algunos autores sugieren que existe una relación entre el efecto antiagresivo del litio y los niveles incrementados de serotonina, evidenciada por un aumento de los niveles de 5-HIAA (Acido 5-hidroxi-indolacético) en LCR.
C. Efectos neuroendocrinos:
El litio disminuye los niveles de testosterona. Este efecto se ha relacionado con su acción antiagresiva. Actúa, además, a nivel de las hormonas tiroideas, disminuyendo los niveles séricos, y de la glándula pineal, produciendo una hiperplasia parenquimatosa con aumento de los niveles de melatonina.
D. Efectos post-sinápticos:
El litio inhibe la adenilciclasa noradrenalina sensible. Ello disminuye la síntesis de AMP cíclico (segundo mensajero), alterando así la cadena de neurotransmisión. Así mismo, inhibe la enzima inositol-monofosfato-fosfatasa que hidroliza los fosfatidil-inositoles y disminuye la formación de inositol libre, necesario para la continuación del ciclo. Esta acción del litio ha sido postulada como uno de los probables mecanismos de acción subyacentes a su efecto clínico (hipótesis de la depleción de inositol).
Manifestaciones Clínicas:
Las manifestaciones clínicas de la intoxicación por litio varían mucho según los niveles séricos del fármaco, las enfermedades de base del paciente, la ingesta simultánea de otros agentes, el estado de hidratación y la cronicidad de la sobredosis. Los principales efectos clínicos corresponden al SNC, los riñones y el corazón.
INTOXICACIÓN AGUDA.
En casos de intoxicación aguda la sintomatología va a depender de la magnitud de la misma; así, en los casos leves aparece letargia, fatiga, alteraciones de la memoria y temblor fino. En los casos moderados confusión, agitación, delirium, hiperreflexia, hipertensión arterial, bradicardia, coma, nistagmus, ataxia, fasciculaciones musculares, síndromes extrapiramidales, coreoatetosis y temblores bruscos. En las intoxicaciones graves aparece bradicardia, hipotensión, convulsiones, coma, hipertermia y muerte. Se han documentado alteraciones de la memoria y déficit neurológicos a largo plazo después de la intoxicación por litio.
Debido al paso lento del litio del interior al exterior de la neurona, la sintomatología neurológica puede coincidir o incluso empeorar en el tiempo con un descenso de los niveles de litio plasmáticos. En cuanto a las manifestaciones cardiovasculares, los cambios en el ECG son similares a los que se presentan en las hipokalemias.
INTOXICACIÓN CRÓNICA.
Los pacientes en tratamiento crónico tienen una disminución gradual del índice de filtración glomerular y un defecto de la capacidad de concentración del riñón resistente a la vasopresina. Estas alteraciones producen deshidratación y agravan la intoxicación. Se puede observar hipotensión, arritmias y alteraciones electrocardiográficas consistentes en aplanamiento de la onda T, prolongación del QT y ondas U. También se producen náuseas, vómitos y diarrea. Otros efectos secundarios son visión borrosa, nistagmus, sequedad de boca, hipertermia o hipotermia y debilidad muscular. Los pacientes en tratamiento crónico y sobredosis tienen mayor riesgo de complicaciones. Siguiente Página: Reacciones Adversas
Reacciones Adversas:
1. Renales:
Atrofia glomerular y fibrosis intersticial, que revierten si se suspende el litio; poliuria que puede ir acompañada por nicturia, pero rara vez por incontinencia urinaria. La polidipsia es secundaria a los cambios de la fisiología renal. El litio inhibe la acción de la hormona antidiurética.
2. Cardiovasculares:
Alrededor del 15% de los pacientes tratados y dependiendo de la dosis pueden aparecer alteraciones electrocardiográficas en las primeras semanas; permanecen constantes o bien desaparecen de forma espontánea. Con litemias en niveles tóxicos se han descrito arritmias de distinto tipo, cambios reversibles en la función del nódulo sinusal, taquicardia sinusal, bradicardia, bloqueos aurículo-ventriculares, extrasístoles ventriculares, fibrilación ventricular, etc.
3. Tiroides:
La incidencia de efectos en el nivel tiroideo -más común en la mujer- oscila entre el 5 y el 15% de los pacientes tratados a largo plazo. El mecanismo subyacente es la disminución de la liberación de hormona tiroidea (hipotiroidismo subclínico). El litio impide la captación de yodo por la glándula tiroides y la acción de la hormona hipofisaria tirotropina (TSH) sobre la tiroides. Produce la disminución de los niveles T3, T4 y aumento de la TSH y de la respuesta de la TSH a la TRH.
4. Neurológicos:
En el comienzo del tratamiento pueden aparecer trastornos leves como letargo, disforia y disminución de la espontaneidad. Pero el efecto secundario característico del litio es un temblor fino en las manos, que se agrava con el cansancio, la ansiedad y la cafeína y puede entorpecer la realización de tareas delicadas. Disminuye con el pasar del tiempo. El temblor distal es más frecuente en pacientes con antecedentes de temblores esenciales o familiares. La debilidad muscular desaparece de forma espontánea y no necesita tratamiento; se han descrito síntomas miasteniformes y el litio puede potenciar la acción de los relajantes musculares.
5. Aumento de peso:
Es un índice de la mejoría clínica del enfermo. Produce aumento del apetito y de la ingesta alimentaria -en especial hidrocarbonada- por causas que aún se desconocen. También produce una modificación del metabolismo de carbohidratos, que provoca una curva de tolerancia a la glucosa de tipo diabético.
6. Dermatológicos:
Sobre la piel las lesiones son esporádicas y reversibles al suspender el litio. Las erupciones eritematosas, maculopapulares y acneiformes pueden aparecer en pacientes predispuestos a reacciones dermatológicas. Se han observado reactivaciones de procesos psoriásicos. El riesgo es mayor en mujeres y durante el primer año de tratamiento con litio. Cerca del 42% de pacientes tratados con litio observaron cambios en sus cabellos; las descripciones incluyen pérdida del cabello, cambio de textura, color, etc.
7. Gastrointestinales:
Náuseas, vómitos, deposiciones blandas, dolor abdominal. Ocurren en las primeras semanas de tratamiento y disminuyen con el curso del mismo o con medidas apropiadas.
8. Metabolismo mineral:
El litio puede reemplazar al sodio en algunos mecanismos de transporte activo, pero es extraído del interior de las células con menos eficacia que el sodio. En el primer día, después de la administración de litio se produce eliminación aumentada de sodio en la diuresis. Del tercero al quinto día se retiene sodio.
Entre los pacientes tratados con litio, se halló un aumento del potasio corporal en maníacos y un descenso en depresivos. El litio aumentaría los niveles séricos de magnesio. El aumento del calcio sérico se observa después del tratamiento con litio, por aumento de la reabsorción renal, pero sin manifestaciones clínicas.
Tratamiento:
Se recomienda seguir el manejo propuesto en el capítulo Manejo del paciente intoxicado en el servicio de urgencias.
Las consideraciones especiales que se deben tener en cuenta en este tipo de intoxicación son:
1. No existe un antídoto específico para la intoxicación por litio; el tratamiento es de soporte. Para corregir la deshidratación se debe usar la hidratación parenteral.
2. Descontaminación: lavado gástrico; el carbón activado no absorbe bien el litio y no está indicado a menos que haya la ingestión simultánea de otros fármacos. Parece que la resina de intercambio sulfonato sódico de poliestireno fija litio y disminuye algo la absorción.
3. Una vez el litio es absorbido es importante acelerar su eliminación debido a que el fármaco no se metaboliza.
4. La irrigación intestinal total con una solución de lavado de polietilenglicol-electrolitos ha demostrado reducir la absorción de un preparado de litio de liberación lenta.
5. Se debe hacer un monitoreo cardíaco para detectar la presencia de arritmias. En caso de hipotensión se puede usar un inotropo como la dopamina.
6. Las convulsiones pueden controlarse con anticonvulsivantes.
7. Se deben medir los electrolitos plasmáticos, evaluar la función renal y la litemia. Si la función renal es adecuada la excreción puede acelerarse levemente con diuresis osmótica y bicarbonato de sodio IV.
8. La hemodiálisis es el tratamiento de elección; ésta se debe realizar cuando el nivel sérico pico (por lo menos seis horas después de la ingestión) es mayor de 3,5 mEq/L o cuando supera los 2,5 mEq/L con síntomas en un paciente con sobredosis crónica. La diálisis debe considerarse en las intoxicaciones severas.
Implicaciones en la Gestación
La acción teratogénica del litio durante el primer trimestre de embarazo se asocia a mayor incidencia de anomalías cardiovasculares en el recién nacido (especialmente la malformación de Ebstein). El riesgo absoluto de anomalías congénitas entre los hijos de mujeres tratadas con litio durante el primer trimestre es estimado entre un 4% y 12%, comparado con un 2% a 4% en los hijos de mujeres no tratadas. Por esta razón es importante educar a las pacientes acerca de métodos anticonceptivos y explicarles que deben consultar a su médico al primer síntoma de probable embarazo.
En el caso de constatarse el embarazo se indicará suspender el litio el primer trimestre. Posteriormente se puede reinstaurar. Se recomienda volver a suspenderlo unos pocos días antes del parto para minimizar los efectos sobre el recién nacido. Una vez pasado el parto se reinstaura para evitar un episodio de descompensación post-parto. Al igual que los otros estabilizadores del ánimo, el litio se excreta por la leche materna por lo que la mayoría de los expertos recomienda suspenderlo en la lactancia. En conclusión, es preferible abstenerse de emplear litio durante el embarazo, especialmente, durante el primer trimestre.
Interacciones Medicamentosas
Los diuréticos tipo tiazida elevan los niveles plasmáticos de litio entre un 30% a 50%. Este tipo de diurético actúa a nivel del túbulo distal produciendo depleción del sodio, lo que disminuye la eliminación de litio. La furosemida, diurético de asa, pareciera no tener un efecto directo sobre el nivel de litio. La amilorida, diurético ahorrador de potasio, no interactúa con el litio de manera importante. Sin embargo, siempre se debe monitorear la litemia cuando se comienza un tratamiento con un diurético, por el potencial cambio en el líquido corporal total.
Otros medicamentos que elevan la litemia son los antiinflamatorios no esteroidales (como por ej.: el ácido mefenámico, piroxicam e ibuprofeno), los antihipertensivos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (como por ej.: el ena lapril) y algunos antibióticos como son la ampicilina, tetraciclina y espectomicina. La aminofilina y teofilina disminuyen la litemia ya que aumentan la excreción de litio. Al asociar el litio con clozapina habría un probable aumento en el riesgo de agranulocitosis.
El verapamilo, bloqueador del canal de calcio, aumenta la cardiotoxicidad al asociarlo con litio. En cuanto a la combinación de antidepresivos con litio, se ha visto que se produce un efecto antidepresivo sinérgico muy útil en el caso de pacientes con depresión resistente a tratamiento habitual. Además de este efecto, en el caso de los inhibidores de la recaptación de la serotonina como son la fluoxetina, sertralina y fluvoxamina, se ha visto que producen un aumento de la litemia con posible neurotoxicidad y síndrome serotoninérgico. Al asociarlo con la carbamazepina y el ácido valproico, se produce un efecto sinérgico en la estabilización del ánimo.
A pesar que en el pasado ha habido reportes en que la asociación de litio con neurolépticos (especialmente haloperidol) produciría un aumento de la neurotoxicidad:
Incluyendo el síndrome neuroléptico maligno, la mayoría de los investigadores ha concluido que es una asociación segura, usando dosis habituales. De hecho, esta es una combinación usada en forma frecuente por la mayoría de los casos clínicos, sin observarse efectos adversos severos.
Lecturas Recomendadas:
- 1. Córdoba, D. Toxicología. 5ª Edición. Manual Moderno. Colombia. 2006
- 2. Pontificia Universidad Javeriana. Prácticas & Procedimientos. Hospital Universitario San Ignacio. Facultad de Medicina. Vol. 2. Tomo IV. Guías de práctica clínica. Toxicología. Ediciones Médicas Latinoamericanas S. A. Bogotá: 2004, 131-136.
- 3. Börgel Aguilera, Laura. Protocolos para el manejo del paciente intoxicado. Organización Panamericana de la Salud. Washington D. C.: 2001, 157-158.
- 4. Cabrera Bonet, Rafael. et ál. Toxicología de los psicofármacos. Madrid: Mosby Year Book. División de Times Mirror de España S. A., 1993. 323-333.
- 5. Brent, Jeffrey. M.D. PhD, et al. Critical Care Toxicology. Diagnosis and Management of the Critically Poisoned Patient. Philadelphia, Pennsylvania. USA. Elsevier Mosby. p. 523-530.
- 6. Klaassen D., Curtis. PhD. Toxicology: The Basic science of poisons. Cassarett and Doull’s. New York, USA. McGraw-Hill Medical Publishing Division. Sixth Edition. 2001.
- 7. Goldfrank R., Lewis. Goldfrank’s Toxicologic Emergencies. McGraw Hill. 8th Edition. USA. 2006.
- 8. Leikin, Jerrold Blair. Poisoning & Toxicology. Handbook. Hudson, Ohio. USA. Lexi-comp, Inc. 2002, 754-757.
- 9. Olson, Kent R. Poisoning & Drug Overdose. New York, USA. Lange Medical Books / McGraw-Hill. 5a Edition, 2007
- 10. Manahan, Stanley E. Toxicological Chemistry and Biochemistry. Boca Raton, Florida: Lewis Publishers A CRC Press Company. Third Edition. 2003, 214.
- 11. Tarloff, Joan B. Toxicology of the kidney. Boca Raton, Florida: CRC Press Target Organ Toxicology Series. 2005, 1049-1050.
- 12. Holstege, Christopher P. Medical Clinics of North America. Medical Toxicology. The clinics. com. Philadelphia, Pennsylvania: 2005, 1307.
- 13. Gilbert, Steven G. A small dose of Toxicology. The health effects of common chemicals. Boca Raton, Florida: CRC Press. 2004, 131.
- 14. Barile, Frank A. Clinical Toxicology. Principles and Mechanisms. Boca Raton, Florida: CRC Press LLC. 2004
15. Páginas web:
https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ ency/article/002667
https://www.uninet.edu/cimc2000/abstracts/005/ Martinfull
https://www.urgenciauc.com/profesion/pdf/Urgencias_ psiquiatricas.pdf
https://tratado.uninet.edu/c100303l
CLIC AQUÍ Y DÉJANOS TU COMENTARIO