Terapia Farmacológica en SCA sin ST y SCA con ST

5.

5.1. Terapia antiagregante

a. Aspirina

¿En pacientes mayores de 18 años que se presentan al servicio de urgencias con SCA, la administración de ASA a dosis altas de mantenimiento (>150 mg/día) comparada con dosis bajas (<150 mg/día) reduce la incidencia de muerte, evento cerebro-vascular, re-infarto no fatal y sangrado mayor a 30 días?

Recomendación

Se recomienda utilizar una dosis de mantenimiento de ASA entre 75 mg y 100 mg diarios después de la dosis de carga de 300mg en SCA.
Recomendación fuerte a favor, calidad de la evidencia alta.

Introducción

A pesar de la pobre evidencia a favor de la utilización de dosis altas de ácido acetil salicílico (59). El patrón de utilización en algunos países, entre ellos Estados Unidos, demuestra que un porcentaje significativo de pacientes reciben dosis de 325 mg diarios de sostenimiento como lo demuestra los datos de la iniciativa CRUSADE (60).

Desde el punto de vista teórico las dosis altas disminuirían los eventos isquémicos, especialmente en intervención con stent medicados, sin embargo con mayor riego de sangrado.

Por lo tanto, es importante definir las dosis adecuadas recomendables de este medicamento en pacientes con síndrome coronario agudo, más aún con el advenimiento de inhibidores P2Y12 con mayor potencia que el clopidogrel.

Descripción de la evidencia

Muy pocos estudios han comparado directamente la administración de diferentes dosis de ASA después de un SCA; un pequeño ensayo clínico (61) . En pacientes con SCAST fue terminado prematuramente sin reclutar la muestra calculada.

Este estudio evaluó los desenlaces clínicos de una manera no convencional, cou un perfil de morbilidad hospitalaria (definido por una escala creada por los autores).

La mejor evidencia sobre el tema proviene del CURRENT-OASIS 7 (62). Ensayo con un 70% de los participantes ingresados por SCA sin ST.

Este estudio comparó la dosis diaria de mantenimiento de ASA, de 300 mg a 325 mg vs 75 mg a 100 mg, suministrados durante un mes después del evento coronario y no encontró diferencias a los 30 días en la incidencia del desenlace compuesto de muerte, enfermedad cerebrovascular y re-infarto (4.1% vs 4.2%; OR=0.98, IC 95% 0.84–1.13, p=0.76), Tampoco se encontraron diferencias en la tasa de sangrado mayor (1.5% vs 1.3%; OR=1.18, IC 95% 0.92–1.53, p=0.20).

Como no hay diferencias en los desenlaces clínicos entre las dosis de ASA empleadas después de un SCA es importante considerar el riesgo de sangrado. En este aspecto, un análisis post hoc del estudio CURE. (63) Demostró incremento en el riesgo de sangrado dosis dependiente en los pacientes que recibieron ASA más placebo así: 1.9% en el grupo de menos de 100 mg, 2.8% en el grupo de 100 mg a 200 mg y 3.7% en el grupo de más de 200 mg.

Como no se ha demostrado mayor beneficio con una dosis alta de mantenimiento de ASA después de un SCA y en cambio se podría aumentar el riesgo de sangrado se recomienda utilizar dosis <150 mg día.

b. Clopidogrel

Dosis de carga de clopidogrel

¿En pacientes mayores de 18 años que se presentan al servicio de urgencias con SCA, la administración de una dosis de carga de 300 mg vs 600 mg de clopidogrel reduce la incidencia de muerte, re-infarto no fatal, evento cerebro-vascular, sangrado mayor a 30 días?

Recomendación

Se recomienda administrar en el servicio de urgencias, una dosis de carga de 300 mg de clopidogrel en todos los pacientes con SCA. Adicionar 300 mg más si el paciente va a ser llevado a intervención coronaria percutánea (ICP).
Recomendación fuerte a favor, calidad de la evidencia alta.

Introducción

La dosis de carga de 300 mg de clopidogrel tiene limitaciones potenciales debido a que, como es una prodroga, el efecto antiagregante plaquetario sólo se logra plenamente a las 24 horas. (64) Porque el medicamento requiere dos pasos para su activación por las enzimas hepáticas.

Existe una gran variabilidad interindividual en el metabolismo enzimático debido a variantes del sistema citocromo, pero la importancia clínica de este hallazgo es cuestionable (65). Una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel podría tener ventajas sobre la dosis usual de 300 mg para lograr un efecto antiagregante plaquetario adecuado más rápidamente.

Descripción de la evidencia

Los datos de estudios observacionales y pequeños estudios con asignación aleatoria soportan la idea de desenlaces clínicos favorables con dosis de carga altas de clopidogrel (66-75).

El ensayo clínico de mayor tamaño donde se probaron las dosis de carga alta de clopidogrel es el estudio CURRENT-OASIS 7. (76) En el cual se analizaron 25.086 pacientes con SCA que fueron asignados de manera aleatoria para recibir una dosis de carga de 300 mg o 600 mg de clopidogrel, administrada antes de la angiografía coronaria; sin encontrar diferencias significativas a los 30 días en los desenlaces de muerte por cualquier causa, muerte cardiovascular, infarto, accidente cerebrovascular, ni isquemia recurrente. En cambio, se encontró un aumento significativo en la tasa de sangrado mayor según criterio del estudio y según criterio TIMI.

Un análisis (77) del subgrupo de pacientes que fueron llevados a ICP (17.263 individuos), encontró una disminución significativa en el riesgo de infarto de miocardio a los 30 días (HR=0.79, IC 95% 0.64–0.96) y en la tasa de trombosis del stent al segundo día (HR=0.49, IC 95% 0.27–0.89) en el grupo de pacientes tratados con dosis altas de clopidogrel. La mediana de tiempo desde la asignación aleatoria hasta la ICP fue 0.5 horas (rango intercuartílico 0.3–1.0) en los pacientes con SCAST y 3.2 horas (rango intercuartílico 0.9–19.6) en los pacientes con SCA sin ST.

El riesgo de sangrado mayor según criterio del estudio fue mayor en el subgrupo de pacientes llevado a ICP que había recibido la dosis de carga alta de clopidogrel (HR=1.41, IC 95% 1.09–1.83).

Un meta-análisis (78) que incluyó la publicación original del CURRENT-OASIS 7 y otros tres estudios de menor tamaño no demostró diferencias en el riesgo de muerte (OR=0.95, IC 95% 0.81-1.12), infarto recurrente del miocardio a un mes (OR=0.88, IC 95% 0.74-1.04); en cambio, mostró un incremento en el riesgo de sangrado mayor (OR=1.25, IC 95% 1.02-1.53) en los pacientes tratados con dosis de carga altas del antiagregante.

Por lo anterior, considerando el balance riesgo-beneficio sólo se recomienda utilizar dosis altas de carga de clopidogrel cuando se tiene certeza que un paciente con SCA va a ser llevado a ICP temprana inmediata (primeras 24 horas desde el ingreso) porque este es el subgrupo en el que la dosis de 600 mg demostró beneficio.

Dosis de mantenimiento de clopidogrel

¿En pacientes adultos que se presentan al servicio de urgencias con SCA, la administración de una dosis de mantenimiento de 75 mg/día vs 150 mg/día de clopidogrel reduce la incidencia de muerte, re-infarto no fatal, evento cerebro-vascular, sangrado mayor a 30 días?

Recomendación

No se recomienda la administración de una dosis de mantenimiento de 150 mg/día de clopidogrel como dosis de mantenimiento en pacientes con SCA. Se recomiendan 75 mg/día.
Recomendación fuerte en contra, calidad de la evidencia baja.

Descripción de la evidencia

En muy pocos estudios se han comparado diferentes dosis de clopidogrel para el mantenimiento de la antiagregación plaquetaria después de un SCA. De esta manera, en el CURRENT-OASIS 7. (79) Se asignó un grupo de pacientes con SCA a una dosis inicial de 600 mg de clopidogrel seguidos por 150 mg desde el segundo hasta el séptimo día y en el otro grupo se dieron 300 mg el primer día y 75 mg desde el día 2, recibiendo todos los pacientes 75 mg diarios desde el octavo día hasta el día 30.

En el análisis global (79) no se encontraron diferencias significativas entre los dos grupos y, aunque es difícil saber cuál es el efecto atribuible sólo a la doble dosis de mantenimiento y no a la doble carga inicial, en el grupo de pacientes llevados a ICP. (80) Se demostró una disminución del riesgo de infarto de miocardio con las dosis altas (HR=0.79; IC 95% 0.64–0.96). También se observó una disminución en las tasas de trombosis del stent en el grupo de doble dosis y, en este caso la dosis alta de mantenimiento sí pudo contribuir, pues la diferencia fue significativa tanto en el día dos (HR=0.49, IC 95% 0.27–0.89) como en los días tres a diez (HR=0.58, IC 95% 0.37–0.90).

Sólo un pequeño ensayo clínico (81) en 119 pacientes comparó la dosis de mantenimiento de 75 mg contra 150 mg día de clopidogrel durante 30 días, en dicho estudio todos los pacientes habían sido llevados a ICP con stents medicados y menos del 50% tenían SCA, los pacientes con doble dosis de mantenimiento recibieron 600 mg de carga y los demás 300 mg.

Tampoco se encontró diferencia en el riesgo de muerte (RR=0.54, IC 95% 0.3-8.5), reinfarto (RR=0.47, IC 95% 0.17-1.3) o sangrado mayor (RR=0.54, IC 95% 0.35- 8.5) a 30 días (los RR se calcularon con los datos anotados en el artículo), pero las estimaciones fueron muy imprecisas debido al bajo tamaño de muestra del estudio. 

En resumen, no es claro el efecto benéfico de la doble dosis de mantenimiento de clopidogrel porque en el estudio de mayor tamaño solamente se probó la intervención durante una semana, sólo se observó cierto efecto en el subgrupo llevado a ICP y dicho efecto pudo relacionarse con el de la doble carga inicial.

Aunque el segundo estudio parece el más indicado para responder la pregunta de la Guía, no tuvo el poder suficiente para encontrar diferencias. Por lo tanto no se recomienda la administración rutinaria de 150 mg de clopidogrel como dosis de mantenimiento después de un SCA.

c. Terapia dual antiplaquetaria

ASA + clopidogrel comparado con ASA únicamente

¿En pacientes mayores de 18 años que se presentan al servicio de urgencias con SCA, el inicio temprano de ASA + clopidogrel comparado con ASA únicamente, reduce la incidencia de infarto no fatal, muerte, evento cerebro-vascular, sangrado mayor a un año?

Recomendaciones

Se recomienda el inicio temprano de la terapia dual antiplaquetaria con ASA más clopidogrel en los pacientes con SCA sin ST.
Recomendación fuerte a favor, calidad de la evidencia moderada.

Se recomienda el inicio temprano de la terapia dual antiplaquetaria con ASA más clopidogrel en los pacientes con SCA con ST independiente de la estrategia de reperfusión (fibrinolisis o angioplastia primaria).
Recomendación fuerte a favor, calidad de la evidencia alta.

Introducción

El clopidogrel es un antagonista del receptor P2Y12 (uno de los receptores plaquetarios de ADP), que origina la inhibición inducida por el ADP de la actividad de la adenil ciclasa, y resulta en un incremento de AMPc causando un estado refractario de la plaqueta y evita los cambios en la conformación de los receptores GP IIb/IIIa. El clopidogrel es un producto inactivo in vitro que requiere metabolismo hepático por la vía CYP3A4 para convertirse en su metabolito activo.

La acción antiplaquetaria se observa pocas horas después de la toma oral de una sola dosis, pero una inhibición constante y estable se alcanza a los ocho días de administración de 75 mg/día, por esta razón su administración siempre debe acompañarse de una dosis de carga. El clopidogrel se elimina por las heces y la orina, cuando se suspende su administración, el efecto tarda unos cinco días en desaparecer.

Descripción de la evidencia para pacientes con SCA sin ST

La evidencia que soporta el uso del clopidogrel en los pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del ST proviene del ensayo clínico aleatorizado CURE. (82) En el cual se incluyeron 12.562 pacientes que ingresaron al estudio en las primeras 2 4 horas de evolución y recibieron ASA + placebo contra quienes recibieron ASA + clopidogrel.

La dosis de carga de clopidogrel utilizada en el estudio fue de 300 mg seguido de 75 mg/día durante 3 a 12 meses y demostró que el desenlace compuesto de muerte cardiovascular, infarto o accidente cerebrovascular ocurrió con menor frecuencia en el grupo asignado a clopidogrel + ASA que en el grupo asignado a ASA + placebo (9,3% VS 11.4%, RR=0,8 IC 0,72-0,9).

El clopidogrel además disminuyó los desenlaces individuales de infarto e isquemia refractaria durante la hospitalización inicial.

A su vez el desenlace de seguridad mostró que se incrementa el sangrado mayor (3,7 % vs 2,7% RR=1,38 IC 1, 13 – 1,67) y menor (5,1% vs 2,4% RR=2.12 IC (1,75–2, 56) en los pacientes asignados al grupo de clopidogrel.

El efecto benéfico de clopidogrel fue significativo en todos los subgrupos de pacientes con SCA sin ST independiente del tratamiento recibido, en los casos de infarto que recibieron solo manejo médico y especialmente en los que se sometieron a intervencionismo percutáneo que se reportaron en el estudio PCI CURE (83).

Descripción de la evidencia para pacientes con SCA con ST

La inhibición de la agregación plaquetaria es uno de los objetivos terapéuticos de los síndromes coronarios agudos, el inicio temprano de aspirina asociado a terapia trombolítica ha demostrado disminuir la mortalidad y el re-infarto (84). Sin embargo la inhibición de uno solo de los mecanismos que intervienen la agregación plaquetaria parecer ser insuficiente y por esta razón se han desarrollado otros medicamentos como clopidogrel que es un antagonista del receptor plaquetario P2Y12 que se ha evaluado en los pacientes con infarto con elevación del ST en tres escenarios clínicos: asociado al uso de terapia fibrinolítica, en PCR primaria y en infartos no reperfundidos.

El estudio CLARITY TIMI 28 incluyó 3.491 pacientes con síndrome coronario agudo con elevación del ST en las primeras 12 horas de evolución a los cuales se les suministró terapia fibrinolítica y se asignaron a recibir clopidogrel dosis de carga de 300 mg seguida de 75 mg diaria vs placebo, además se realizó angiografía coronaria 48 a 192 horas después para verificar el flujo TIMI en el vaso culpable.

EL desenlace primario evaluado fue el compuesto de flujo TIMI, mortalidad de cualquier causa o infarto recurrente demostrando una disminución absoluta del riesgo de 6.7%, al analizar los desenlaces individuales se demostró una disminución en el re-infarto sin efecto en la mortalidad (85). Posteriormente se publicó el análisis del subgrupo de pacientes que se sometieron a implante de stent y que recibieron la terapia con clopidogrel por 4 semanas demostrando una disminución del desenlace compuesto de muerte, re-infarto o ACV correspondiente a 9 eventos menos por cada 1000 pacientes tratados (86).

El estudio COMMIT (87) incluyó 45.852 pacientes con síndrome coronario agudo, de los cuales 93% tenían elevación del ST que ingresaron al hospital durante las primeras 24 horas de evolución y evaluó la administración de clopidogrel 75mg vs placebo adicional a la terapia con aspirina, el 54% de la población recibió terapia fibrinolítica y se excluyeron los pacientes a quienes se les planeaba realizar angioplastia primaria.

La terapia con clopidogrel demostró una disminución proporcional del 9% en el riesgo de muerte, reinfarto correspondiente a 9 eventos menos por 1000 pacientes tratados sin demostrarse un exceso en el riesgo de sangrado.

El escenario de los pacientes con SCA con elevación del ST que se sometieron a angioplastia primaria fue evaluado en el meta-análisis de Vlaar y colaboradores que incluyó los estudios de infarto con elevación del ST en los que se realizó intervención coronaria y fueron pre-tratados con clopidogrel demostrando que en el grupo que recibió el medicamento con mayor frecuencia se obtuvo flujo TIMI 3 y se disminuyó la incidencia de muerte y reinfarto (88). 

 Terapia anti-agregante dual en la sala de urgencias

¿En pacientes mayores de 18 años que se presentan con SCA, el inicio de la terapia anti-agregante dual en la sala de urgencias comparado con el inicio en sala de hemodinamia, reduce la incidencia de infarto no fatal, muerte, sangrado a 30 días?

Recomendación

Se recomienda administrar la dosis de carga de clopidogrel desde la sala de urgencias a todos los pacientes con SCA con ST y a los pacientes con SCA sin ST de riesgo moderado y alto.
Recomendación fuerte a favor, calidad de la evidencia baja.

Introducción

El clopidogrel es un derivado tienopiridinico que se une en forma específica e irreversible al receptor purinergico plaquetario P2Y12, inhibiendo la activación y agregación mediada por ADP.

Ha sido utilizado en combinación con el ácido acetil salicílico para disminuir complicaciones en diversos escenarios, tales como enfermedad coronaria crónica, síndrome coronario agudo con y sin elevación del segmento ST y en intervención coronaria percutánea (89). Después de su administración oral es rápidamente absorbido por la célula intestinal, a través del sistema ABCB1, ATP binding cassette subfamilia B miembro 1.

Es una prodroga que se metaboliza por dos subsecuentes pasos oxidativos que requieren de la acción del sistema enzimático hepático de la citocromo P450 (citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipéptido 19 (CYP2C19), citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4/5 (CYP3A4/5), citocromo P450, familia 2, subfamilia B, polipéptido 6 (CYP2B6), citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipéptido 9 (CYP2C9) y citocromo P450, familia 1, subfamilia A, polipéptido 2 (CYP1A2) (90) . El primer paso oxida el clopidogrel a 2-oxo-clopidogrel y posteriormente es metabolizado a su derivado tiol activo. Antes de ser eliminado el 85% de la droga es metabolizado por esterasas circulantes a su derivado carboxílico.

La enzima CYP2C19 es responsable de casi la mitad del metabolismo de primer paso. Recientemente se han descrito tres polimorfismos genéticos mayores de la enzima CYP2C19 que están asociados con pérdida de su función, los alelos 1, 2 y 3 (91). Algunos estudios observacionales han mostrado un aumento de los eventos cardiovasculares relacionados con la presencia de uno o más de esos alelos no funcionantes, lo que evidencia variabilidad interindividual en la respuesta a la administración de clopidogrel.

Hasta la fecha no se encontraron estudios que comparen la administración temprana del clopidogrel en la sala de urgencias con su uso en la sala de hemodinámica en pacientes con SCA sin ST, pero en el caso de pacientes con SCA con ST que recibieron fibrinólisis en la atención pre-hospitalaria se ha evaluado (92-93) el uso del clopidogrel demostrando que disminuye el desenlace compuesto de muerte, infarto y evento cerebro-vascular no fatal.

Descripción de la evidencia

La búsqueda sistemática no reportó estudios que evaluaran el uso de terapia antiplaquetaria dual temprana iniciada en el servicio de urgencias en comparación a su administración en la sala de hemodinamia en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del ST, sin embargo los hallazgos del The Clopidogrel for the Reduction Events during Observation (CREDO) Trial. (94) Aunque no fueron estadísticamente significativos cuando se comparan pacientes con dosis de carga de clopidogrel al menos 6 horas antes de la intervención percutánea, se demostró un resultado favorable a un año en quienes recibieron el medicamento 3-24 horas antes de la ICP. El estudio CREDO incluyó 2.116 pacientes con angina estable e inestable, asignados aleatoriamente al grupo de placebo o clopidogrel antes de ICP.

Cuando se compararon los pacientes por el tiempo de administración del medicamento, no hubo diferencias estadísticamente significativas en los desenlaces a 28 días. Solo el desenlace compuesto de muerte, infarto o evento cerebrovascular a 1 año, se redujo significativamente (RRR=26.9% IC 95% 3.9-44.4). 

Cada desenlace individual no mostró diferencias estadísticamente significativas.

En el estudio PRINCIPLE TIMI 44 se comparó en forma aleatoria y con doble enmascaramiento el efecto de otro inhibidor P2Y12 como el prasugrel con dosis altas de clopidogrel. A las 6 horas de administración la inhibición plaquetaria con prasugrel fue de 74.8 ±13.0% y en el grupo que recibió clopidogrel tan solo del 31.8 ± 21.1% (P<0.0001). Adicionalmente, los resultados en el seguimiento demuestran mejor inhibición plaquetaria con prasugrel vs clopidogrel (61.3 ± 17.8% vs 46.1 ± 21.3%; P<0.0001) (95).

Hay evidencia clara de la variación interindividual de la respuesta al clopidogrel debido al polimorfismo genético del sistema enzimático CYP2C19 (96), un menor efecto de inhibición plaquetaria cuando se compara con medicamentos nuevos, alcanzando tan solo 31.8 % de inhibición a las 6 horas y su máximo en el seguimiento es del 46.1%, y reducción del riesgo de eventos cardiovasculares cuando se administra en forma temprana.

Eventos Adversos

En el estudio CREDO, no se encontraron diferencias para sangrado mayor ni menor entre pacientes que recibieron clopidogrel antes de ICP, comparados con los que recibieron placebo. Tampoco se vieron diferencias al año de tratamiento.

Balance riesgo beneficio

Los estudios mencionados sugieren un efecto benéfico sin aumentar el riesgo de sangrado mayor, y por el contrario se sugiere una reducción en el riesgo de eventos cerebrovasculares con el inicio temprano de clopidogrel, por lo que se recomienda administrarlo en la sala de urgencias o lo más pronto posible antes de la ICP, en pacientes que no sean candidatos a la utilización de prasugrel o ticagrelor.

ASA + clopidogrel vs ASA + ticagrelor

¿En pacientes mayores de 18 años que se presentan al servicio de urgencias con SCA, el inicio temprano de ASA + clopidogrel vs ASA + ticagrelor, reduce la incidencia de infarto no fatal, muerte, evento cerebro-vascular y sangrado mayor a un año?

Recomendación

Se recomienda el uso de ticagrelor más ASA, en pacientes con SCA sin ST de riesgo intermedio o alto, independiente de la estrategia de tratamiento inicial, incluyendo aquellos que recibieron previamente clopidogrel, el cual debe suspenderse una vez se inicie ticagrelor.
Recomendación fuerte a favor, calidad de la evidencia alta.

Se recomienda el uso de ticagrelor más ASA, en pacientes con SCA con ST que no hayan recibido terapia fibrinolítica en las 24 horas previas y se planee intervención coronaria percutánea primaria.
Recomendación fuerte a favor, calidad de la evidencia alta.

Introducción

El ticagrelor pertenece a una clase química relativamente nueva, ciclopentil-triazolo-pirimidina, y es un inhibidor reversible, oral, del receptor P2Y12 con una vida media de 12 horas, su efecto sobre el receptor depende de su concentración plasmática y en menor proporción de su metabolito activo permitiendo de esta forma una inhibición plaquetaria mayor y una recuperación más rápida de la función plaquetaria (97).

Los estudios iniciales demostraron un efecto mayor, más rápido y consistente que el clopidogrel (98).

Descripción de la evidencia

La eficacia y seguridad del ticagrelor en los pacientes con síndrome coronario agudo fue evaluada en el estudio PLATO que incluyó 18.624 pacientes de los cuales el 59,5% tenían como diagnóstico final de SCA sin ST o angina inestable y 40,5% tenían SCA con ST. Los investigadores compararon la administración de clopidogrel con una dosis de carga de 300 mg a 600 mg y una dosis de 75 mg/día por 6 a 12 meses contra la administración de ticagrelor con una dosis de carga de 180 mg y 90 mg cada 12 horas.

El desenlace de eficacia fue favorable para el grupo de pacientes que recibió ticagrelor, al demostrar una disminución en el desenlace compuesto de muerte por causas cardiovasculares, infarto o evento cerebro-vascular (9,8 vs 11,7 % HR 0.84 IC 0.77-0.92). También mostró una disminución en la mortalidad general (4.5%, vs. 5.9%, P<0.001) y por causas cardiovasculares (4.0% vs. 5.1%, P=0.001) y del infarto (5.8% vs. 6.9%, P=0.005), como desenlaces individuales. La frecuencia de enfermedad cerebrovascular fue igual en los dos grupos, sin embargo hubo tendencia a más eventos hemorrágicos cerebrales con ticagrelor (0.2% vs 0.1%, p=0.1).

Al evaluar el efecto sobre los pacientes en quienes se planeó intervención coronaria percutánea, como desenlace secundario, se replicaron los resultados, con menor frecuencia del desenlace primario compuesto en el grupo asignado a ticagrelor (8.9%, vs. 10.6%; P=0.003) y menores tasas de trombosis del stent (1.3% vs. 1.9%, P=0.009). No se demostró aumento en el sangrado mayor según la definición TIMI, pero si un incremento en el sangrado mayor no relacionado con puentes coronarios (4.5% versus 3.8%, P=0.03) (99). 

Los resultados con respecto a los 33 subgrupos evaluados no demostraron heterogeneidad, sin embargo se encontró atenuación del efecto en pacientes con peso por debajo de la media, los que no venían tomando hipolipemiantes antes de la aleatorización y los enrolados en Norteamérica.

Es importante resaltar que en Norteamérica es frecuente la utilización de dosis altas de sostenimiento de ácido acetil salicílico, como lo han demostrado varios estudios incluido el mismo estudio PLATO, y que en un análisis posterior fue la única variable determinada para explicar esta diferencia (100).

Por lo anterior la FDA incluyó una advertencia para que se utilicen dosis bajas de ácido acetil salicílico en combinación con ticagrelor en lugar de dosis altas (101).

Han sido publicados subsecuentes análisis de subgrupos del estudio PLATO en pacientes que van a cirugía de puentes coronarios (102), revascularización percutánea (103), diabetes (104) y falla renal crónica (105) entre otros, con similares resultados.

Los principales efectos adversos observados por el estudio fueron, la disnea reportada en 13, 8% vs 7,8% y la presencia de pausas demostradas en un monitoreo Holter, durante la primera semana de administración del medicamento, sin que se relacionaran con síntomas o existieran diferencias en la necesidad de implantación de marcapasos entre los dos grupos.

El número de pacientes que suspendieron el medicamento fue mayor en el grupo de ticagrelor (7,4% vs 6%) y los niveles de creatinina y ácido úrico se incrementaron también en el grupo que recibió el medicamento.

El subanálisis de los pacientes con SCA con elevación del segmento ST es consistente con los resultados obtenidos en el grupo total (106).

(Lea También: Heparina no Fraccionada vs Heparinas de Bajo Peso Molecular)

ASA + clopidogrel vs ASA + prasugrel

¿En pacientes mayores de 18 años que se presentan al servicio de urgencias con SCA, el inicio temprano de ASA + clopidogrel vs ASA + prasugrel reduce la incidencia de infarto no fatal, muerte, evento cerebro-vascular, sangrado mayor a un año?

Recomendación

Se recomienda el uso de prasugrel más aspirina en pacientes con anatomía coronaria conocida, con indicación de revascularización percutánea, que no han recibido clopidogrel, en ausencia de predictores de alto riesgo de sangrado: evento cerebrovascular previo o isquemia cerebral transitoria, peso menor a 60 kilos o edad mayor a 75 años.
Recomendación fuerte a favor, calidad de evidencia alta.

Introducción

El prasugrel es un inhibidor del receptor plaquetario P2Y12 que al igual que clopidogrel se comporta como una pro-droga y requiere conversión hepática a su metabolito activo, los estudios farmacocinéticos han mostrado que ocasiona una inhibición más rápida y mayor de la función plaquetaria (107-108). 

Descripción de la evidencia

La seguridad y eficacia del prasugrel en los pacientes con SCA sin ST fue evaluada en el estudio TRITON-TIMI 38 (109) que incluyó 13.608 pacientes con síndrome coronario agudo que se llevaron a coronariografía y cuya anatomía coronaria era conocida, el 74% tenían SCA sin ST. Se comparó la administración de prasugrel dosis de carga de 60 mg seguido de 10 mg/día contra clopidogrel 300 mg seguido de 75 mg/día.

El estudio excluyó a los pacientes que habían recibido clopidogrel en los cinco días previos al ingreso. Los resultados mostraron una disminución en el desenlace compuesto de muerte de causas cardiovasculares, infarto o evento cerebro-vascular no fatal a 30 días a favor de prasugrel (9,9% vs 12,1% HR=0.8 IC 0,73- 0,90) y al analizar por separado cada uno de los desenlaces se encontró una disminución significativa en el infarto no fatal, en la revascularización urgente del vaso culpable y en la trombosis del stent. 

Los desenlaces de seguridad mostraron que el grupo asignado a prasugrel tuvo un incremento en el sangrado mayor según la definición TIMI (2,4% VS 1,8% HR=1.32 IC 1.03–1.68) y en el sangrado que amenaza la vida, pero sin diferencias en el sangrado intracraneal.

El sangrado fue más frecuente en los pacientes con peso menor de 60 kilos, edad mayor a 75 años y con antecedente de accidente cerebrovascular o isquemia cerebral transitoria previa.

Al analizar exclusivamente los pacientes sin ninguna de esas tres características de riesgo se encontró reducción significativa del desenlace final primario (HR=0.74; 95% CI, 0.66-0.84; P<0.001), sin diferencias significativas en sangrado mayor (HR=1.24; 95% CI, 0.91-1.69; P=0.17), con balance sustancialmente favorable en el efecto clínico neto a favor del prasugrel.

También se realizó un subanálisis del grupo de pacientes diabéticos en quienes se observó una mayor eficacia, con una reducción del desenlace final del 30% (12.2% vs 17.0%; HR, 0.70; P<0.001) y del riesgo de infarto del 40% (8.2% vs 13.2%; HR=0.60; P<0.001) sin incrementar el sangrado, con un beneficio neto a favor de prasugrel.

La evidencia se basa en la inferencia indirecta, puesto que el estudio TRITON-TIMI 38 incluyó pacientes con síndrome coronario agudo con ST y sin ST.

En el análisis del subgrupo sin ST hay una reducción relativa del riesgo de 18% (IC 7.3 -27.4); la mortalidad de origen cardiovascular fue de 2.1% (IC 30–26.4); en infarto no fatal 23.9% (IC 12.7–35.7); y en enfermedad cerebrovascular no fatal 2.1% (I.C. -51.3–36.7). El desenlace en el que fue más efectivo es en la recurrencia de infarto.

Inhibidores de bomba de protones y terapia dual

¿En pacientes mayores de 18 años que se presentan al servicio de urgencias con SCA y reciben doble antiagregación plaquetaria (ASA más clopidogrel), la administración de inhibidores de bomba de protones comparado con no administrarlos, reduce la incidencia de sangrado digestivo, evento cerebro-vascular, re-infarto no fatal o muerte?

Recomendación

Se recomienda administrar inhibidores de bomba de protones a pacientes con riesgo alto de sangrado que estén siendo tratados con antiagregación dual con ASA y clopidogrel.
Recomendación fuerte a favor, calidad de la evidencia baja

Se había planteado la pregunta específica: ¿En pacientes mayores de 18 años que se presentan al servicio de urgencias con SCA, la administración de inhibidores de bomba de protones (IBP) comparado con anti H2 reduce la incidencia de sangrado digestivo, evento cerebro-vascular, re-infarto no fatal o muerte? Pero al hacer la búsqueda de la evidencia no se encuentran en la literatura médica estudios que hayan tratado de responder esta pregunta, en cambio existen varias publicaciones relacionadas con el uso de IBP en pacientes que reciben doble antiagregación plaquetaria con clopidogrel y ASA, tomándose la decisión de evaluar la evidencia disponible en este escenario clínico.

Introducción

El sangrado gastrointestinal es la complicación grave más común del uso prolongado de antiplaquetarios (110-111) y está demostrado que los IBP disminuyen la frecuencia de hemorragias digestivas en pacientes de riesgo alto de sangrado que reciben ASA (112).

Algunos estudios observacionales han sugerido la existencia de una interacción entre el clopidogrel y los IBP (113-114) y análisis ex vivo muestran que los IBP que inhiben el sistema enzimático CYP2C19, particularmente el omeprazol, disminuyen la inhibición plaquetaria inducida por el clopidogrel (115-116), sin embargo no se ha demostrado que este efecto sea clínicamente importante.

Descripción de la evidencia

Se encontró un meta-análisis (117) de estudios observacionales y ensayos clínicos, con resultados disimiles dependiendo del tipo de estudio. En los estudios observacionales el riesgo del desenlace compuesto evento cardiovascular mayor fue mayor en el grupo de tratamiento con omeprazol (RR=1.4, IC 95% 1.15-1.70) pero no se encontraron diferencias entre los grupos cuando se analizaron solo los ensayos clínicos (RR=1.2, IC95% 0.85-1.76). El meta-análisis es de baja calidad porque incluyó análisis pos hoc de los estudios CREDO (118) y TRITON TIMI 38 (119).

El único ensayo clínico diseñado para evaluar el uso rutinario de clopidogrel combinado con omeprazol contra clopidogrel solo, en pacientes con indicación para doble antiagregación, no demostró incrementos en las tasas de eventos isquémicos y en cambio observó una disminución significativa en la tasa de sangrado intestinal entre los individuos tratados con omeprazol (13 sangrados menos por cada 1000 pacientes tratados) (120). Sin embargo el ensayo fue terminado prematuramente sin completar el tamaño de muestra calculado y los estimados puntuales para los eventos cardiovasculares individuales fueron muy imprecisos: RR para mortalidad global 1.048, IC 95% 0.29-3.46 y RR para evento cerebro-vascular 2.01, IC 95% 0.37-10.9 (calculado con los datos suministrados en el artículo) y HR para IM 0.92, IC 95% 0.44-1.9 (120). 

 Además, el número de eventos fue muy pequeño para llegar a conclusiones sólidas. Así, hoy día no hay certeza de la reducción de la eficacia clínica del clopidogrel con el uso de omeprazol, sin embargo el efecto parece estar confinado a estudios in vitro; además, parece reducir la tasa de sangrado gastrointestinal en estos pacientes, con un perfil de seguridad adecuado, por lo que la balanza se inclina a favor de su utilización.