Heparina no Fraccionada vs Heparinas de Bajo Peso Molecular

5.2. Terapia Anticoagulante

a. Heparina no fraccionada vs Heparinas de bajo peso molecular 

¿En pacientes adultos que se presentan con SCA, iniciar la anticoagulación con heparina no fraccionada comparada con heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, fraxiparina, reviparina) reduce la incidencia de infarto no fatal, muerte, sangrado mayor a 30 días?

Recomendaciones

Se recomienda el uso de anticoagulación con enoxaparina en lugar de heparina no fraccionada, en pacientes con SCA sin ST. En caso de no estar disponible la enoxaparina se puede administrar heparina no fraccionada.
Recomendación fuerte a favor, calidad de la evidencia alta.

Se recomienda el uso de enoxaparina en pacientes con SCA con STen lugar de heparina no fraccionada, independiente de la estrategia de reperfusión (angioplastia primaria o fibrinolisis). En caso de no estar disponible la enoxaparina se puede administrar heparina no fraccionada.
Recomendación fuerte a favor, calidad de la evidencia moderada.

Introducción

Las heparinas de bajo peso son un grupo de moléculas con peso entre 2.000 y 10.000 Daltons. Ejercen su efecto principal mediante la inhibición del factor XA y además inhiben la trombina. La heparina no fraccionada acelera la acción de la antitrombina, una enzima proteolítica que inactiva el factor IIa, el factor IXa y el Xa.

Las heparinas de bajo peso molecular tienen como ventajas su fácil administración, su absorción completa, tienen menor unión a proteínas. Su efecto anticoagulante es más predecible y menor riesgo de producir trombocitopenia inducida por heparina. Tiene como desventaja su eliminación renal que obliga a ajustar su dosis en pacientes con depuración de creatinina <30 ml/min, (121).

La dosis de las heparinas de bajo peso molecular se debe ajustar al peso del paciente y no es necesario realizar monitoreo de los niveles de factor anti Xa. Excepto en embarazadas y pacientes obesos en quienes se deben buscar niveles de anti Xa entre 0,5- 1,2 UL (122).

Existen varias heparinas de bajo peso molecular, sin embargo solo la enoxaparina demostró efectividad como tratamiento anticoagulante cuando se comparó con heparina en los estudios primarios ESSENCE (123) y TIMI 11B (124). Estos resultados no pudieron reproducirse con los estudios que evaluaron dalteparina como el FRISC (125) ni nadroparina en el estudio FRAXIS (126). E incluso ni con tinzaparina en el estudio EVET al compararla con enoxaparina (127).

Por esta razón la anticoagulación en síndrome coronario agudo cuando se emplea este grupo farmacológico se realizó con enoxaparina 1mg/kg/subcutáneo cada 12 horas durante mucho tiempo.

Por la extrapolación de los resultados del estudio EXTRACT TIMI 25 (128) se ajusta la dosificación por edad y depuración de creatinina con la opción de colocar una dosis intravenosa (30 mg) inicial; en pacientes con depuración de creatinina mayor a 30ml/min se utiliza la dosis estándar si es < de 75 años. En los mayores de 75 años la dosis es de 0.75 mg/Kg/ cada 12 horas y 1mg/kg/24 horas subcutáneo si la depuración de creatinina es menor a 30 ml/min.

La heparina no fraccionada tiene como desventaja su unión a proteínas plasmáticas que le confieren variabilidad en su efecto anticoagulante y por esta razón debe monitorearse con el tiempo parcial de tromboplastina que debe estar entre 60 y 80 segundos (TPT).

Se debe administrar un bolo de heparina de 60 unidades por kilo intravenoso (máximo 4.000 unidades) y continuar con una infusión de 12 unidades por kilo por hora intravenoso (máximo 1.000) (129).

Descripción de la evidencia para pacientes con SCA sin ST

Existen varios meta-análisis que han comparado la eficacia y seguridad de la administración de heparina no fraccionada vs heparina de bajo peso molecular (123-127).

Eikelboom y colaboradores (130) incluyeron 12 estudios con 17.157 pacientes que compararon las dos estrategias de anticoagulación. Las heparinas de bajo peso molecular incluidas en los estudios fueron nadroparina, dalteparina y enoxaparina. Los investigadores no encontraron diferencias significativas para el desenlace compuesto de muerte o reinfarto (OR=O,8 IC 0,69–1,12).

Magee y colaboradores (131) encontraron que no existían diferencias en la mortalidad a 30 días (RR=1,0, IC: 0,69-1,44). Sin embargo las heparinas de bajo peso molecular disminuyeron el riesgo de infarto (RR=0.83, IC: 0,70-0,99) y la necesidad de procedimientos de revascularización (RR=0.88, IC: 0,82- 0,95). Concluyeron que el número necesario de pacientes a tratar (NNT) para evitar un infarto fue de 125 y de 50 para evitar un procedimiento de revascularización.

Con base en los resultados previos Petersen y colaboradores (132) analizaron solamente los estudios con enoxaparina vs heparina no fraccionada encontrando una disminución significativa en el desenlace compuesto de muerte o re-infarto a 30 días. Sin que se presentaran diferencias en el sangrado mayor ni en la necesidad de transfusiones.

Murphy y colaboradores (133) evaluaron 49.000 pacientes de todos los escenarios del síndrome coronario agudo (SCA con y sin ST) encontrando disminución de la mortalidad y del infarto no fatal a 30 días (9.8 vs. 11.4%, OR=0,84, IC 0,76–0,92).

Al analizar subgrupos según el tipo de infarto encontraron que el desenlace favorecía a la enoxaparina en los pacientes con SCA con ST (11,1 vs. 12,9% OR=0,84, IC 0,73–0,97), aunque este hallazgo no era significativo en los pacientes con SCA sin ST (14,1 vs. 14,3%, OR=0,97 IC 0,86–1,09). Sin que existiera evidencia de heterogeneidad entre los estudios. Este meta-análisis encontró además un incremento en el sangrado mayor con la enoxaparina pero con un beneficio neto (seguridad vs eficacia) a favor de la enoxaparina. 

Es importante resaltar que la mayoría de los estudios mencionados no se aproximan por completo al escenario del tratamiento actual del SCA sin ST pues no utilizaron el manejo intervencionista en la mayoría de los pacientes y algunos son previos a la administración de la doble antiagregación plaquetaria. Excepto el estudio SYNERGY (134) en el cual los pacientes se llevaron a intervencionismo temprano sin encontrar diferencias significativas en la muerte o el re-infarto a 30 días y se demostró un incremento en el sangrado según la definición TIMI pero no según la definición gusto en el grupo de enoxaparina. Este efecto se atribuyó al uso de anticoagulantes previo a la angioplastia en el cual existió entrecruzamiento de los pacientes de un grupo a otro.

El estudio SYNERGY (134) fue un estudio prospectivo, multicéntrico que comparó en forma aleatoria el efecto de la enoxaparina vs heparina no fraccionada en pacientes con SCA sin elevación del segmento ST con intención de estratificación invasiva temprana.

Se asignaron 4993 pacientes al grupo de enoxaparina y 4985 al grupo de heparina no fraccionada (HNF) encontrando que el desenlace final compuesto de mortalidad por cualquier causa o infarto de miocardio no fatal a los 30 días fue similar en ambos grupos (14% enoxaparina vs 14.5% heparina no fraccionada; OR 0.96 IC 95% 0.86-1.06). El estudio fue diseñado para demostrar superioridad. Sin embargo se pre-especificó un límite para no inferioridad. El cual fue utilizado dados los resultados.

No hubo diferencias en los desenlaces relacionados con la intervención percutánea como cierre abrupto del vaso. Angioplastia no exitosa o cirugía de puentes coronarios de urgencia.

En términos de seguridad se encontró aumento de la tasa de sangrado mayor de acuerdo a la clasificación TIMI (9.1% vs 7.6% p<=0.008) pero no con la clasificación de GUSTO (2.7% vs 2.2%, p=0.08) ni para transfusiones (17% vs 16% p=0.16). El número de pacientes necesario para presentar un evento adverso de sangrado fue de 200 (NNH).

Los resultados del estudio difieren completamente de los obtenidos en los estudios iniciales TIMI 11B y ESSENCE. Lo que obligó a buscar una explicación plausible. Los estudios mencionados difieren en el riesgo basal de la población incluida. En la tasa de intervención y en la inclusión de terapia actual, como los inhibidores de glicoproteína IIb/IIIa.

Un análisis post-hoc demostró que la utilización de antitrombinicos en la etapa pre-aleatorización pudo alterar los resultados; cuando se analizaron los pacientes que no recibieron ningún antitrombinico antes de la aleatorización y los que al aleatorizarse recibieron el mismo tipo de medicamento (enoxaparina-enoxaparina vs HNF-HNF) se encontraron diferencias significativas en el desenlace final primario (enoxaparina 13.3% vs HNF 15.9% HR=0.82 IC 95% 0.72-0.94, p ajustada=0.041) (135).

Estos resultados sugieren que la administración de HNF previo al uso de enoxaparina produce sobre anticoagulación. Con el consecuente incremento de eventos hemorrágicos y la disminución del beneficio.

El estudio STACKENOX (136) en sujetos sanos a los cuales se les administró enoxaparina por 2.5 días y posteriormente se aleatorizaron a recibir HNF 4, 6 o 10 horas después de la última dosis de la primera. Tuvieron un incremento significativo en la actividad anti Xa y anti IIa. La cual no fue detectada por el tiempo de coagulación activado. Dada esta evidencia no se recomienda cambiar el antitrombinico una vez iniciado.

Dos re-análisis recientes evalúan el límite de no inferioridad preestablecido en el estudio SYNERGY y el porcentaje de retención del efecto del medicamento con respecto a su comparador. En este caso la heparina no fraccionada, encontrando resultados diferentes a los reportados en la publicación. Lo que agrega serias dudas sobre sus efectos benéficos, el análisis pos-hoc y su validez (137-138).
Descripción de la evidencia para pacientes con SCA con ST

La anticoagulación en síndrome coronario agudo cuando se emplea este grupo farmacológico se debe realizar con enoxaparina 1mg/kg/ subcutáneo cada 12 horas en pacientes con depuración de creatinina mayor a 30ml/min y 1mg/kg/24 horas subcutáneo si la depuración de creatinina es menor a 30 ml/min (139). La eficacia y seguridad de las heparinas de bajo peso molecular vs heparina en los pacientes con infarto con elevación del ST ha sido evaluada en dos escenarios clínicos: angioplastia y terapia fibrinolítica.

El meta-análisis de Navarese y colaboradores (140) que se ilustra en la tabla GRADE incluyó 16.282 pacientes de 10 estudios, enoxaparina fue la heparina de bajo peso molecular más utilizada en la mayoría de los estudios, sin embrago un estudio utilizó dalteparina y otro reviparina.

El tiempo promedio de seguimiento fue 2 meses, se analizaron de forma independiente el grupo que se intervino con angioplastia primaria vs angioplastia luego de trombolisis. El desenlace primario de muerte hospitalaria o a 30 días fue significativamente menor en el grupo de angioplastia primaria que recibió heparinas de bajo peso molecular (RR=0,5 IC 0,4-0,6 P <0,001) con una reducción absoluta del riesgo de 3% y un número necesario a tratar de 33 pacientes para evitar una muerte.

Las heparinas de bajo peso molecular, especialmente la enoxaparina demostró además un mejor perfil de seguridad al disminuir de forma significativa la incidencia de sangrado mayor con una reducción absoluta del riesgo del 2% y un NNT de 50 para disminuir un sangrado mayor en el grupo de angioplastia primaria pero no en el grupo de angioplastia luego de trombolisis en el cual no se encontraron diferencias. 

A su vez el meta-análisis realizado por De Luca y colaboradores (141) incluyó 13.940 pacientes de 8 estudios clínicos que compararon la administración de heparinas de bajo peso molecular. Principalmente enoxaparina vs heparina no fraccionada adicional a la terapia fibrinolítica, los trombolíticos más utilizados fueron tecnecteplase en 3 estudios, alteplase en 2 y estreptoquinasa y uroquinasa en 1 estudio.

La duración de la terapia anticoagulante fue de 48 horas a 8 días. Las heparinas de bajo peso molecular mostraron una tendencia a disminuir la mortalidad a 30 días (6,6% vs 7,2%, OR=0,92, IC 0,84-1,01, P=0,08) con una disminución significativa del re-infarto (3,2% vs 4,8%, OR=0,65, 95% CI 0,58-0,64, p< .0001). Se calculó un NNT de 62 para disminuir 1 infarto, sin embargo se encontró una incidencia mayor de complicaciones hemorrágicas en el grupo de heparina de bajo peso molecular (2.4% vs 1.8%, OR=1.37, 95% CI 1.16-1.61, p< .001) con un NNH de 167 pero sin diferencias en el sangrado intracraneal. La calidad de la evidencia se considera moderada, pues 5 de los 7 estudios incluidos no son aleatorizados. 

b. Fondaparinux vs Enoxaparina vs HNF

¿En pacientes mayores de 18 años que se presentan con SCA, administrar fondaparinux comparado con enoxaparina o heparina no fraccionada reduce la incidencia de infarto no fatal, isquemia refractaria, muerte, sangrado mayor a 30 días?

Recomendación

Se recomienda el uso de fondaparinux en pacientes con SCA sin ST en lugar de enoxaparina. Se debe administrar una dosis adicional de heparina no fraccionada durante la intervención percutánea para evitar la trombosis del catéter.
Recomendación fuerte a favor, con calidad de la evidencia alta.

Se recomienda el uso de fondaparinux, en pacientes con SCA con ST en tratamiento médico o reperfundidos con medicamentos no fibrino-específicos, como alternativa a la heparina no fraccionada.
Recomendación fuerte a favor, calidad de la evidencia moderada.

Introducción

Fondaparinux es un pentasacárido sintético que tiene una estructura similar a la de la secuencia de unión de la antitrombina, inhibe de forma selectiva el factor Xa uniéndose de forma reversible a la antitrombina. Su biodisponibilidad es del 100% después de una dosis subcutánea, es excretado por vía renal sin metabolismo previo. A diferencia de la enoxaparina que es metabolizada por el hígado y el aclaramiento renal de sus fragmentos activos e inactivos representa cerca del 40% de la dosis administrada.

Por esta razón en pacientes con falla renal severa es preferible la utilización de heparina no fraccionada. Dado su posibilidad de monitoreo y que puede ser fácilmente neutralizada, no por su seguridad, puesto que el registro GRACE demostró que el aumento de la tasa de sangrado es similar al observado con las heparinas de bajo peso molecular (142).

El fondaparinux no se debe administrar en pacientes con depuración de creatinina menor a 20 ml/min. Sin embargo es el medicamento de elección en pacientes con depuración <de 60ml/min. Dado su perfil de seguridad en comparación a enoxaparina (143).

No tiene relación con el desarrollo de anticuerpos contra el factor plaquetario y por esta razón no produce trombocitopenia inducida por heparina (144). La dosis recomendada en SCA es 2,5 mg subcutáneos c/24 horas (145-146).

Descripción de la evidencia para pacientes con SCA sin ST

El estudio Oasis 5 (147) evaluó la seguridad y eficacia de Fondaparinux vs enoxaparina con un diseño de no inferioridad en una población de 20.078 pacientes con SCA sin ST buscando evaluar el desenlace primario de muerte, infarto o isquemia refractaria a 9 días. Para el cual fondaparinux cumplió el criterio de no inferioridad. Este resultado continuó siendo significativo a 6 meses (11,3% vs. 12,5%; HR=0,89; IC 0,82–0,97) y además se demostró disminución en el sangrado mayor (2,9% vs. 3,5%; HR=0,83; IC 0,71– 0,97).

A los 30 días se encontró disminución de la mortalidad en el grupo que recibió fondaparinux (2.9% fondaparinux vs. 3.5% con enoxaparina; HR=0.83; 95% IC 0.71-0.97; P=0.02). En el estudio se observó una mayor incidencia de trombosis del catéter con fondaparinux (0,9% vs 0,4%). Por lo que se recomienda administrar un bolo de heparina durante la intervención percutánea para disminuir esta complicación (147).

Los resultados del estudio OASIS 8 (148)favorecen la utilización de dosis de heparina no fraccionada adicional de 85 UI/Kg o dosis menores en caso de utilizarse inhibidores de glicoproteína IIb/IIIa (60 UI/ Kg). En caso de intervención percutánea en pacientes en los cuales se utilizó fondaparinux, con tasas muy bajas de trombosis del catéter (0.1%) sin diferencias en el efecto benéfico.

Descripción de la evidencia para pacientes con SCA con ST

El estudio OASIS 6 (146) evaluó la eficacia y seguridad de fondaparinux en 12.092 pacientes con infarto con elevación del ST y se comparó con heparina no fraccionada.

Se evaluaron dos subgrupos de acuerdo a la utilización de anticoagulación, denominados estrato 1 quienes no tenían indicación de heparina no fraccionada y, estrato 2 quienes la tenían. Como por ejemplo a los que se les realizó fibrinólisis con agentes fibrinoespecíficos. A los que no se reperfundieron pero tenían indicación de antitromboticos y a los que se llevaron a intervención percutánea.

El 45% de los pacientes recibieron terapia trombolítica, el 28,9% se llevaron a angioplastia primaria y el 23,7% no recibieron terapia de reperfusión alguna. El trombolítico más utilizado fue la estreptoquinasa en 73% de los pacientes. La dosis de fondaparinux que se utilizó en el estudio fue 2,5 mg subcutáneo cada día por 8 días y se demostró una disminución del desenlace compuesto de muerte o reinfarto a los 9 días (8.9% placebo vs 7.4% fondaparinux; HR=0.83; 95% CI, 0.73-0.94; P=.003), a los 30 días (11.2% vs 9.7%, HR=0.86; 95% IC 0.77-0.96; P=.008) y a los 6 meses (146).

No se encontraron diferencias en la isquemia refractaria, la aparición de accidentes cerebrovasculares y el desarrollo de paro cardiaco, se observó una tendencia no significativa a menor desarrollo de insuficiencia cardiaca en el grupo que recibió fondaparinux con una tendencia a presentar menos sangrados mayores según el criterio TIMI modificado, sin diferencias en el sangrado intracraneal.

El análisis de subgrupos mostró heterogeneidad en los resultados mostrando que el beneficio de fondaparinux fue mayor en el grupo que recibió terapia trombolítica (HR=0.79; P=.003) o no se reperfundieron (HR=0.80; P=.03) vs el grupo que se llevó a angioplastia primaria en los cuales se observó una mayor incidencia de trombosis del catéter este desenlace no se presentó en el grupo que utilizó heparina no fraccionada adicional a fondaparinux durante la angioplastia.

Al subdividir la población total según el score GRACE se encontró que los pacientes con GRACE mayor a 112 tenían un mayor beneficio de la utilización de fondaparinux (150). En el grupo control la mitad de los pacientes recibieron placebo y no heparinas no fraccionadas. Por esto la evidencia se considera moderada.

(Lea También: Beta-bloqueadores por Vía Oral en Pacientes con SCA)

c. Bivalirudina

¿En pacientes mayores de 18 años que se presentan al servicio de urgencias con SCA, iniciar la bivalirudina comparada con enoxaparina reduce la incidencia d e infarto no fatal, sangrado mayor, evento cerebro-vascular, muerte a 30 días?

Recomendación

Se recomienda el uso de bivalirudina en pacientes con SCA a quienes se va a realizar intervención percutánea y tienen un riesgo de sangrado alto.
Recomendación fuerte a favor, calidad de la evidencia moderada.

Introducción

La bivalirudina es un inhibidor directo de la trombina (factor IIa) por lo que evita la conversión del fibrinógeno en fibrina. Se elimina por vía renal y no se une a las proteínas plasmáticas. Por esta razón su efecto anticoagulante es más predecible y se puede realizar monitoreo de este efecto por medio del tiempo parcial de tromboplastina activado y el ACT.

La dosis recomendada de bivalirudina para el tratamiento de pacientes con SCA sin ST que van a ICP es de 0.1 mg/kg intravenosa en bolo seguido de una infusión de 0.25 mg/kg/h hasta que se realice la angioplastia. Antes de la cual se administra un bolo adicional de 0.5 mg/kg y se aumenta la infusión a 1.75mg/Kg/hora (151).

Descripción de la evidencia

El estudio ACUITY (152) evaluó la seguridad y eficacia de bivalirudina en pacientes con SCA sin ST. Incluyó 13.819 pacientes de riesgo moderado y alto que tenían programada una ICP, y comparó tres estrategias de tratamiento: heparina de bajo peso molecular o heparina no fraccionada + inhibidor de glicoproteína IIb/ IIIa con bivalirudina + inhibidor de glicoproteína IIb/IIIa y con bivalirudina sola.

El estudio no encontró diferencias en el desenlace compuesto de isquemia (7,3 % vs 7,7 % RR=1.07 IC 0,929–1,23) o sangrado mayor a 30 días (5,7% vs 5,3% RR=0,93 IC 0,78–1,10) entre los pacientes que recibieron heparina no fraccionada, de bajo peso molecular o bivalirudina + inhibidor de glicoproteína IIb/IIIa.

La bivalirudina como único medicamento cumplió el criterio de no inferioridad en el desenlace compuesto de isquemia (7.8% vs. 7.3%; RR=1.08; 95% IC 0.93–1.24). Comparada con la combinación de los demás anticoagulantes + inhibidor de glicoproteína IIb/IIIa; y disminuyó el sangrado mayor (3.0% vs. 5.7%; RR=0.53; 95% CI 0,43–0,65) con un desenlace neto de seguridad y eficacia a 30 días a favor de bivalirudina sin IIb/IIIa.

El tratamiento con monoterapia con bivalirudina ha demostrado (153-154) ser eficaz en todos los espectros de los pacientes con SCA sin ST. No se ha demostrado (155) incremento en el riesgo de sangrado en los pacientes que recibieron enoxaparina o heparina antes de la intervención percutánea y que recibieron bivalirudina durante la intervención. Por lo que es posible el cambio de estos medicamentos sin afectar los desenlaces ni su seguridad, a diferencia de la enoxaparina.

El estudio HORIZONS AMI (156) evaluó la +misma estrategia en pacientes con SCA con ST e incluyó en forma aleatoria 3602 pacientes, dentro de las primeras 12 horas de inicio de los síntomas a quienes se les realizaría intervención coronaria percutánea primaria.

El desenlace final primario compuesto de sangrado mayor y eventos cardiovasculares adversos, que incluía muerte, revascularización por isquemia y enfermedad cerebrovascular fue menor en el grupo de bivalirudina sola, básicamente por disminución del riesgo de sangrado (4.9% vs. 8.3%; RR=0.60; 95% CI, 0.46-0.77; P<0.001). 

En conclusión, la utilización de anticoagulación con bivalirudina sola resulta en frecuencias similares de desenlaces clínicos, con una menor tasa de sangrado, lo cual representa su mayor ventaja. Es importante resaltar que el medicamento no está disponible comercialmente en Colombia.