Radioterapia Usada en Pacientes con Cáncer de Cuello Uterino

3.5 Radioterapia

15. En mujeres con carcinoma infiltrante de cuello uterino que requieren radioterapia pélvica, ¿cuál es la técnica de radioterapia externa más indicada (IMRT, 3DCRT, EBRT convencional)?

Estructura PICO

16. En mujeres con carcinoma infiltrante de cuello uterino que requieren radioterapia de ganglios para-aórticos, ¿cuál es la técnica de radioterapia externa más indicada (IMRT, 3DCRT, EBRT convencional)?

3.5.1 Introducción

La radioterapia hace parte del tratamiento estándar y multimodal del cáncer de cuello uterino, ya sea como terapia primaria concomitante con quimioterapia en los tumores localmente avanzados (IB2, IIA2, IIB, III y IV) o como terapia adyuvante sola o concomitante con quimioterapia en aquellas pacientes con estadios tempranos (IA1, IA2, IB1, IIA1) llevadas a cirugía pero con factores de mal pronóstico para recaída.

Históricamente la planificación del tratamiento con radioterapia era realizada con imágenes de rayos X que aportaba datos en dos dimensiones para así determinar las áreas a tratar mediante el uso de referencias óseas y el uso de protecciones de plomo de diferentes tamaños y formas para proteger los órganos sanos adyacentes. Específicamente en cáncer de cuello uterino se utiliza la técnica en caja con cuatro campos (anterior, posterior y laterales opuestos) y protecciones de plomo en las crestas iliacas y cabezas femorales.

Con la introducción de softwares de planificación más avanzados y ordenadores más potentes, el proceso de planificación y administración de la radioterapia cambió, incorporando a dicho software información a partir de imágenes como la tomografía axial computarizada, resonancia magnética y otros permitiendo la identificación tridimensional del tumor y de los órganos a riesgo (radioterapia conformacional 3DCRT).

Sin embargo, a pesar de estos avances, la entrega de la radiación mediante los campos de tratamiento era similar a la convencional y las dosis recibidas en los órganos sanos seguían siendo significativas por lo que fue necesario el desarrollo de nuevos sistemas de planificación para lograr una mejor precisión en la entrega del tratamiento. Dar las dosis adecuadas para lograr erradicar el tumor sin dañar los órganos sanos.

El desarrollo de la IMRT (radioterapia de intensidad modulada) cumple con estos objetivos. Pero exige un nivel de complejidad e infraestructura diferente a las otras técnicas. Lo cual tiene implicaciones de recursos significativos para los departamentos de oncología radioterápica.

Eifel et al en un estudio retrospectivo de 1784 pacientes con cáncer de cuello uterino tratadas con radioterapia convencional informó toxicidad grado 3 a 3 y 5 años de 7.7 y 9.3% respectivamente y un aumento de la incidencia de complicaciones de 0.34 % por año hasta 10 a 20 años después de finalizado el tratamiento (1). La evidencia disponible cuando comparan las diferentes técnicas de tratamiento informan desenlaces oncológicos similares. Sin embargo existen diferencias en la disminución de la toxicidad aguda y tardía gastrointestinal y genitourinaria.

Munt et al (2) informó una disminución en toxicidad aguda grado 2 genitourinaria DE 91 a 60% y crónica de 20 a 3% con el uso de IMRT pero desenlaces oncológicos similares.

Chen et al (3) reportó disminución de la toxicidad aguda gastrointestinal de 36 vs 80% (p=0.00012) y genitourinaria 30 vs 60% (p=0.022) toxicidad tardía gastrointestinal 6 vs 34% (p=0.002) genitourinaria 9 vs 23% (p: 0.231) a favor de la IMRT en pacientes con cáncer de cuello uterino postoperatorio.

Kidd et al en un estudio prospectivo estudio 452 pacientes comparando la técnica convencional de 4 campos vs IMRT en pacientes con cérvix intacto y postoperatoria Toxicidad gastrointestinal Y genitourinaria de 6% vs 17% (p=0.0017) a favor del grupo de la IMRT. Hasselle et al reporta iguales tasas de control loco-regional en el grupo de IMRT vs no IMRT con tasas de toxicidad grado 3 o mayor del 2% y 7% respectivamente.

RTOG 0418, un estudio fase II realizado en pacientes con cáncer de cuello uterino y endometrio postoperatorio reporta una reducción de 12% de toxicidad grado II gastrointestinal a favor de al IMRT comparada con una cohorte histórica de radioterapia convencional (6).

En el mismo estudio en un reporte preliminar publicado en el 2013 informan reducción de toxicidad hematológica con el uso de IMRT postoperatoria en pacientes con cáncer ginecológico (7).

Sin embargo Wright et al en un análisis retrospectivo desde el 2001 – 2007 de la base de datos SEER – medicare encontró 328 de 3555 pacientes con cáncer ginecológico que recibieron IMRT y no logró demostrar una reducción de las tasas finales de toxicidad con el uso de esta técnica (8)

Existen dos estudios en curso fase III que buscan responder a la pregunta si la IMRT es el estándar de tratamiento en el cáncer ginecológico RTOG TIME-C Trial y el INTERTECC trial. (9, 10)

En conclusión, cuando se comparan las diferentes técnicas de radioterapia en el manejo de cáncer ginecológico no se encuentran diferencias significativas en desenlaces oncológicos. Sin embargo si se reporta disminución en toxicidad aguda y crónica gastrointestinal, genitourinaria y hematológica cuando se utiliza IMRT principalmente en el tratamiento postoperatorio.

Por todo lo anterior se recomienda el uso de IMRT en pacientes con compromiso para-aórtico y en el escenario postoperatorio. En pacientes con cáncer de cuello uterino localmente avanzado con cérvix intacto se considera el uso de técnica convencional y 3DCRT hasta que no contemos con los resultados de los estudios fase III en curso.

3.5.2 Resumen de la evidencia: ganglios pélvicos

Se realizó una búsqueda sistemática de la literatura en bases de datos electrónicas, sobre técnicas de radioterapia usadas en pacientes con cáncer de cuello uterino infiltrante con compromiso de cadena para-aórtica.

Se encontraron tres estudios (4, 11-12) que compararon la toxicidad y supervivencia de la Radioterapia Externa Convencional (CRT) y la Radioterapia de Intensidad Modulada (IMRT) en mujeres con carcinoma infiltrante. De estos tres estudios sólo el estudio de Gandhi et al (12) correspondió a un ensayo clínico aleatorizado. Por lo que éste fue elegido para la descripción y calificación de evidencia mediante la metodología GRADE.

El estudio seleccionado (12) evaluó la toxicidad y los resultados clínicos de la CRT en comparación con la IMRT en 44 pacientes con carcinoma de cuello uterino localmente avanzado confirmado mediante patología, cuya severidad de la enfermedad según la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia, fuera carcinoma escamocelular estadios IIB-IIIB, con edades entre los 25 a los 65 años, con un Karnofsky ≥70, pruebas hematológicas y de función hepáticas dentro de límites normales y sin presencia de compromiso de nódulos para-aórticos o de metástasis distales, o que presentaran malignidad de tipo sincrónico-metacrónico.

La CRT de pelvis completa utilizó un sistema de “caja” de 4 campos opuestos (anteroposterior, posteroanterior y campos laterales), con 5 marcaciones (1- bifurcación de la aorta, 2- 1.5 cm laterales al borde verdadero de la pelvis, 3- 3cm más abajo del extremo inferior del marcador cervical, 4- sínfisis púbica anterior y 5- la unión de S2/S3 o el hueco sacro, dependiendo de la extensión de la enfermedad.).

La IMRT de pelvis completa consideró como el volumen clínico blanco el sitio del tumor primario (útero, cuello uterino, parametrio y la vagina hasta 3 cm por debajo del marcador) y los ganglios linfáticos regionales (nodos: común ilíaca, ilíaca externa e interna, obturador, y nodos presacros, con inclusión de ganglios linfáticos inguinales en casos de afectación vaginal inferior), con un volumen blanco planeado definido domo la expansión isotrópica de 1 cm del volumen clínico blanco; los órganos a riesgo (intestino delgado, vejiga, médula ósea) también fueron contorneados.

El desenlace principal del estudio fue la toxicidad gastrointestinal Grado 2 y 3 medida hasta los 90 días con los Criterios de la Terminología Común Para Eventos Adversos, tercera versión, y después de los 90 días con los criterios del Grupo de Radioterapia Oncológica.

Los desenlaces secundarios fueron la toxicidad genitourinaria, la toxicidad hematológica. La supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global. Las características de los estudios incluidos se muestran en la Tabla 3.5.1.

3.5.2.1 Calidad de la evidencia

La evaluación del riesgo de sesgos del estudio de Gandhi et al se realizó mediante los criterios propuestos por la Colaboración Cochrane en su Manual Cochrane de Revisiones Sistemáticas de Intervenciones.

La evaluación mostró un bajo riesgo de sesgo en los dominios de aleatorización, reporte incompleto de los resultados, reporte selectivo de los resultados y otras fuentes de sesgo, y riesgo incierto en los dominios de ocultamiento de la asignación y cegamiento de los pacientes, el personal o en el análisis. La calidad de la evidencia realizada con la metodología GRADE fue baja por presencia de limitaciones en el riesgo de sesgos y la precisión de los resultados.

3.5.2.2 Resumen de resultados

3.5.2.2.1 Toxicidad

De acuerdo a lo reportado por Gandhi y cols (12), el grupo que recibió IMRT presentó una menor frecuencia de eventos adversos gastrointestinales y genitourinarias. Siendo estadísticamente significativas las diferencias en la toxicidad crónica gastrointestinal (RR estimado: 0.28 IC95% 0.09 a 0.84 a favor del IMRT) y no significativas en las toxicidades agudas gastrointesinal y genitourinaria (Toxicidad Aguda Gastrointestinal Grado 2 RR estimado: 0.57 IC95% 0.28 a 1.14, Toxicidad Aguda Gastrointestinal Grado 3 RR estimado: 0.17 IC95% 0.02 a 1.27, Toxicidad Aguda Genitourinaria Grado 2 RR estimado: 0.71 IC95% 0.27 a 1.91, Toxicidad Aguda Genitourinaria Grado 3: IMRT: 0%, CRT: 13.6% diferencia de riesgos: 0.136 IC95% – 0.019 a 0.291).

La toxicidad hematológica grado 2 fue mayor en el grupo de los pacientes que recibieron IMRT, en comparación con el grupo que recibió CRT (IMRT: 72.7% CRT: 54.5% , p reportada=0.174) y toxicidad grado 3 fue similar en ambos grupos (IMRT: 13.6% CRT: 18.2% p reportada=0.50). Aunque ninguno de los dos resultados fue estadísticamente significativo.

3.5.2.2.2 Supervivencia General y libre de enfermedad

En lo referente a la supervivencia, Gandhi y cols no encontraron diferencias significativas ente los grupos en la supervivencia general (IMRT: 85.7% CRT: 76% p= 0.645 RR estimado: 1.11 IC95% 0.84 a 1.48) ni en la supervivencia libre de enfermedad (IMRT: 60% CRT: 79.4% p=0.651 RR estimado: 0.76 IC95% 0.50 a 1.14) (12).

3.5.2.2.3 Recidiva de la enfermedad – Respuesta al tratamiento

Este desenlace no fue considerado por el estudio.

3.5.3 Resumen de la evidencia: ganglios para-aórticos

Se realizó una búsqueda sistemática de la literatura en bases de datos electrónicas. Sobre técnicas de radioterapia usadas en pacientes con cáncer de cuello uterino infiltrante con compromiso de cadena para-aórtica. Se encontró un estudio que comparó la toxicidad. La supervivencia y la respuesta al tratamiento de la radioterapia externa para-aórtica y la radioterapía de intensidad modulada (IMRT) en mujeres con carcinoma de cuello uterino infiltrante con compromiso de cadena para-aórtica (13). Las características de los estudios incluidos se muestran en la Tabla 3.5.1.

El estudio de Du y cols (13) tuvo como objetivo comparar la respuesta terapéutica, y la toxicidad de la IMRT en comparación con la Radioterapia de campo para-aórtico en 60 pacientes con carcinoma de cuello uterino cuya metástasis de nódulos linfáticos para-aórticos fuera recién diagnosticada, que hubieran recibido previamente radioterapia convencional o cirugía, un Karnofsky ≥70. Sin la presencia de metástasis a distancia. La planeación de la RT consistió en un plano de campo antero-posterior y postero-anterior, con una dosis de 40Gy en 20 fracciones con un cambio a 2 campos anteriores para completar una dosis de 45-50Gy, administrada a 2Gy/fracción y 5 fracciones por semana.

La IMRT fue planeada de acuerdo al sistema de planeación de tratamiento ADAC Pinnacle3, con la estimación del Volumen Clínico Blanco como el Volumen Blanco Bruto más un margen de 2-5 cm sobre la mayor extensión del tumor. Un margen 4-5cm por debajo de la más baja extensión del tumor y un margen radial de 2cm; el volumen blanco planeado fue calculado como el volumen clínico blanco más un margen de 5mm; la dosis administrada a las pacientes que recibieron IMRT se encontró entre los 58 a los 68 Gy, administrados con rayos de 15MV.

Los desenlaces evaluados por los autores fueron toxicidad aguda y crónica definida y clasificada de acuerdo a los criterios del Grupo de Radioterapia Oncológica, respuesta de los nódulos linfáticos metastásicos determinada con criterios imaginológicos y la supervivencia global.

3.5.3.1 Calidad de la evidencia

La evaluación del riesgo de sesgos del estudio de Du y cols. se realizó mediante la herramienta propuesta por la Red Escocesa Intercolegial de Guías (SIGN). La evaluación global fue inaceptable. Debido a alto riesgo de sesgo en aleatorización, ocultamiento, confusión, pérdidas al seguimiento y reporte de resultados. Además de ser un estudio con bajo poder estadístico.

La calidad de la evidencia realizada con la metodología GRADE fue muy baja por presencia de limitaciones en el riesgo de sesgos de estudios no aleatorizados, el alto riesgo de sesgo de confusión y la precisión de los resultados.

3.5.3.2 Resumen de resultados

3.5.3.2.1 Toxicidad

De acuerdo a lo reportado por Du y cols (13), no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la toxicidad gastrointestinal (RR enteritis aguda estimada con la información reportada: 0.19 IC95% 0.02 a 1.49), y hematológica (RR leucopenia estimada con la información reportada: 0.19 IC95% 0.02 a 1.49). En lo concerniente a la toxicidad de los órganos a riesgo, el promedio de radiación recibida por los órganos a riesgo fue significativamente menor en el grupo de pacientes que recibieron IMRT (radiación recibida por cordón espinal: IMRT: 26.1±9.8 Gy RT: 46.3±30.8 Gy p= 0.001; radiación recibida por riñón: IMRT: 15.8±4.1 Gy RT: 21.5±11.8Gy p= 0.041; radiación recibida por intestino delgado: IMRT: 21.7±8.9G y RT: 34.5±17.2 p= 0.001).

3.5.3.2.2 Supervivencia global.

En lo referente a la supervivencia global, Du y cols (13), encontraron que las tasas de supervivencia global (medias mediante método actuarial) fueron significativamente mayores en el grupo que recibió IMRT a los 2 años (IMRT: 58.8 RT: 15% p=0.019) y a los 3 años (IMRT: 36.4% RT: 15.6 p=0.016), sin encontrar diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia global al año (IMRT: 67.7% RT: 51.3% p=0.201)

3.5.3.2.3 Recidiva de la enfermedad – Respuesta al tratamiento.

Según los resultados reportados por Du y cols (13), el grupo que recibió IMRT presentó una mejor respuesta al tratamiento, encontrando diferencias significativas en la respuesta completa (RR estimado: 2.03 IC95% 1.07 a 3.85, p=0.023) y respuestas completas o parciales (RR estimado: 2.2 IC95% 1.41 a 3.42, p=0.001), sin encontrar diferencias significativas estadísticamente en respuesta parcial al tratamiento (RR estimado con información reportada: 2.57 IC95% 0.89 a 7.44, p estimado con información reportada=0.0654).

3.5.4 De la evidencia a la recomendación

3.5.5 Recomendaciones

Detalles de la recomendación

Deben seguirse las indicaciones puntuales de IMRT establecidas en los protocolos institucionales o por las juntas multidisciplinarias.

Necesidades de la investigación

Se requieren ensayos clínicos locales que comparen la radioterapia convencional con la radioterapia conformacional y la de intensidad modulada en desenlaces de eficacia y seguridad.

Se requiere una evaluación económica para calcular la razón de costo-efectividad de la 3D-CRT y la IMRT respecto a la radioterapia convencional y enfrentarlo con el umbral de disposición a pagar del país.

Detalles de la recomendación

Deben seguirse las indicaciones puntuales de IMRT establecidas en los protocolos institucionales o por las juntas multidisciplinarias.

Necesidades de la investigación

Se requieren ensayos clínicos locales que comparen la radioterapia convencional con la radioterapia conformacional y la de intensidad modulada en desenlaces de eficacia y seguridad.

Se requiere una evaluación económica para calcular la razón de costo-efectividad de la 3D-CRT y la IMRT respecto a la radioterapia convencional y enfrentarlo con el umbral de disposición a pagar del país.

Referencia

• 1. Eifel PJ, Levenback C, Wharton JT, Oswald MJ. Time course and incidence of late complications in patients treated with radiation therapy for FIGO stage IB carcinoma of the uterine cervix. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995
• 2. Mundt AJ, Lujan AE, Rotmensch J, et al. Intensity-modulated whole pelvic radiotherapy in women with gynecologic malig- nancies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;52(5):1330e1337.
• 3. Chen MF, Tseng CJ, Tseng CC, et al. Clinical outcome in post- hysterectomy cervical cancer patients treated with concur- rent cisplatin and intensity-modulated pelvic radiotherapy: comparison with conventional radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;67(5):1438e1444.
• 4. Kidd EA, Siegel BA, Dehdashti F, et al. Clinical outcomes of definitive intensity-modulated radiation therapy with fluo- rodeoxyglucose-positron emission tomography simulation in patients with locally advanced cervical cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;77(4):1085e1091.
• 5. Hasselle. Clinical outcomes of intensity modulated pelvic radiation therapy for carcninoma of the cérvix. Int J Radiat Oncol Biol Phys. Vol 80 No 5 1436 – 1446 2011
• 6. A phase II study of intensity modulated radiation therapy (IMRT) to the pelvis +/- chemotherapy for post operative patients with endometrial or cervical carninoma. Radiation therapy Oncology Group. RTOG 0418.
• 7. Ann Klopp. Hematologic toxicity in RTOG 0418: a phase 2 study of postoperative IMRT for gynecologic cáncer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013.
• 8. Jason Wright. Uptake and outcomes of intensity modulated therapy for uterine cáncer. Gynecologic Oncology. 130 (2013) 43 – 48.

Bibliografía

• 9. RTOG TIME –C Trial: phase III study of conformal vs IMRT pelvic RT for post-op cervical/endometrial ca.
• 10. INTERTECC Trial: phase III clinical trial of intensity modulated radiation therapy with concurrent cisplatin for stage I-IVA cervical carcinoma.
• 11. Gao, W., Thawani, N., Mutyala, S., Phaeton, R., Yaparpalvi, R., Vainshtein, J, et al. Comparison of early outcomes of concomitant chemoradiotherapy using intensity-modulated radiation therapy versus conventional radiotherapy for treatment of locally advanced cervical cancer. Gynecol Oncol. 2009;112(2):S42.
• 12. Gandhi AK, Sharma DN, Rath GK, Julka PK, Subramani V, Sharma S, et al. Early clinical outcomes and toxicity of intensity modulated versus conventional pelvic radiation therapy for locally advanced cervix carcinoma: a prospective randomized study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013 Nov 1;87(3):542–8.
• 13. Du X, Sheng X, Jiang T, Yu H, Yan Y, Gao R, et al. Intensity-modulated Radiation Therapy Versus Para-aortic Field Radiotherapy to Treat Para-aortic Lymph Node Metastasis in Cervical Cancer: Prospective Study. Croat Med J. 2010 Jun;51(3):229–36.