Quimioterapia Neoadyuvante a Cirugía
3.4.6 Resumen de la evidencia: quimioterapia neoadyuvante a cirugía
Dentro de la búsqueda de Guías de Práctica Clínica (GPC) no se obtuvo evidencia para esta pregunta. La búsqueda de estudios integrativos arrojó un total de 2 revisiones sistemáticas.
3.4.6.1 Calidad de la evidencia
Para la evaluación de la calidad de la evidencia se empleó la metodología GRADE. La calificación del riesgo de sesgo de las revisiones sistemáticas se realizó con la herramienta AMSTAR.
3.4.6.1.1 Estudios integrativos
Las dos revisiones sistemáticas incluidas mostraron una calidad entre buena y aceptable, con puntuación AMSTAR de 11/11 (29), y 7/11 (30). Dado a que dentro de los criterios no se reporta inclusión de estudios independiente del tipo o estado de publicación. No se reporta el listado de estudios excluidos ni la evaluación de la calidad de los estudios.
3.4.6.2 Resumen de resultados
3.4.6.2.1 Comparación 1: Quimioterapia neoadyuvante a la cirugía versus Cirugía Sola
La búsqueda sistemática arrojó una revisión de Cochrane, en su versión actualizada a 2012. En la que se incluyeron 6 ensayos clínicos aleatorizados, con el objetivo de evaluar el rol de la quimioterapia neoadyuvante en mujeres con cáncer de cuello uterino temprano o localmente avanzado, quienes no hubieran sido expuestas a ningún tipo previo de quimioterapia.
Se incluyeron también estudios en los que se encontraron mujeres con tumores inoperables y que recibieron radioterapia radical en lugar de la cirugía. Estudios en los que se dio radioterapia posoperatoria fueron incluidos siempre que este tratamiento posoperatorio fuera dado en ambos brazos.
La supervivencia global fue el desenlace principal, así como supervivencia libre de progresión, recurrencia local y a distancia, tasas de resección radical y morbilidad quirúrgica. Debido a que todos los estudios incluidos reportaron información sobre hallazgos patológicos. Un análisis posterior fue realizado para conocer su influencia sobre los resultados globales. Las características de los estudios incluidos se muestran en la tabla 3.4.7.
De manera breve, los estudios incluyeron entre 107 y 291 mujeres con estadio FIGO IB a IIIB, desde 1987 hasta 2005.
Todos los estudios compararon la adición de quimioterapia neoadyuvante a la cirugía, basada en cisplatino. Aunque se encontraron algunas variaciones entre los regímenes de tratamiento, que se muestran en la tabla 3.4.8. Junto con información sobre los tipos de cirugía empleados.
La calidad de los estudios incluidos en general es buena; todos los estudios proveen información de las características basales y los brazos parecen ser bien balanceados.
Todos son descritos como estudios aleatorizados o refieren la asignación aleatoria de los pacientes. Sin embargo solo 3 estudios informan sobre la secuencia de aleatorización, y solo un estudio refiere métodos de ocultamiento de la asignación, lo que puede ser una fuente de sesgo.
El cegamiento no fue posible debido a la naturaleza de las intervenciones, lo que puede no afectar el desenlace principal. Pero si impactar en desenlaces subjetivos, como los hallazgos patológicos.
Dos estudios reportan análisis por intención de tratamiento y se da información detallada en los demás respecto a las exclusiones de pacientes en los análisis, a pesar de las cuales, la información para los principales desenlaces estuvo disponible entre un 95% y 99%.
Todos los estudios parecen estar libres de sesgo de reporte, excepto uno que reporto supervivencia libre de progresión pero no global; a pesar de esto los datos para el análisis fueron obtenidos, y el potencial sesgo de reporte fue bajo.
Cierre prematuro del estudio fue reportado en tres estudios, y solo dos por razones relacionadas con los desenlaces, sin embargo en todos se cumplieron las reglas para detener un estudio, por lo que es poco probable el riesgo de sesgo. Los resultados descritos en la revisión por desenlaces son los siguientes:
3.4.6.2.2 Supervivencia Global:
Se reportan datos para 1071 de 1078 pacientes de los 6 estudios. La estimación estuvo a favor de la quimioterapia neoadyuvante de manera significativa, con un HR=0,77 (IC 95% 0,62-0,96, p=0,02). Aunque se encontró variación entre los estudios (I2=27%), los resultados fueron similares cuando el modelo de efectos aleatorios fue aplicado (HR=0,76; IC 95% 0,59-0,99, p=0,04).
3.4.6.2.3 Supervivencia libre de progresión:
Estuvieron disponibles datos para 1027 de 1078 pacientes de los 6 estudios. Se encontró un significativo beneficio de la quimioterapia neoadyuvante, con un HR=0,75 (IC 95% 0,61-0,93, p=0,008). Aunque también se encontró variación entre los estudios (I2=37%), los resultados fueron consistentes cuando el modelo de efectos aleatorios fue aplicado (HR=0,72; IC 95% 0,55-0,95, p=0,02).
3.4.6.2.4 Tasas de recurrencia local y a distancia:
Respecto a la recurrencia local, estuvieron disponibles datos para 737 de 752 pacientes de 4 estudios, y se encontró un beneficio significativo de la quimioterapia neoadyuvante, con un OR=0,67 (IC 95% 0,45-0,99, p=0,04), sin embargo, la gran variabilidad que entre los estudios fue observada (I2=58%), afectó la significancia de los resultados al aplicar el modelo de efectos aleatorios (OR=0,60; IC 95% 0,32-1,12, p=0,11). Para recurrencia a distancia, la estimación también estuvo a favor de la quimioterapia neoadyuvante, sin embargo los intervalos fueron amplios y los resultados no fueron estadísticamente significativos (OR=0,72, IC 95% 0,45-1,14, p=0,16. El tamaño del efecto también mostró variación entre estudios (I2=37%).
3.4.6.2.5 Tasas de resección radical:
Información sobre la proporción de mujeres que en cada brazo sufrieron histerectomía radical, estuvo disponible para 940 de 944 pacientes de 5 estudios, sin embargo los resultados entre éstos varía considerablemente (I2=82%). En dos de los estudios se encontró un marcado incremento en las tasas de resección radical con quimioterapia neoadyuvante, mientras que en los otros tres estudios no se encontraron diferencias.
De manera global no hubo un beneficio de la quimioterapia neoadyuvante, ni con el modelo de efectos fijos (OR=1,55, IC 95% 0,96-2,50, p=0,07), ni con el modelo de efectos aleatorios (OR=2,87, IC 95% 0,69-11,90, p=0,15).
3.4.6.2.6 Morbilidad quirúrgica:
A pesar de que este desenlace fue considerado previamente en el protocolo, no hubo datos suficientes para realizar un análisis cuantitativo. Tres estudios reportaron que la morbilidad quirúrgica fue similar entre los brazos de quimioterapia neoadyuvante y los grupos control.
Un estudio sugiere que una frecuencia más baja de eventos urológicos en el brazo de neoadyuvancia puede ser el reflejo de una mayor operabilidad, y por lo tanto implica una disminución en la morbilidad quirúrgica para estos pacientes. El resto de estudios no reportan información sobre este desenlace.
3.4.6.2.7 Respuesta patológica:
Cinco estudios reportaron información sobre el estado de nódulos linfáticos e infiltración parametrial, dos estudios reportaron información sobre compromiso del espacio linfovascular y dos estudios dieron información sobre el número de pacientes con márgenes quirúrgicos positivos, sin embargo de esta, solo hubo información suficiente para analizar los dos primeros desenlaces, con 908 datos disponibles de 944, y aunque correspondieron a análisis posteriores, en ambos desenlaces se encontró beneficio significativo de la quimioterapia neoadyuvante (OR=0,54, IC 95% 0,40-0,73, p<0.0001 para estado de nódulos linfáticos, y OR=0,58, IC 95% 0,41-0,82, p=0.002 para infiltración parametrial), y debido a que hubo heterogeneidad significativa (I2=64% y 55%, respectivamente), los resultados continuaron siendo significativos cuando se aplicó el modelo de efectos aleatorios (OR=0,47, IC 95% 0,27-0,81, p=0.006 para estado de nódulos linfáticos, y OR=0,52, IC 95% 0,30-0,91, p=0.02 para infiltración parametrial).
Una revisión de H.S. Kim, publicada en 2013, también fue obtenida en la búsqueda y seleccionada. Esta revisión incluyó cinco ensayos clínicos aleatorizados y cuatro estudios observacionales, con 787 y 997 pacientes incluidos respectivamente.
El objetivo fue entender el impacto de la quimioterapia neoadyuvante en desenlaces clínicos. Los criterios de inclusión definidos fueron: cáncer cervical en estadios FIGO IB1 a IIA, con comparación de desenlaces clínicos, incluyendo factores de riesgo alto e intermedio, la necesidad de radioterapia adyuvante, recurrencia de enfermedad y supervivencia global entre tratamiento quirúrgico primario y quimioterapia neoadyuvante antes de cirugía.
Para el tratamiento quirúrgico, fueron realizadas histerectomías tipo II o III, con linfadenectomía pélvica en todos los estudios, y la linfadenectomía para-aórtica solo fue realizada si estaba indicado, excepto en dos estudios.
Las indicaciones para radioterapia adyuvante después de cirugía, fueron diferentes entre todos los estudios, e incluyeron invasión linfovascular, profundidad de la invasión estromal, invasión parametrial, metástasis a nódulos linfáticos y márgenes de resección positivos.
La calidad de los estudios incluidos no fue reportada en esta revisión, sin embargo los cinco ensayos clínicos acá incluidos, también fueron incluidos en la revisión Cochrane donde se presentó su calidad individual, que es buena, dado el bajo riesgo de sesgo. Los tres cuatro estudios observacionales fueron evaluados de manera individual, mostrando en general bajo riesgo de sesgo.
Para el análisis de los resultados, en esta revisión se clasificaron los factores de riesgo para requerimiento de radioterapia adyuvante en alto riesgo y riesgo intermedio. Como alto riesgo fueron definidos márgenes de resección positivos, invasión parametrial y metástasis en nódulos linfáticos. Como riesgo intermedio, tamaño del tumor >4cm, invasión linfovascular e invasión estromal profunda. Los resultados de acuerdo a esta clasificación son los siguientes:
3.4.6.2.8 Factores de riesgo alto e intermedios para radioterapia adyuvante:
La quimioterapia neoadyuvante estuvo asociada con más bajas tasas de tamaño tumoral >4cm (OR=0,22, IC 95% 0,13-0,39), invasión linfovascular (OR=0,49, IC 95% 0,29-0,84), e invasión estromal profunda (OR=0,45, IC 95% 0,23-0,89), que la cirugía sola en todos los estudios.
Estos hallazgos fueron similares en los estudios observacionales, mientras que la quimioterapia neoadyuvante solo estuvo asociada a más bajas tasas de tamaño tumoral >4cm que la cirugía sola en los estudios aleatorizados (OR=0,10; IC 95% 0,02-0,37).
De igual modo la quimioterapia neoadyuvante disminuye invasión parametrial (OR=0,63, IC 95% 0,43-0,86) y metástasis a nódulos linfáticos (OR=0,61, IC 95% 0,37-0,91) cuando se compara con la cirugía en todos los estudios, mientras que la quimioterapia neoadyuvante solo mostró una reducción de metástasis a nódulos linfáticos en estudios aleatorizados (OR=0,38, IC 95% 0,20-0,73).
3.4.6.2.9 Recurrencia de la enfermedad y radioterapia adyuvante:
No hubo diferencias en recurrencia global y loco-regional entre los dos tratamientos en todos los estudios, sin embargo la quimioterapia neoadyuvante estuvo asociada con tasas menores de metástasis a distancia en todos los estudios aleatorizados (OR=0,61; IC 95% 0,42-0,89), mientras que en los observacionales no se encontraron diferencias.
Adicionalmente la quimioterapia neoadyuvante disminuye la necesidad de radioterapia adyuvante cuando se compara con cirugía en todos los estudios (OR=0,57; IC 95% 0,33-0,98). Sin embargo al realizar subanálisis de acuerdo al diseño de los estudios, no hubo diferencia en la necesidad de radioterapia adyuvante entre ninguno de los estudios.
3.4.6.2.10 Supervivencia:
La supervivencia libre de progresión no fue diferente entre los dos tratamientos en todos los estudios. Tampoco hubo diferencias en la supervivencia global entre los tratamientos en todos los estudios, y en los estudios aleatorizados, mientras que en los observacionales se encontró una pobre supervivencia global en el brazo de quimioterapia neoadyuvante (HR=1,68; IC 95% 1,12-2,53).
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