Recién nacido a Término con Encefalopatía Hipóxico-Isquémica

5.3 Tópico 3. Manejo específico del recién nacido a término con encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI) secundaria a asfixia perinatal (AP) 

5.3.1 Pregunta 13 

5.3.1.1 Pregunta 

¿Cuál es la efectividad de la hipotermia en la prevención de mortalidad y déficit motor en recién nacidos con asfixia perinatal a los 18 meses?

5.3.1.2 Respuesta basada en la evidencia 

Hay un meta-análisis que incluye información de los 3 experimentos multicéntricos más recientes y sólidos metodológicamente, que muestra que los recién nacidos a término o cercanos al término, con asfixia perinatal moderada a severa y encefalopatía hipóxico-isquémica, que reciben tratamiento oportuno con hipotermia tienen una reducción importante en el riesgo del desenlace combinado mortalidad- déficit neurológico importante acumulado hasta los 18 meses.

El efecto es modesto, pero es la única de las intervenciones evaluadas y actualmente disponibles que tiene algún efecto sobre mortalidad o secuelas en niños con AP moderada y severa.

La disponibilidad de hipotermia en centros de atención neonatal en Colombia es muy limitada, y la ventana de oportunidad para iniciar un tratamiento efectivo y seguro es muy estrecha, por tanto la factibilidad en el corto y mediano plazo de ofrecer hipotermia de manera oportuna a los RN con AP en Colombia es pobre, sin tener en cuenta que además afecta el gasto en salud.

Hay una evaluación económica formal (ver sección 2 del documento extenso de la GAI) que sugiere que el uso de terapéutico de hipotermia en RN asfícticos a término en hospitales colombianos sería costo-efectivo (cuando se implementen los equipos para ofrecer la intervención).

5.3.1.3 Recomendación: 

13.A. En recién nacidos a término con asfixia perinatal moderada o severa, se recomienda el uso de hipotermia para evitar la mortalidad y discapacidad motora a los 18 meses de vida.
Recomendación débil a favor de la intervención 
Calidad de la evidencia: Moderada ⊕⊕⊝

13.B. La institución que ofrezca tratamiento con hipotermia para AP moderada a severa, debe contar con equipos adecuados (incluyendo sistemas de monitorización), personal debidamente entrenado, y protocolos escritos rigurosos que garanticen la correcta evaluación de la elegibilidad del recién nacido asfíctico para la administración del tratamiento y la iniciación de su aplicación dentro de la ventana de tiempo en la que se ha demostrado efectividad de la intervención
Recomendación débil a favor de la intervención 
Calidad de la evidencia: Moderada ⊕⊕⊝

5.3.1.4 Alcance y objetivo de la recomendación 

Asistir al pediatra y neonatólogo para la toma de decisiones sobre el uso de hipotermia en recién nacidos con asfixia perinatal para la prevención de mortalidad y parálisis cerebral.

5.3.1.5 Fundamentación 

La asfixia perinatal es una condición en la que existe aporte insuficiente de oxígeno a los tejidos, lo que genera hipoxemia, acidosis e hipercapnia.

La mortalidad en pacientes con asfixia perinatal oscila entre el 10 y el 30%; la frecuencia de secuelas en el neurodesarrollo en los sobrevivientes es del 15 al 45%, y el riesgo de parálisis cerebral es del 5 al 10%. En la asfixia perinatal existe un daño bifásico.

Como consecuencia de la hipoxia o la isquemia, se produce metabolismo anaerobio, con un aumento en los niveles de ácido láctico y disminución del pH. Inicialmente se produce una falla energética primaria, despolarización de la membrana celular, ingreso de sodio y agua a las células y consecuente edema cerebral.

Existe incremento de la producción de radicales libres, liberación de glutamato, y acumulación de calcio intracelular, que desencadenan necrosis neuronal primaria. Pasada la injuria inicial, sigue una etapa de recuperación conocida como reperfusión, en la que ocurre mayor daño y el cerebro aumenta el consumo de glucosa.

La hipoxia causa dilatación vascular lo que facilita el ingreso de glucosa a la célula y mayor producción local de ácido láctico. La creciente acidosis lleva a un descenso de la glicólisis, pérdida de la autorregulación vascular cerebral, disminución de la función cardiaca, isquemia local y disminución de llegada de glucosa al tejido que lo requiere.

Se alteran las bombas de iones, lo que lleva al acumulo intracelular de Na, Cl, H2O, Ca+ y extracelular de K, aminoácidos excitotóxicos como glutamato y aspartato. El flujo excesivo de Ca+ al espacio intracelular acaba produciendo la muerte celular.

Las características del daño hipóxico- isquémico, indican que existe un periodo intermedio, antes del daño secundario, en que es posible intervenir interrumpiendo la cadena de eventos que llevan a la destrucción celular definitiva.

Se ha propuesto que la hipotermia podría reducir la liberación de neurotransmisores excitatorios, las alteraciones del flujo iónico, la apoptosis, la tasa metabólica cerebral, el edema cerebral y la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, ejerciendo un efecto neuroprotector.

Se han realizado estudios en recién nacidos con asfixia perinatal en quienes se induce hipotermia generalizada o selectiva.

El objetivo de esta pregunta es revisar la evidencia disponible en cuanto al uso de hipotermia y sus beneficios a largo plazo en el recién nacido asfíctico.

5.3.1.6 Resumen de hallazgos y relación con las recomendaciones

 Para la búsqueda de guías de práctica clínica se utilizaron diferentes estrategias según la base de datos consultada, encontrando una guía de práctica clínica (Mathur 2008) que responde a la pregunta planteada, sin embargo en su evaluación se encontraron importantes falencias metodológicas(26).

Adicionalmente la guía fue publicada antes de que se culminaran los principales estudios de hipotermia ICE, TOBY y NeoneuroNetwork, por lo que sus resultados son desactualizados.

Se evaluó su calidad metodológica y qué tan actualizada estaba y se decidió descartarla por las siguientes razones: a) descripción incompleta de la estrategia de la búsqueda (no precisa las fechas), b) se fundamenta en 4 revisiones sistemáticas, publicadas en el año 2007, con varios de los estudios en común, que encuentran de forma consistente disminución de la mortalidad y la discapacidad en el neurodesarrollo a largo plazo, con RR(IC95%): Azzopardi, 0.57(0.38-0.85), Schulzke, 0.78(0.66-0.92), Jacobs, 0.76(0.65-0.89), Shan, 0.76(0.65-0.88). c) La evidencia más robusta fue publicada después de la realización de esta guía: los principales estudios ICE, TOBY y NeoneuroNetwork fueron publicados después de 2007, por lo que las recomendaciones emitidas por la guía ya están desactualizadas.

Ante la ausencia de guías de práctica clínica pertinentes a esta pregunta, se procedió a la búsqueda de revisiones sistemáticas y de estudios experimentales primarios para generar recomendaciones de novo según la evidencia disponible. Se identificaron 17 estudios, se excluyeron 14 y se incluyeron 3 estudios.

Se identificó un metanálisis (Jacobs 2007), cuyo objetivo fue evaluar el efecto de la hipotermia (corporal o cefálica) en recién nacidos con encefalopatía hipóxico isquémica moderada o severa (Sarnat 1976; Finer 1981), en la mortalidad y alteraciones en el neurodesarrollo a largo plazo (parálisis cerebral, retardo del neurodesarrollo por escala la de Bayley o Griffith <2DE, retardo intelectual <2DE, ceguera, sordera), además de evaluar efectos secundarios asociados.

La revisión sistemática identificó 8 ensayos clínicos aleatorizados, no ciegos, hasta Junio de 2007. Se excluyeron recién nacidos con anormalidades congénitas evidentes. Se aleatorizaron los recién nacidos dentro de las 6 primeras horas de vida (1.9 a 4.6 horas).

Utilizaron hipotermia cefálica junto con corporal 4 de los estudios (Gunn 1998; Akisu 2003; Gluckman 2005; Lin 2006), mientras otros 4 estudios utilizaron hipotermia corporal (Shankaran 2002; ICE 2002; Eicher 2005; Shankaran 2005).

La duración de la hipotermia fue de 72 horas en todos los estudios excepto en uno (Eicher 2005) con duración de 48 horas. El periodo de recalentamiento en 6 de los estudios fue durante 4 horas, de 0.5°C/hora (Akisu 2003; Eicher 2005; Gluckman 2005; Gunn 1998; Shankaran 2002; Shankaran 2005), un estudio el periodo de recalentamiento fue de 8 horas, 0.5°C/2 horas, (ICE 2002), y un estudio logró el recalentamiento espontáneamente a la temperatura ambiente, tomando 12 horas (Lin 2006). La mortalidad fue evaluada hasta el último control del estudio (10 días o hasta la salida del hospital).

La evaluación del neurodesarrollo se hizo a los 12 meses (Eicher 2005) o entre los 18 – 22 meses (Gunn 1998; Gluckman 2005; Shankaran 2005). Los autores identificaron 4 estudios (829 neonatos) adicionales de los cuales no existían publicaciones en el momento de la revisión (Shao 2006; ICE; nnn-Hypothermia; TOBY).

El efecto de la hipotermia mostró una reducción en el desenlace combinado de muerte o discapacidad severa del neurodesarrollo a los 18 meses RR 0.76 (95% CI 0.65, 0.89), RD -0.15 (95% CI -0.24, -0.07), NNT 7 (95% CI 4, 14)]. El efecto de la hipotermia sobre la mortalidad, RR 0.74 (95% CI 0.58, 0.94), RD – 0.09 (95% CI -0.16, -0.02), NNT 11 (95% CI 6, 50)], y sobre la discapacidad del neurodesarrollo en los sobrevivientes, RR 0.68 (95% CI 0.51, 0.92), RD -0.13 (95% CI -0.23, -0.03)].

Se evaluaron eventos adversos como sepsis, RR 0.86 (IC 95% 0.42-1.76), trombocitopenia, RR 1.55 (IC95% 1.14 – 2.11), hipotensión que requirió el uso de inotrópicos, RR 1.17 (IC 95% 1.0 – 1.38), anemia que requirió transfusión, RR 1.16 (IC 95% 0.67 – 2.04), arritmia, RR 1.04 (IC 95% 0.07 – 16.39).

Los autores concluyen que la hipotermia disminuye la mortalidad y en aquellos que sobreviven adicionalmente disminuye las secuelas en el neurodesarrollo.

En el metanálisis publicado por Edwards en el 2010, el cual llevo acabo una búsqueda sistemática en las principales bases de datos hasta Julio de 2009, identificó 10 ensayos clínicos en los cuales se comparaba mortalidad entre los grupos que emplearon la hipotermia Vs el manejo estándar de niños con asfixia perinatal con al menos 36 semanas de gestación. De los recién nacidos incluidos (660 recién nacidos en cada uno de los grupos), 169 fallecieron en el grupo que recibió hipotermia (26%) Vs 217 (33%) en el grupo control, con RR de 0.78 (0.66-0.93), RD-0.07 (-0.12 a -0.02) y NNT de 14 (8-47).

Adicionalmente, a partir de los 3 estudios multicéntricos más recientes (TOBY, NICHD y CoolCap), que emplearon criterios de inclusión similares y tuvieron seguimiento mínimo de 18 meses, se realizó el análisis de un desenlace compuesto: mortalidad y discapacidad severa en los sobrevivientes.

La discapacidad fue definida en 2 estudios (CoolCap y TOBY), como la presencia de al menos un criterio de los siguientes: Mental Development Index Score (Bayley) menor de 70, clasificación de 3-5 en la escala de Gross Motor Function Classification System (GMFCS), y alteración visual cortical bilateral.

En el tercer estudio (NICHD), la discapacidad mayor se definió como: puntaje de 70-84 en Mental Developmental Index Score, más un criterio de los siguientes: alteración motora de mínimo 2 en la escala de GMFCS, alteración auditiva o crisis convulsivas persistente. Los resultados mostraron un RR de 0.81 (0.71- 0.93), en el desenlace compuesto por mortalidad y discapacidad, favoreciendo al grupo de hipotermia.

Como desenlace secundario se evaluó sobrevida normal (sin parálisis cerebral, con un puntaje mayor de 84 en el Psycomothor Development Index, y visión y audición normales), obteniendo un RR 1.53 (1.22-1.93), RD 0.12 (0.06-0.18) y NNT 8. Los últimos tres estudios mencionados también evaluaron de forma individual la reducción en la mortalidad, pero el único que tuvo validez fue NICHD. Como desenlaces secundarios se evaluaron por separado en los sobrevivientes: Parálisis cerebral con RR 0.69 (0.54-0.89), ceguera RR 0.56 (0.33-0.96) y sordera RR 0.76 (0.36-1.61). La revisión sistemática de Edwards no concluye sobre los efectos adversos evaluados.

Esta última revisión menciona las tres principales limitantes asociado al uso de hipotermia.

Primero, enfatiza que el tiempo de seguimiento de 18 meses reportado hasta ese momento en los estudios mencionados, puede ser insuficiente para evaluar la verdadera repercusión neurológica en los sobrevivientes.

Segundo, indica que puede haber más estudios de hipotermia en desarrollo y las conclusiones de esta revisión podrían afectarse con sus resultados; y por último sugiere que los datos reportados en la revisión podrían no ser extrapolables a lugares con pobres recursos en salud.

El tercer estudio incluido (Zhou 2010) fue realizado de mayo 2003 a Agosto 2005 en el que participaron 12 instituciones en China. Se incluyeron recién nacidos a término mayor de 37 semanas, con peso mayor de 2500 gr, admitidos a la UCIN dentro de las primeras 6 horas de vida, con evidencia clínica de hipoxia isquemia perinatal.

El estudio describe el uso de hipotermia selectiva de localización cefálica, con medición de temperatura nasofaríngea y rectal regulada para alcanzar 34° +- 0.2°C y 34.5° y 35°C respectivamente. La hipotermia se inició antes de las 6 horas de vida, por 72 horas, con posterior recalentamiento espontáneo. Los recién nacidos en ambos grupos recibieron el mismo cuidado y monitorización de signos vitales y función multiorgánica. La estrategia ventilatoria, inotropía, anticonvulsivantes y manitol se usó de acuerdo a requerimientos individuales.

Como desenlace primario se evaluó el desenlace combinado muerte y discapacidad mayor a los 18 meses obteniendo las siguientes medidas de desenlace: Muerte y discapacidad severa hipotermia 31% vs control 49%. OR 0.47 (0.26-0.84). Muerte sola: hipotermia 20% Vs control 29%, con OR 0.62 (0.32- 1.20), sin diferencia estadística. Las principales causas de muerte fueron: encefalopatía severa, falla respiratoria, falla renal, hemorragia severa, la mayoría de niños fallecieron en la primera semana.

Discapacidad severa hipotermia 14% vs control 28% OR 0.40 (0.17-0.92).

Se reconocen como limitaciones del estudio la pérdida de seguimiento de 16% de recién nacidos del grupo que recibieron hipotermia y 19% del grupo control. Adicionalmente, por los criterios de inclusión se permitió el ingreso de recién nacidos con asfixia perinatal leve (21% en el grupo de recién nacidos que recibieron hipotermia y 19% del grupo control), grupo que posiblemente no se beneficie significativamente de la intervención.

El estudio concluye que la hipotermia tiene efecto neuroprotector y disminuye el riesgo de desenlace compuesto (muerte/discapacidad severa). La hipotermia parece ser más efectiva en recién nacidos con asfixia moderada. Descarta efecto de fiebre o crisis como factores relacionados con asfixia perinatal.

5.3.1.7 Relación entre evidencia y recomendaciones 

El GDG encontró que en recién nacidos a término con asfixia perinatal moderada o severa la evidencia apoya el uso la hipotermia para la prevención de la mortalidad y discapacidad motora a los 18 meses de vida.

(Lea También: Reanimación Neonatal )

5.3.1.8 Requisitos estructurales 

Para llevar a cabo la recomendación se requiere de la tecnología disponible en nuestro país, de personal médico y de enfermería entrenado en el manejo de hipotermia para la atención de recién nacidos con asfixia moderada o severa en unidades de cuidado intensivo neonatal específicas, que se conviertan en centros de remisión. Adicionalmente se requiere de protocolos claros y precisos de manejo y de remisiones oportunas y adecuadas a dichos centros.

5.3.1.9 Consideraciones de beneficios y riesgos 

A pesar de que la magnitud del efecto estadístico es discreto, los potenciales beneficios de la hipotermia en desenlaces críticos como mortalidad y disfunción motora es importante.

El grupo desarrollador de la presente guía consideró que los posibles beneficios superan los riesgos asociados con el uso de hipotermia y por tanto podría tener un impacto significativo en la sobrevida y calidad de vida de recién nacidos asfícticos a largo plazo.

Esta guía no pretende generar un protocolo para la implementación de la hipotermia como manejo terapéutico en el país por las limitaciones metodológicas y de experiencia local que se presentan en nuestro contexto.

Sin embargo, dado que esta intervención es la única terapia que ha demostrado algún tipo de beneficio en este grupo de pacientes con alto riesgo de mortalidad y cuyos sobrevivientes representan un alto costo a la sociedad, valdría la pena considerar su uso en nuestro medio.

Probablemente el uso de hipotermia será realizable en centros de alto nivel con entrenamiento en esta práctica, que servirán como centros de referencia para el resto del país. En el momento de implementar la hipotermia se deberán establecer protocolos precisos de manejo y remisión oportuna de pacientes.

5.3.1.10 Consideraciones sobre los valores y preferencias de los pacientes 

En la presentación que se hizo de los procesos y recomendaciones preliminares a un grupo de usuarios y padres de pacientes neonatales no se encontró discrepancia entre los valores usados por los desarrolladores y los expresados por usuarios y padres de pacientes.

5.3.1.11 Implicaciones sobre los recursos 

El grupo desarrollador de la guía considera que el uso de hipotermia es costo efectivo teniendo en cuenta los desenlaces considerados (muerte y déficit motor), referirse a la pregunta económica de la guía.

5.3.1.12 Vigencia de la recomendación 

Se recomienda una revisión en un tiempo no mayor de 3 años o antes, si nueva evidencia que responda la pregunta clínica, se encuentra disponible.

5.3.1.13 Recomendaciones para investigación 

Sugerimos la creación de leyes que respalden la notificación obligatoria de los recién nacidos con asfixia perinatal en Colombia para contar con estadísticas propias.

Es importante realizar estudios locales con el uso de cooling cap o cooling blanket para establecer el beneficio en mortalidad neonatal y secuelas durante los primero 5 años de vida en recién nacidos con asfixia perinatal en nuestro contexto.

5.3.1.14 Indicadores de adherencia sugeridos 

No aplica.

5.3.1.15 Referencias Bibliográficas

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• Battin MR, Dezoete JA, Gunn TR, et al. Neurodevelopmental outcome of infants treated with head cooling and mild hypothermia after perinatal asphyxia. Pediatrics. 2001 Mar;107(3):480-4.
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5.2.3.16 Punto de buena práctica clínica 

13.C. Cualquier institución de salud sin importar el nivel de complejidad debe tener un protocolo apropiado de reanimación neonatal y personal debidamente entrenado para llevarlo acabo. Los expertos sugieren las siguientes consideraciones acerca la reanimación neonatal como un insumo para que cada institución elabore su protocolo de reanimación.