Uso Profiláctico de Alopurinol

5.2.4 Pregunta 10 

5.2.4.1 Pregunta 

¿Cuál es la efectividad del uso profiláctico de alopurinol añadido a las medidas de soporte generales (líquidos endovenosos, nada vía oral, oxígeno según necesidad), en comparación con el uso de solamente medidas de soporte generales, en el manejo de los recién nacidos con asfixia perinatal, para disminuir la mortalidad y las secuelas graves (parálisis cerebral)?

5.2.4.2 Respuesta basada en la evidencia 

La evidencia disponible es insuficiente para determinar si la administración de alopurinol resulta beneficiosa en la prevención de parálisis cerebral en recién nacidos asfícticos.

5.2.4.3 Recomendación 

10. Se recomienda NO administrar alopurinol profilácticamente como parte del manejo de recién nacidos con asfixia perinatal ya que no hay evidencia de que afecte la mortalidad o el riesgo de parálisis cerebral.
Recomendación débil en contra de la intervención 
Calidad de la evidencia: Baja ⊕⊝⊝

5.2.4.4 Alcance y objetivo de la recomendación 

Asistir al pediatra y neonatólogo en la decisión sobre el uso profiláctico de alopurinol en el manejo de recién nacidos con asfixia perinatal para la prevención de parálisis cerebral a los 18 meses de vida.

5.2.4.5 Fundamentación 

Una aproximación terapéutica en el manejo de la asfixia perinatal, es el uso de antioxidantes que contrarrestan las lesiones secundarias a radicales libres liberados por un evento hipóxico inicial Durante la fase de reperfusión se liberan radicales libres (superóxidos, hidróxidos) que causan lesión cuando exceden las defensas antioxidantes elaboradas por el cerebro. Debido al alto contenido de ácidos grasos insaturados, el cerebro es particularmente sensible a lesiones oxidativas.

Un primer grupo de estos inhibidores está constituido por la superóxido dismutasa y la catalasa, enzimas antioxidantes que combinadas con el polietinelglycol atraviesan la barrera hematoencefálica.

Debido a su alto peso molecular se restringen al espacio vascular y se asume que su función se deriva del aumento del flujo sanguíneo cerebral que producen. En estudios experimentales en animales el efecto neuroprotector sólo se ha demostrado cuando estos agentes han sido administrados horas previas al insulto hipóxico- isquémico.

Un segundo grupo de inhibidores de radicales libres, que ha demostrado efectividad en estudios experimentales en animales, está compuesto por agentes que inhiben reacciones específicas asociado a la producción de xantinas.

Durante la hipoxia e isquemia cerebral se deteriora la fosforilación oxidativa mitocondrial causando la degradación de ATP y acumulación de hipoxantinas que posteriormente son metabolizadas a xantina y ácido úrico en reacciones que producen superóxido y peróxido de H2.

La xantinoxidasa se encuentra dentro de las células endoteliales de la microvasculatura cerebral y en consecuencia hace que la barrera hematoencefálica sea un blanco para el ataque oxidativo.

En estudios experimentales en animales, el alopurinol y oxipurinol, inhibidores de la xantina oxidasa, han disminuido el daño cerebral, secundario al insulto hipóxico isquémico, cuando se administran tempranamente en la fase de recuperación posterior a la reanimación.

Por lo anterior se considera necesario revisar la información disponible que justifique el rutinario de alopurinol.

5.2.4.6 Resumen de hallazgos y relación con las recomendaciones

 Se identificó un metanálisis (Chaudhari 2008) cuyo objetivo fue determinar el efecto del alopurinol sobre la mortalidad y morbilidad en recién nacidos con sospecha de encefalopatía hipóxico- isquémica.

El metanálisis se limitó a artículos publicados hasta Diciembre de 2007, incluyendo 2 experimentos y 1 estudio cuasi experimental. Incluyó 114 recién nacidos a término y cercanos al término ≥ 34 semanas de gestación con sospecha de encefalopatía hipóxico-isquémica.

Evaluó como desenlaces primarios, la muerte y la discapacidad del neurodesarrollo severo evaluada a ≥ 12 meses y definida como la presencia de uno o más de los siguientes: parálisis cerebral, retardo severo del neurodesarrollo evaluada por la escala de Bayley, y daño auditivo o visual.

Evaluó además el coeficiente de inteligencia y logros educativos en los sobrevivientes ≥ 5 años. Solo 1 estudio (Gunes 2007) evaluó cuadriplejía severa, en 50 niños, con un RR [IC95%] 0.55 [0.24,1.25]. Evaluando también muerte o discapacidad severa del neurodesarrollo, con un RR [IC95%] 0.73 [0.41, 1.30].

Los autores concluyen que los datos actualmente disponibles son insuficientes para determinar si el alopurinol es beneficioso como un tratamiento adyuvante para el recién nacido con sospecha de encefalopatía hipóxico-isquémica.

Efecto del alopurinol en la hipoxia cerebral

Un estudio (Gunes, 2007) realizado en Turquía evaluó el efecto del alopurinol en la hipoxia cerebral monitorizando los niveles de óxido nítrico en sangre, y evaluó la mortalidad y la discapacidad severa en el neurodesarrollo al año de vida.

Se incluyeron 60 recién nacidos a término asfixiados que se aleatorizaron en dos grupos, el primero de ellos (n=30) recibió alopurinol (40 mg/kg/día, por 3 días) dentro de las primeras horas del nacimiento. El segundo grupo (n=30) recibió solución salina como forma de placebo. 20 recién nacidos conformaron los controles.

Las concentraciones de óxido nítrico en suero de recién nacidos con asfixia moderada o severa fueron significativamente más altas que en los recién nacido sanos. En 50 de los recién nacidos incluidos se hizo seguimiento neurológico al año de vida, encontrando en el grupo intervenido el desenlace en 6 de 25 recién nacidos, y en el control en 11 de 25 recién nacidos, con un RR [IC95%] 0.55 [ 0.24, 1.25 ].

5.2.4.7 Relación entre la evidencia y las recomendaciones 

El GDG encontró que en recién nacidos con asfixia perinatal la evidencia no apoya el uso profiláctico del alopurinol para la prevención la parálisis cerebral a los 18 meses de vida.

(Lea También: Uso Profiláctico de Vitamina E)

5.2.4.8 Requisitos estructurales 

No aplica.

5.2.4.9 Consideraciones de beneficios y riesgos 

A pesar de que existe raciocinio fisiopatológico que sugiere que el uso de aluporinol disminuye el daño cerebral como resultado de la liberación de radicales libres, la evidencia disponible es insuficiente para determinar si el alopurinol resulta beneficioso en la prevención de parálisis cerebral en recién nacidos asfícticos.

Por lo anterior, el grupo de expertos temáticos desarrollador de la presente guía, recomienda no administrar de manera rutinaria alopurinol para la prevención de parálisis cerebral.

5.2.4.10 Consideraciones sobre las valoraciones y preferencias de los pacientes 

En la presentación que se hizo de los procesos y recomendaciones preliminares a un grupo de usuarios y padres de pacientes neonatales no se encontró discrepancia entre los valores usados por los desarrolladores y los expresados por usuarios y padres de pacientes.

5.2.4.11 Implicaciones sobre los recursos 

La evidencia muestra que no se justifica el uso de aluporinol en recién nacidos con asfixia perinatal para la prevención de parálisis cerebral, el uso de aluporinol resultaría innecesario y podría aumentar los costos directos (costos de los medicamentos).

5.2.4.12 Vigencia de la recomendación 

Se recomienda una revisión en un tiempo no mayor de 3 años o antes, si nueva evidencia que responda la pregunta clínica, se encuentra disponible.

5.2.4.13 Recomendaciones para investigación 

Ninguna en este tópico.

5.2.4.14 Indicadores de adherencia sugeridos 

Proporción de unidades de recién nacidos que emplean el uso de alopurinol en recién nacidos con diagnóstico de asfixia perinatal. (Idealmente debería ser cero)

5.2.4.15 Referencias Bibliográficas

• Benders MJ, Bos AF, Rademaker CM, et al. Early postnatal allopurinol does not improve short term outcome after severe birth asphyxia. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2006 May;91(3):F163-5.
• Chaudhari T, McGuire W. Allopurinol for preventing mortality and morbidity in newborn infants with suspected hypoxic-ischaemic encephalopathy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 2. Art. No.: CD006817. DOI: 10.1002/14651858.CD006817.pub2.
• Fan X, van Bel F. Pharmacological neuroprotection after perinatal asphyxia. J Matern Fetal Neonatal Med. 2010 Oct;23 Suppl 3:17-9.
• Gunes T, Ozturk MA, Koklu E, et al. Effect of allopurinol supplementation on nitric oxide levels in asphyxiated newborns. Pediatr Neurol. 2007 Jan;36(1):17-24. 121
• Kaandorp JJ, Benders MJ, Rademaker CM, et al. Antenatal allopurinol for reduction of birth asphyxia induced brain damage (ALLO-Trial); a randomized double blind placebo controlled multicenter study. BMC Pregnancy Childbirth. 2010 Feb 18;10:8.
• Kaandorp JJ, Van Bel F, Veen S, et al. Long-term neuroprotective effects of allopurinol after moderate perinatal asphyxia: follow-up of two randomised controlled trials. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2011 Nov 17. [Epub ahead of print]
• Van Bel F, Groenendaal F. Long-term pharmacologic neuroprotection after birth asphyxia: where do we stand? Neonatology. 2008;94(3):203-10. Epub 2008 Oct 2.
• Whitelaw A, Thoresen M. Clinical trials of treatments after perinatal asphyxia. Curr Opin Pediatr. 2002 Dec;14(6):664-8.