Osteoporosis y Enfermedad Cardiovascular en el Climaterio

Dr. Germán Barón Castañeda, M.D.

Osteoporosis

La osteoporosis no es una enfermedad nueva, ya Hipócrates hablaba de las fracturas de los ancianos. Albright en 1941 fue el primero en reconocer su asociación con la menopausia en mujeres que habían sido sometidas a ooforectomía.

El grupo de estudio de la Organización Mundial de la Salud ha definido que la osteoporosis es “una enfermedad caracterizada por una masa ósea baja y deterioro de la microarquitectura del tejido del hueso, que lleva a una mayor fragilidad ósea con el consecuente incremento en el riesgo de fractura”.

La osteoporosis postmenopáusica afecta en forma más precoz el hueso trabecular que el cortical y su principal consecuencia es la fractura. Los sitios en los cuales se presentan con mayor frecuencia son los cuerpos vertebrales, el radio distal y el cuello femoral. La osteoporosis se presenta cuando la tasa de resorción ósea excede la de formación.

La osteoporosis primaria, también llamada tipo I, es el resultado de la deficiencia estrogénica y constituye alrededor del 95% de todos los casos. Se presenta en mujeres con pico en la séptima década. La osteoporosis tipo II está asociada a la pérdida del hueso cortical y trabecular y produce fracturas del fémur y del húmero proximal; se presenta con el envejecimiento y es más frecuente después de los 75 años.

La incidencia de fracturas es variable en los diferentes individuos y probablemente juegan papel factores como el pico de masa ósea alcanzado durante la madurez y otros extrínsecos al hueso como la presencia de traumas repetidos.

El esqueleto está formado por dos tipos de hueso; el cortical corresponde a cerca de 80%, mientras que el trabecular, localizado en la columna vertebral, es una estructura que provee mayor superficie de área por unidad de volumen.

La pérdida del hueso de la columna empieza desde la segunda década de la vida, con cambios pequeños hasta la edad de la menopausia. En el fémur la densidad ósea alcanza su máximo hacia los 25 años y empieza a disminuir a partir de los 30.

Después de los 40 años la tasa de resorción ósea empieza a exceder la de formación aproximadamente en un 0.5% por año; esta relación sufre mayor cambio después de la menopausia, llegando a perderse hasta 5% del hueso trabecular y entre 1 y 1.5% del total de la masa ósea cada año.

Esta pérdida acelerada ocurre por un lapso de 10 años. Transcurridas dos décadas después de la menopausia se ha perdido el 50% del hueso trabecular y 30% del cortical.

La masa ósea es mayor en las mujeres negras y en las obesas; hay factores predisponentes para la aparición de osteoporosis, tales como el hiperparatiroidismo, el hipertiroidismo, el uso de corticoides, el abuso de alcohol y tabaco y el antecedente de gastrectomía.

La historia familiar de osteoporosis también ha sido reconocida como un factor de riesgo; recientemente se ha descrito un marcador genético que posiblemente está relacionado con variaciones alélilcas en el gene que codifica el receptor de la vitamina D.

La terapia con estrógenos estabiliza el proceso de osteoporosis o previene su aparición. El nivel crítico de estradiol sanguíneo para mantener el hueso es de 40 a 50 pg/ml.

El papel de la progesterona en el mantenimiento de la masa ósea es menos claro que el de los estrógenos pero hasta el momento la evidencia indica que puede ser importante.

Cambios en mineral óseo después de terapia de suplenciaFigura 12.3 Cambios observados en el contenido mineral óseo después de la menopausia con terapia de suplencia

Con la terapia estrogénica se puede esperar una reducción entre 50 y 60% en la incidencia de fracturas de brazo y cadera. Cuando además de los estrógenos se suplementa con calcio se puede esperar una disminución hasta 80% en la incidencia de fracturas vertebrales por compresión. Esta menor incidencia se observa especialmente en mujeres que han tomado estrógenos por un tiempo superior a cinco años.

El impacto que tienen los estrógenos sobre el hueso se ha visto incluso en mujeres mayores de 65 años. El efecto benéfico observado con estrógenos orales y transdérmicos es igual, y está relacionado con la dosis.

El mecanismo preciso por el cuál la terapia estrogénica actúa sobre el hueso permanece desconocido, pero hay muchas evidencias que muestran una serie de interacciones complejas a nivel molecular. Hay aumento en la absorción del calcio, posiblemente por mayor disponibilidad de la 1,25 dihidroxi vitamina D y por efecto directo de los estrógenos sobre sus receptores en los osteoblastos.

Además se postula que disminuyen la sensibilidad del hueso a la hormona paratiroidea sin alterar la cantidad de hormona circulante, así como también aumentan la calcitonina.

Hay varios factores de crecimiento dependientes de estrógenos y citoquinas comprometidos en la remodelación ósea. Los estrógenos modulan la producción de citoquinas que reabsorben el hueso como las interleuquinas 1 y 6, estimulan factores que aumentan su producción como los factores de crecimiento similar a la insulina I y II y el factor de crecimiento de transformación b; además promueven la síntesis de calcitonina.

Los estrógenos aumentan los receptores de vitamina D en los osteoblastos, mecanismo a través del cual puede modular la actividad de la 1,25 dihidroxi vitamina D.

Además se ha demostrado que al igual que los estrógenos, los agentes progestacionales actuando en forma independiente sobre el hueso también disminuyen la resorción ósea. Este efecto puede ser limitado al hueso cortical. Cuando se utilizan estrógenos y progestágenos en forma combinada, se obtiene un efecto sinérgico en la formación ósea asociado con un balance positivo de calcio.

Para mantener un balance de calcio de 0 las mujeres con terapia estrogénica requieren un total de 1.000 mg de calcio elemental diario. El promedio que se obtiene en la dieta es de 500 mg, por lo cual el suplemento mínimo debe ser de 500 mg.

Las mujeres que no reciben estrógenos deben tener como mínimo un suplemento de 1.000 mg diarios de calcio. En algunas mujeres, especialmente en las mayores de 60 años se recomienda adicionar vitamina D a la terapia, la cual no solo facilita la absorción intestinal de calcio y fósforo, sino que estimula la síntesis de osteocalcina en los osteoblastos y promueve la diferenciación celular. Siempre se recomienda ejercicio moderado.

La adición de fluoruros puede tener algún beneficio, pero tiene el inconveniente de sus efectos secundarios que son frecuentemente observados. La calcitonina también ayuda a impedir la resorción ósea actuando a través de receptores en el osteoclasto y puede ser utilizada en pacientes en las cuales la terapia hormonal se encuentra contraindicada; la dosis recomendada es de 100 UI diarias por vía subcutánea o 200 UI diarias por vía intranasal.

Una ventaja importante es que posee efecto analgésico por lo cual es útil en la osteoporosis establecida.

Los bifosfonatos, análogos sintéticos del pirofosfato que se unen a la hidroxiapatita, también pueden ayudar a disminuir la resorción inhibiendo la actividad osteoclástica; faltan aún más estudios para definir su utilidad en la prevención de osteoporosis; el primero de ellos en ser utilizado fue el etidronato que al parecer lleva a una mineralización defectuosa del hueso; recientemente el alendronato ha sido aprobado para uso en varios países.

Los bifosfonatos tienen el inconveniente de fijarse por tiempo prolongado al hueso y no se conocen sus repercusiones a largo plazo. Los ésteres de la vitamina D como el calcitriol favorecen la absorción intestinal de calcio y pueden actuar directamente sobre el osteoblasto.

En nuestro medio están disponibles los esteroides anabólicos como el decanoato de nandrolona que son útiles en osteoporosis establecida. Hay varios compuestos en investigación como son algunos anti-estrógenos, hormona paratiroidea, hormona de crecimiento, IGF-I, progestágenos, tibolona y vitamina K.

La protección que ofrecen los estrógenos sólo se mantiene mientras la mujer los esté utilizando; al suspender la suplencia se presenta una pérdida ósea rápida durante los primeros tres a cinco años, similar a lo que ocurre en la menopausia.

Desde el punto de vista del impacto sobre el riesgo de fracturas la suplencia hormonal debe iniciarse lo más pronto posible después de la menopausia y mantenida por tiempo indefinido.

En las pacientes que presentan osteoporosis se debe descartar la posibilidad de otros factores predisponentes para este fenómeno como el hiperparatiroidismo, la falla renal, el mieloma múltiple, la leucemia, el linfoma, el hipertiroidismo, el hipercortisolismo, el alcoholismo y los tumores metastásicos.

Desde hace varios años se ha tratado de encontrar un medio de tamizaje y diagnóstico precoz de la osteoporosis. Inicialmente se utilizó la radiografía de columna lumbar, con el inconveniente que sólo establece el diagnóstico cuando se ha perdido una cantidad importante de tejido óseo.

Hace ya varios años se introdujo la absorciometría de fotón único (SPA) que sigue siendo una herramienta útil en investigación; tiene el inconveniente que es incapaz de medir la densidad ósea en la columna y la cadera por interferencia de los tejidos blandos. Actualmente la forma más utilizada para medir la densidad ósea es a través de la absorciometría dual con energía de rayos X (DEXA).

Se han buscado también marcadores bioquímicos de la remodelación ósea que en casos seleccionados pueden tener alguna utilidad. Entre ellos los más importantes son la fosfatasa alcalina específica de hueso y la osteocalcina como marcadores de formación; los de resorción están menos caracterizados y son la hidroxiprolina, la relación calcio urinario/creatinina, la hidroxilisil piridinolina y la lisil piridinolina.

Enfermedad Cardiovascular

Los factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular son la hipertensión arterial, el cigarrillo, la diabetes y la obesidad. Su incidencia es tres a cinco veces mayor en los hombres que en las mujeres premenopáusicas. Desde el punto de vista epidemiológico hay una diferencia de 10 años en la aparición de enfermedad coronaria en las mujeres respecto a los hombres, y de 20 años en la de infarto de miocardio y muerte súbita.

Las razones para esto son complejas pero hay una contribución significativa de los niveles superiores de HDL y menores de LDL encontrados en mujeres jóvenes, como efecto de los estrógenos; después de la menopausia se observa un incremento rápido tanto en el colesterol total como en la fracción de LDL.

El estudio Frammingham demostró que después de la menopausia el riesgo de enfermedad coronaria se duplica para las mujeres a medida que los lípidos aterogénicos aumentan, alrededor de los 60 años y, luego disminuyen.

En mujeres que reciben terapia de suplencia hormonal se ha visto una disminución de las LDL entre 14 y 19% y aumento de las HDL entre 15 a 18%, especialmente en su fracción HDL2. Este efecto es mayor con los estrógenos orales, pues tienen un primer paso hepático después de la absorción intestinal.

El mecanismo exacto de protección que confieren las HDL no es conocido totalmente, pero se puede decir que promueve la salida de colesterol de los macrófagos y de la pared de la íntima de las arterias. Se ha visto que en forma concomitante con la terapia estrogénica hay un aumento en los niveles de triglicéridos, que al parecer son dosis dependientes.

Se han descrito por lo menos dos mecanismos a través de los cuales los estrógenos aumentan los niveles de HDL: en primer lugar la supresión de la lipasa hepática que resulta en una menor degradación de las partículas de HDL, y en segundo, una mayor síntesis de esta lipoproteína.

Cambio lípidos sanguíneos posterior a estrógenos conjugados
Figura 12.4 Cambio porcentual de los lípidos sanguíneos posterior al uso de estrógenos conjugados

La acumulación de tejido adiposo en el tronco es un factor de riesgo para la enfermedad coronaria en mujeres, asociado con un medio ambiente hormonal androgénico, hipertensión y trastornos de los lípidos y carbohidratos.

La distribución central de la grasa está correlacionada en forma directa con aumento en el colesterol total, los triglicéridos y LDL y en forma negativa con la HDL; esto es debido en parte a la intervención de la insulina y los estrógenos. Los estrógenos aumentan los niveles de triglicéridos y disminuyen el catabolismo de LDL así como la actividad de los receptores de lipoproteínas, llevando a una disminución en los niveles de LDL y aumento en los de HDL.

Los análisis cualitativos de las fracciones de LDL han revelado que sus partículas pueden ser más pequeñas en las mujeres postmenopáusicas.

Se cree que el efecto protector de los estrógenos sobre el sistema cardiovascular no es debido exclusivamente a la alteración en el perfil lipídico. Se postula que tanto el endotelio como el músculo liso de los vasos arteriales poseen receptores para estrógenos y progesterona; varios estudios han demostrado que estos receptores afectan los cambios de colesterol, la agregación plaquetaria, la proliferación de las células del músculo liso y cambios en el sistema de las prostaglandinas.

Actualmente hay alguna evidencia que el sistema de las lipoproteínas tiene conexiones metabólicas con los sistemas fibrinolítico y de la coagulación por lo cual su disbalance podría llevar a fenómenos trombóticos oclusivos; menos entendida es la conexión con los factores vasoactivos producidos por el endotelio vascular y las plaquetas.

Se han propuesto muchos mecanismos alternativos para la acción protectora del estradiol; entre ellos se incluye el hecho que los estrógenos puedan impedir la oxidación de las LDL, disminuyendo su aterogenicidad. Se postula también que puedan intervenir en el metabolismo de las prostaglandinas aumentando los niveles de prostaciclina y disminuyendo los de tromboxano, acciones que promueven la vasodilatación.

Son muchos los estudios clínicos que han demostrado una relación entre la disminución del riesgo de infarto del miocardio y enfermedad coronaria entre 45 y 55% en mujeres que han utilizado estrógenos. El efecto protector independiente de los cambios de perfil lipídico se cree que está mediado por su acción sobre el endotelio.

El endotelio produce factores relajantes, de los cuales el principal es el óxido nítrico y, factores que promueven la contracción, especialmente la endotelina-1. El óxido nítrico, así como los estrógenos, inhibe la adherencia y la agregación plaquetaria de una manera sinérgica con la prostaciclina.

Se postula que el estrógeno puede inducir la sintetasa del óxido nítrico dependiente de calcio, lo cual se traduce en inhibición de la proliferación de células del músculo liso y aumenta en las endoteliales. Además los estrógenos son potentes antioxidantes de los lípidos y los lípidos oxidados inhiben el óxido nítrico. Se ha sugerido que esta interacción con el endotelio es en parte responsable de la vasodilatación observada en las arterias coronarias.

También se han encontrado efectos vasculares de los estrógenos, independientes de la alteración del perfil lipídico y del endotelio. En animales se ha demostrado que alteran la entrada de calcio a las células y que interfieren sobre los canales de cloro por efecto directo sobre la membrana celular.

En estudios in vivo e in vitro se ha demostrado que inhiben la respuesta presora inducida por angiotensina II, lo cual sugiere un efecto inhibitorio sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona; se ha postulado que los estrógenos pueden actuar como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.

Otra posible acción de los estrógenos es prevenir la tendencia de aumentar la obesidad central que aparece con la edad. Este hecho puede estar relacionado con la hiperinsulinemia, ya que las mujeres postmenopáusicas que están recibiendo estrógenos orales tienen niveles basales más bajos de insulina y menor respuesta de la insulina a una carga de glucosa.

Este dato está apoyado por el “Estudio de las Enfermeras” que registra una disminución del 20% de la posibilidad de desarrollar diabetes mellitus no insulino dependiente en aquellas mujeres usuarias de estrógenos.

Se han propuesto otros mecanismos para explicar la acción de los estrógenos sobre el sistema cardiovascular. En la patogenia inicial de la arteriosclerosis hay lesión endotelial mínima que lleva a reclutamiento de macrófagos y plaquetas, formación de adherencias y trombos y proliferación de células del músculo liso.

Los estrógenos disminuyen el ingreso de ésteres de colesterol a las células mioíntimas, así como disminuyen el catabolismo de las LDL en las paredes arteriales; también cambian el tamaño de las partículas de LDL haciéndolas menos degradables.

Actúan sobre los macrófagos, disminuyendo su quimiotaxis y número de mitosis; esto lleva a una menor formación de células espumosas en la pared arterial. Otra acción propuesta es la reducción en la formación de colágeno y elastina en las placas arterioscleróticas; además estabilizan los lisosomas, reduciendo la cantidad de colesterol metabolizado en las paredes vasculares.

El tratamiento con estrógenos también actúa sobre el miocardio aumentando la presión de llenado diastólico y del volumen/minuto; posiblemente tienen un papel inotrópico directo.

Uno de los aspectos controvertibles es el papel que los progestágenos puedan tener sobre la protección cardiovascular. Cuando se utilizan derivados del tipo de la noretindrona, el acetato de megestrol, levonorgestrel e incluso el acetato de medroxiprogesterona, se ha observado la disminución de las HDL, efecto que no aparece con la progesterona micronizada.

Hasta el momento la conclusión es que su efecto está relacionado con la dosis y el tiempo de administración, de manera que los estudios a corto plazo revelan un efecto negativo, mientras que a largo plazo indican que esta consecuencia desaparece.

Los estudios que han utilizado la combinación de estrógenos y dosis bajas de progestágenos administrados en forma continua muestran un efecto benéfico sobre los lípidos y las lipoproteínas hasta por cinco años.

A raíz de las asociación observada entre riesgo de trombosis y uso de anticonceptivos orales ha surgido el interrogante del papel que pueden jugar los estrógenos sobre el sistema de la coagulación. Hay que recordar que el tipo de estrógeno utilizado en los anticonceptivos es sintético y su actividad biológica mayor; una dosis de estrógenos conjugados de 0.625 mg es equivalente a 5 mg de etinilestradiol con respecto a la hemostasia.

El hipoestrogenismo de la menopausia se traduce en aumento de la hemoglobina, factor VII de la coagulación, fibrinógeno, inhibidor del activador de plasminógeno y disminución de la antitrombina III. La terapia estrogénica aumenta la antitrombina III, plasminógeno, factor VII y prostaciclina, mientras que disminuye el inhibidor de plasminógeno y tromboxano A2.

Estos cambios se traducen en una menor coagulabilidad de la sangre, excepto por la elevación del factor VII. Los progestágenos no tienen efecto sobre la coagulación y al parecer pueden aumentar la fibrinolisis.

Varios estudios epidemiológicos grandes sugieren que las mujeres que reciben estrógenos tienen una reducción del 50% en la mortalidad por accidentes cerebro-vasculares. Se sabe que hasta la menopausia el flujo sanguíneo cerebral es mayor en las mujeres que en los hombres, diferencia que disminuye después de la menopausia.

Se ha demostrado que los estrógenos disminuyen la resistencia en las arterias carótida interna y cerebral media, así como también alteran la reactividad de las arterias cerebrales a estímulos vasoactivos como la serotonina.

La vasodilatación también es observada en la circulación periférica, efecto que puede ser secundario a varios mecanismos, incluyendo antagonismo del calcio y relajación dependiente del endotelio. Los datos sobre la circulación venosa son escasos.

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