Inhibidores de la Colinesterasa en Urgencias Toxicológicas

Myriam Gutiérrez de Salazar M.D.
Médica Magíster en Toxicología
Coordinadora Centro de Información y Asesoría Toxicológica CIATOX
Convenio Consejo Colombiano de Seguridad –
Ministerio de la Protección Social – Universidad Nacional de Colombia
Docente Universidad Nacional de Colombia

Generalidades:

Dentro de los plaguicidas inhibidores de la colinesterasa se encuentran los organofosforados y carbamatos, que ocasionan el 80% de las intoxicaciones por pesticidas en el mundo.

Los organofosforados (OF): Son sustancias clasificadas químicamente como esteres, derivados del ácido fosfórico y ácido fosfónico utilizadas como plaguicidas para el control de insectos; son biodegradables, poco solubles en agua y muy liposolubles, su presentación más frecuente es en forma líquida.

La intoxicación aguda por OF ocurre después de exposición dérmica, respiratoria u oral a estos plaguicidas. Ampliamente utilizados en países de tercer mundo, donde los más potentes son más disponibles. Hay que recordar que estos productos comerciales pueden contener en algunas presentaciones líquidas solventes derivados de hidrocarburos como kerosene los cuales pueden por sí mismos generar intoxicación.

Además existen armas químicas que pertenecen al grupo de los organofosforados extremadamente tóxicos, como por ejemplo, el gas Sarín.

Carbamatos: Estos compuestos son derivados del ácido carbámico. También son inhibidores enzimáticos. El cuadro clínico tóxico es similar al estudiado en los organofosforados. En relación al tratamiento, es básicamente igual a los organofosforados, con la salvedad de no utilizar oximas reactivadotas en varios de ellos, pues van aformar compuestos carbamilados que pueden potenciar los efectos del inhibidor.

Absorción, Metabolismo y Excreción:

Los inhibidores de la colinesterasa se pueden absorber por todas las vías: oral (en intentos de suicidio principalmente y accidentalmente en niños), inhalatoria (en trabajadores agrícolas, fumigadores), dérmica (en trabajadores agrícolas y niños). También puede entrar por vía conjuntival, vaginal y rectal.

Estas sustancias se metabolizan a nivel hepático mediante distintos procesos químicos, que en oportunidades aumentan la actividad tóxica del compuesto, como es el caso del Paratión el cual sufre un proceso de oxidación, formando el compuesto más tóxico Paraoxón. En el caso de fosforados orgánicos que poseen en su estructura grupos paranitrofenilos, es posible encontrar en la orina de los pacientes, metabolitos como el paranitrofenol.

Sus metabolitos pueden almacenarse principalmente en los tejidos adiposos, riñón, hígado y glándulas salivares; su excreción se realiza por vía renal en forma relativamente rápida.

Mecanismo de Acción:

Los fosforados orgánicos y carbamatos tienen como acción principal la inhibición de la enzima acetil-colinesterasa, tanto la colinesterasa eritrocitíca o verdadera como la plasmática o pseudolinesterasa. Los organofosforados actúan por fosforilización enzimática originando una unión muy estable que se considera “irreversible”, mientras que los carbamatos actúan por carbamilación de la enzima y esa unión es más débil e inestable, lo que la hace reversible.

Ambos causan pérdida de la actividad de la enzima acetilcolinesterasa necesaria en el organismo para la hidrólisis de la acetilcolina, permitiendo la acumulación de acetilcolina en la hendidura sináptica y estimulando excesivamente el SNC, los receptores muscarínicos de las células efectoras parasimpáticas, los receptores nicotínicos presentes en la placa neuromuscular y en los ganglios autónomos, traducido clínicamente en un síndrome colinérgico.

La acetilcolina es el sustrato natural de la enzima acetil colinesterasa, es un transmisor primario neuro-humoral del sistema nervioso y es necesario para la transmisión del impulso entre:

• Fibras preganglionares y postganglionares del sistema nervioso autónomo, simpático y parasimpático.
• Nervios parasimpáticos postganglionares (colinérgicos) y efectores, tales como células secretoras, músculo-estriado y músculo-cardiaco.
• Nervios motores y terminaciones motoras del músculo estriado.

La transmisión normal de un impulso por la acetilcolina es seguida por una rápida hidrólisis del neurotransmisor (acetilcolina) por parte de la enzima acetilcolinesterasa, lo cual limita la duración e intensidad de los estímulos.

Dosis Tóxica:

Depende de la potencia del organofosforado o carbamato y de muchos otros factores como la vía y el tiempo de exposición. Es importante conocer la categoría toxicológica del compuesto involucrado para determinar junto con la cantidad ingerida o absorbida por las diferentes vías, la severidad del cuadro clínico y, por lo tanto, tomar las medidas terapéuticas adecuadas.

Manifestaciones Clínicas:

Los fosforados orgánicos y los carbamatos inhiben las colinesterasas y producen una acumulación de acetilcolina, produciendo alteraciones en la transmisión colinérgica de la sinapsis. Los signos y síntomas de este tipo de intoxicación pueden presentarse dentro de pocos minutos hasta 1 a 2 horas posteriores a la exposición.

Se presenta un deterioro progresivo estableciéndose el cuadro de un síndrome colinérgico agudo cuyas manifestaciones agudas pueden ser de tres tipos: muscarínicas, nicotínicas o de sistema nervioso central según los receptores colinérgicos correspondientes. Los síntomas nicotínicos tienden a ser los primeros en aparecer.

• Síndrome Muscarínico: Visión borrosa, miosis puntiforme que puede llegar a paralítica, lagrimeo, sialorrea, diaforesis, broncorrea, bronco-espasmo, disnea, vómito, dolor abdominal tipo cólico, diarrea, disuria, falla respiratoria, bradicardia.

• Síndrome Neurológico: Ansiedad, ataxia, confusión mental, convulsiones, colapso, coma, depresión cardiorespiratoria central.

• Síndrome Nicotínico: Midriasis inicial, calambres, mialgias, fasciculaciones musculares. La visión borrosa se presenta en el paciente con inhibición paulatina de las colinesterasas, ocasionada por contactos continuados con el tóxico.

La miosis es un signo característico en intoxicaciones por organofosforados o carbamatos, pero puede presentarse inicialmente midriasis en la fase primaria de la intoxicación, ocasionada por una liberación de adrenalina endógena, o en la fase final de la intoxicación por acción nicotínica o parálisis muscular la cual es premonitoria de muerte.

Las fasciculaciones musculares, debidas a la acción nicotínica, se evidencian con frecuencia en los grupos musculares de la región palpebral, músculos faciales y de los dedos, llegando a generalizarse y persistir aún después de la muerte durante unos minutos debido a la acumulación de acetilcolina en las placas neuromusculares.

• Síndrome Intermedio: En 1974 Wadia describeun nuevo síndrome, el intermedio, que aparece entre las 24 y 96 horas de iniciada la intoxicación y que se caracteriza por una parálisis proximal que involucra pares craneanos, músculos flexores de nuca y músculos de la respiración, originando gran dificultad respiratoria y llevando a la muerte al paciente si no se proporciona soporte ventilatorio.

Se han enunciado como posibles responsables el fentión, dimetoato, monocrotofos, metamidofos. Se ha descrito como “recaída del tercer día” y se cree que ello se debe a varios factores:

_ La liposolubilidad del fosforado que le permite almacenarse por algunas horas o días en el tejido graso del paciente.

_ La prolongada sobre-estimulación de la acetilcolina en los receptores nicotínicos postsinápticos de la unión neuromuscular que causa daño de receptores.

_ La persistencia del tóxico a cualquier nivel de organismo primordialmente a nivel del tracto digestivo (especialmente intestinal), tracto que por la “atropinización” se somete a parálisis y que coincidencialmente en el tiempo en que se presenta la “recaída” (tercer día) coincide con la reducción de la atropinización y el reinicio del peristaltismo intestinal, con lo cual se facilita que el material intestinal se ponga en contacto con nuevas partes de mucosa y se produce “reintoxicación”.

La médicación adecuada y oportuna, y sobre todo la “exhaustiva descontaminación” especialmente de intestino, de piel, cuero cabelludo, uñas, conducto auditivo externo, disminución de la reabsorción de metabolitos excretados por sudor o secreciones que persisten en contacto con el paciente, permiten que la incidencia de esta complicación disminuya.

Tabla No. 14. Signos y síntomas del síndrome colinérgico

Algunos efectos cardiacos incluyen bloqueo A-V, cambios en el segmento ST, prolongación del QT y arritmias ventriculares. La hipersecreción bronquial, broncoconstricción y depresión respiratoria sobreviene en casos severos lo que puede llevar a falla respiratoria y muerte.

Se proponen 5 grados para clasificar clínicamente la severidad de la intoxicación y de esta manera orientar el tratamiento. Todo paciente con grado 2 o más debe ser tratado en una UCI.c

Tabla No. 15. Evaluación de severidad de intoxicación por organofosforados y/o carbamatos

Diagnósticos Diferenciales:

Los cuadros epilépticos tienen gran similitud y en estos casos se insiste sobre la importancia de apreciar el olor “aliáceo” de los insecticidas o el olor de solventes en la boca, la piel o en la ropa del enfermo. Igualmente importante es el tono muscular el cual está ausente en los casos de intoxicación. Además aquí tiene gran importancia la anamnesis o la información de sus acompañantes. Los comas hiper o hipoglicémicos: recordando lo ya anotado sobre la glicemia del intoxicado.

Intoxicaciones con otros elementos como: fluoracetato de sodio, hidrocarburos clorados, depresores del Sistema Nervioso Central (barbitúricos, psicosedantes, alcoholes etílico y metílico, opiáceos).

Finalmente, episodios de accidentes con obstrucción de vías respiratorias, pueden tener sintomatología similar. Siguiente Página

Neurotoxicidad Retardada:

Con los insecticidas fosforados orgánicos se pueden presentar neuropatías periféricas, especialmentecuando son de los grupos de fosfatos,fosfonatos y fosforamidatos. La polineuropatíaperiférica fue descrita hace más de 100 años, ocasionada por el tri-orto-talyl fosfato (TOTP) cuya mayor epidemia ocurrió con el consumo de “ginger Jamaica” contaminada con TOTP, epidemia que fue sufrida por más de 20.000 personas, y que pasa a la historia como “Parálisis de ginger” o “jake Leg” “ginger Jake”. Posteriormente se comprobó que otras sustancias también podían producirla.

En general se acepta que el efecto bioquímico primario en esta neuropatía retardada, es la fosforilación de un sustrato proteico neuronal denominado “esterasa neurotóxica”. Para que la neuropatía ocurra, se precisa el “envejecimiento de la enzima” que se presenta cuando entre la unión de la enzima “E” y los radicales R1, o R2 existe como mediador un O (oxígeno) como es el caso de los fosfatos o fosfonatos.

Esta se inicia con flacidez, debilidad muscular en miembros superiores e inferiores que posteriormente se hace espástica; hipertonía, hiperreflexia, clonus, por daño de tracto piramidal y síndrome de neurona motora superior, cuya recuperación es incierta.

Dentro de los fosforados orgánicos –insecticidasse ha demostrado que el mipafox, leptofox, triclorfón, triclornate, diazinón, fentión, dimetoato, clorpirifox y haloxano pueden ser neurotóxicos, ocasionando una degeneración Valeriana en los axones de gran diámetro. Se ha demostrado que ellos inhiben una carboxilesterasa no específica. No puede afirmarse que los carbamatos están exentos de producir la polineuropatía retardada ya que los casos informados son pocos.

Diagnóstico:

• Anamnesis que incluirá exposición a estos plaguicidas.
• El cuadro clínico cuyos signos y síntomas claves tener en cuenta son: miosis, sialorrea, bradicardia, diaforesis, piel fría, dificultad respiratoria y convulsiones.
• Medición de niveles de actividad de colinesterasa en plasma y glóbulos rojos.
• Determinación del tóxico en contenido gástrico o heces.
• Hallazgo de la sustancia o sus metabolismos en orina.

Laboratorio de Toxicología:

En el caso de los plaguicidas, a un paciente se le pueden realizar exámenes por varios métodos analíticos.

Tabla No. 16. Marcadores biológicos de organofosforados y/o carbamatos que se realizan actualmente

Cuantificación de la Inhibición Aguda de la Actividad de la Enzima Acetil Colinesterasa:

Su determinación es muy importante en casos de intoxicaciones agudas. Esta prueba nos permite saber si el individuo ha estado en contacto con plaguicidas organofosforados y/o carbamatos y a su vez la intensidad de impacto que ha ejercido sobre el paciente en estudio.

Se basa esencialmente en el método descrito por Rappaport et ál, que mide el ácido acético producido por la hidrólisis enzimática de acetilcolina. Llevando a cabo la reacción en presencia de un sustrato tal como el cloruro de acetilcolina, el ácido acético produce disminución de pH, que es proporcional a la actividad de la colinesterasa presente.

El método de Michel utiliza un potenciómetro para medir la cantidad de ácido, según el cambio de pH producido por la acción de la enzima en una solución tampón estándar durante un tiempo determinado. La actividad enzimática se expresa en deltas de pH/hora.

El resultado normal es de 90-160 Uds. Δ pH/hora. La actividad enzimática varía entre personas; sin embargo se considera significativa una disminución de más del 25% de la actividad tomando como referencia el límite inferior de normalidad.

Tabla No. 17. Interpretación de inhibición de actividad de acetilcolinesterasa

En casos forenses o cuando se requiera precisar el compuesto responsable del caso e identificar el plaguicida, se usa la prueba de oro que es la Cromatografía de Gases o Líquidos, cuyo tiempo de respuesta puede llevar hasta 3 días. El costo es más alto, pero el resultado es preciso y cuantitativo.

Tratamiento

a. General:

• Mantenimiento de vía aérea con limpieza y aspiración de secreciones. Oxigenoterapia y observación permanentemente de la actividad de los músculos respiratorios ya que pueden presentar falla respiratoria aguda. En casos severos se requiere intubación orotraqueal y ventilación asistida.

• Remover la ropa contaminada y realizar baño con agua y jabón en las zonas expuestas. Será preferible una segunda limpieza con agua alcalinizada (agua más bicarbonato de sodio en polvo) si la intoxicación fue por vía dérmica ya que el medio alcalino hidroliza el tóxico.

• No inducir vómito por el riesgo de broncoaspiración. Además las presentaciones líquidas de los plaguicidas muy frecuentemente contienen hidrocarburos tipo kerosene que aumenta el riesgo de producir neumonitis química durante la emesis.

• Lavado gástrico con abundante suero fisiológico o solución salina, si la ingesta fue hace menos de 1 hora y protegiendo la vía aérea en caso de que el paciente tenga disminución del estado de conciencia. Administrar carbón activado 1g/kg de peso cada 8 horas para adsorber o atrapar el plaguicida y evitar su absorción.

• La administración de catártico salino no es recomendada ya que puede exacerbar la gastroenteritis causada por los organofosforados o carbamatos. Además el cuadro colinérgico a su vez se acompaña de diarrea.

• Control y manejo de equilibrio ácido-básico del paciente. Administrar bicarbonato de sodio según requerimientos observados en los gases arteriales.

• Vigilancia estricta de signos vitales

• Control de convulsiones.

Específico

• Atropina:

Es una amina terciaria por lo que atraviesa la barrera hemato-encefálica. Es la droga base para el tratamiento y su mecanismo de acción es ser antagonista competitivo con la acetilcolina principalmente en los receptores muscarínicos. La atropina tiene poco efecto en los receptores nicotínicos por tanto no antagoniza el síndrome nicotínico.

Inicialmente se debe buscar “atropinizar” el paciente; los signos recomendados para vigilar la “atropinización” son: disminución de secreciones y aumento de frecuencia cardiaca. Es muy importanteque el paciente reciba oxigenación previamente para que la fibra cardiaca pueda responder al efecto de la atropina. La miosis puede persistir aún con el paciente bien atropinizado, así que no es un buen parámetro de control. Siguiente Página

Dosis inicial:

Se inicia atropina ampollas de 1 mg IV no diluidas, en cantidad determinada por el médico tratante según la severidad del cuadro clínico (2, 5, 10 etc) y se continúa con 1 mg IV cada 5 a 10 minutos, hasta alcanzar atropinización del paciente (disminución de secreciones y aumento de frecuencia cardiaca por encima de 80 l/m).

Dosis de Mantenimiento:

Una vez alcanzada la atropinización, se continúa con 1 mg. IV cada media hora durante 3-4 horas pasándose posteriormente, según respuesta del paciente a 1 mg cada 6 horas; la atropina debe mantenerse por el tiempo que lo requiera el paciente y hasta que cedan totalmente los síntomas.

Dosis Pediátrica: 0.02 – 0.1 mg/ Kg IV dosis.

+ Pralidoxima (2-PAM) u Oximas (Obidoxima).

Es utilizada junto con la atropina en el manejo de pacientes con intoxicación severa por organofosforados y en algunas oportunidades en casos severos por carbamatos, excepto en aldicarb, carbaryl y methomyl en los que su uso no tiene ningún beneficio. Su acción es reactivar la enzima acetilcolinesterasa fosforilada principalmente a nivel de receptores nicotínicos, mejorando la contractilidad muscular, dentro de los primeros 10 a 40 minutos después de su administración; presenta además sinergismo con la atropina en los receptores muscarínicos, por lo que siempre deben administrarse de manera conjunta. Su eficacia está en relación directa con la precocidad de su administración (primeras 24 horas), pues el “envejecimiento” de la fosforilización aumenta la estabilidad del complejo enzima-fosforado. Durante su administración el paciente preferiblemente debe estar bajo monitorización en una Unidad de Cuidados Intensivos.

Adultos:

Dosis inicial: Pralidoxima 1 gr. en 100 ml de solución salina administrar vía IV en 15-30 minutos.

Dosis de Mantenimiento: Infusión de pralidoxima al 1 % (1gr de pralidoxima en 100 ml de SSN) pasar en infusión a 250-500mg/hora.

Niños:

Dosis inicial: 25 a 50 mg/kg (máximo 1 gramo) intravenoso, administrados en 30 minutos. Se puede repetir la misma dosis en 1 a 2 horas, si el paciente persiste con fasciculaciones.

Dosis de mantenimiento: Infusión de pralidoxima a 5-10mg/kg/hora.

Durante el embarazo y la lactancia se considera un fármaco clase C.

Con dosis terapéuticas en humanos, los efectos adversos son mínimos. Con niveles mayores de 400 mg/ml se ha documentado visión borrosa, elevación de la presión diastólica, diplopía, cefalea, náuseas estupor, hiperventilación, hipotensión, taquicardia, dolor muscular, mioclonías y agitación. La administración rápida intravenosa (>200 mg/minuto) puede causar paro cardiaco y respiratorio.

• Difenhidramina (Benadryl):

Se utiliza como coadyuvante en el tratamiento de intoxicación por organofosforados y carbamatos. Su uso es de utilidad en el tratamiento de las fasciculaciones musculares, sobre las que no actúa la atropina, por ser de efecto nicotínico. Se administra concomitantemente con atropina. Dosis: 50 mg (o 1 mg/kg de peso vía oral) en jarabe por SNG con buenos resultados cada 8 horas en adultos y cada 12 horas en niños.

Tabla No. 18. Toxicidad relativa de organofosforados y carbamatos presentes en Colombia

Guía Médica de Urgencias Toxicológicas