Polifenoles en el Desarrollo de Tumores

Cáncer

El cáncer es una aberración fundamental en el comportamiento celular que toca en muchos de sus aspectos la biología molecular de la célula. Gran parte de los diferentes tipos de células del cuerpo humano pueden originar células de tumores malignas.

Las células cancerosas pueden multiplicarse en ausencia de factores de crecimiento celular necesarios para el crecimiento de células normales y son resistentes a las señales que normalmente programan la muerte celular (apoptosis).

Las células cancerosas también invaden los tejidos adyacentes por medio de la destrucción de la lámina basal que define los límites de los tejidos, de esta manera pueden esparcirse por todo el cuerpo para establecerse en áreas secundarias de crecimiento llamadas metástasis.

Los tumores metastáticos a menudo secretan proteasas que degradan la matriz extracelular que les rodea. Tanto los tumores primarios como los secundarios requieren del proceso de angiogénesis o formación de nuevo tejido vascular con el fin de crecer dando masas tumorales.

Los requerimientos para la inducción de cáncer debidos a mutaciones múltiples están directamente relacionados con los tumores observados en humanos y que son consecuencia del incremento en edad.

La mayoría de estas mutaciones son somáticas y no son transmitidas por las líneas germinales del ADN.

Las células cancerosas se pueden distinguir de las células normales por observación microscópica. Normalmente no están tan bien diferenciadas como las células normales o las de tumores benignos.

Por ejemplo, los cánceres hepáticos expresan algunas pero no todas las proteínas características de las células hepáticas normales. De esta manera, pueden evolucionar a un estado en el que pierden la mayoría de las funciones específicas de las células hepáticas.

En un tejido específico, las células malignas se muestran como células de crecimiento muy rápido o lo que es lo mismo, tienen un ratio núcleo-citoplasma mucho mayor, nucleolos prominentes, muchas mitosis y una relativamente pequeña estructura especializada. La presencia de células invasoras en tejidos normales es el mejor indicio para un diagnóstico de malignicidad.

Las alteraciones en las interacciones entre células están asociadas con la malignidad

El que una célula normal esté emplazada en un específico órgano se consigue por reconocimientos célula-célula y por barreras físicas. La principal barrera física que mantiene a los tejidos separados es la lámina basal, la cual se sitúa bajo capas de células epiteliales y rodea también las células endoteliales de los vasos sanguíneos. La lámina basal define las superficies externas e internas de los epitelios, así como la estructura de los vasos sanguíneos.

Las células metastásicas rompen los contactos con otras células localizadas en su mismo tejido y vencen las barreras que restringen el soporte celular proporcionado por la lámina basal. Como resultado, las células metastásicas pueden pasar al torrente sanguíneo y colonizar tejidos distantes de su localización original.

En el proceso de metástasis, pueden invadir el tejido adyacente antes de esparcirse a otros tejidos a través de la circulación. Ambos eventos, requieren de la ruptura de la lámina basal.

A menudo, las células tumorales generan niveles elevados de receptores de membrana específicos para las proteínas y polisacáridos que componen la lámina basal (colágenos, proteoglicanos y glicosaminoglicanos) y secretan enzimas que digieren estas proteínas.

Muchas células tumorales también secretan una proteasa llamada activador del plasminógeno la cual rompe un enlace peptídico en la proteína sérica llamada plasminógeno y la convierte en la proteasa activa llamada plasmina.

La secreción de una pequeña cantidad de activador del plasminógeno causa un incremento muy elevado de la concentración de proteasa, debido a la activación catalítica del plasminógeno que está presente en el suero y de forma muy abundante.

Este incremento de la actividad proteásica promueve la metástasis, ya que ayuda a las células tumorales a degradar y penetrar a través de la lámina basal.

A medida que la lámina basal se desintegra, algunas células tumorales pasan al torrente sanguíneo, pero menos de una célula de cada 10.000 que escapan del tumor primario sobrevive para colonizar otro tejido y formar un tumor metastático secundario.

Esta célula primero debe de adherirse a una célula endotelial que recubra un capilar y migrar a través de ella hacia el tejido que la sustenta. Para que una metástasis se establezca, la célula tumoral debe ser capaz de multiplicarse en ausencia de una masa celular idéntica a ella y de adherirse a nuevos tipos de células.

La razón fundamental de la gran variedad de comportamientos alterados que presenta la malignidad, puede tener su base en las nuevas o modificadas variantes de las proteínas de superficie de membrana generadas por las células malignas.

El crecimiento de los tumores requiere de la formación de nuevos vasos sanguíneos

Los tumores, tanto primarios como secundarios, necesitan del reclutamiento de nuevos vasos sanguíneos para poder generar una masa tumoral grande. En ausencia de un suministro de sangre, un tumor solo puede crecer hasta 106 células, lo que corresponde más o menos a una esfera de 2 mm de diámetro.

En este punto, la división de las células localizadas en la parte exterior de la masa tumoral está equilibrada por la muerte de aquellas localizadas en el centro, debido a un inadecuado aporte de nutrientes. Estos tumores, a menos que secreten hormonas, son poco problemáticos.

De todos modos, la mayoría de los tumores inducen la formación de nuevos vasos sanguíneos que invaden y nutren a la masa tumoral, en un proceso denominado angiogénesis. Aunque este proceso ni se conoce y ni se entiende al cien por cien, se caracteriza por una serie de pasos: degradación de la lámina basal que rodea a los capilares cercanos, migración de las células endoteliales que están localizadas a lo largo del vaso hacia el tumor, división de estas células endoteliales y por último formación de una nueva membrana basal a lo largo del nuevo capilar elongado.

Muchos tumores producen factores de crecimiento que estimulan angiogénesis; otros tumores inducen a las células que les rodean a sintetizar y secretar dichos factores.

El factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF), el factor de crecimiento transformante (TGFa) y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), los cuales son secretados por muchos tumores, tienen propiedades angiogénicas.

Los nuevos capilares sanguíneos nutren a los tumores en crecimiento permitiéndoles que crezcan en talla y también el que crezca la probabilidad de que se generen mutaciones dañinas. La presencia de vasos sanguíneos adyacentes también facilita el proceso de metástasis.

Uno de los aspectos más misteriosos de la angiogénesis es el que el tumor primario a menudo secreta una sustancia que inhibe la angiogénesis en una metástasis secundaria. En este caso, la eliminación por cirugía del tumor primario puede estimular el crecimiento de su tumor metastásico secundario.

Varias proteínas naturales que inhiben angiogénesis como la angiogenina o la endostatina, o antagonistas del receptor del VEGF, han despertado mucho interés como agentes terapéuticos puesto que pueden ser usados en contra de muchos tumores.

Mientras que la formación de nuevos capilares sanguíneos se realiza constantemente durante el desarrollo embrionario, pocos se forman en el adulto, de esta manera un específico inhibidor de angiogénesis podría tener pocos efectos secundarios.

Los Cánceres se Originan en Células que están Proliferando

Para que las mutaciones oncogénicas induzcan cáncer, se tienen que producir en células que se estén dividiendo de tal manera que se pasen al máximo número de células hijas posible. Cuando estas mutaciones se producen en células que no se están dividiendo (células neuronales o musculares) generalmente no inducen cáncer, debido a esto los tumores en músculo o células nerviosas son raros en adultos.

Sin embargo, el cáncer aparece en muchos tejidos formados por células diferenciadas que no se dividen como los eritrocitos y la mayoría de las células blancas sanguíneas, las células implicadas en la absorción en el intestino delgado y células queratinizadas que forman la piel.

Aunque estas células diferenciadas no pueden dividirse, son reemplazadas constantemente por la diferenciación de células madre. Este proceso es la clave para entender cómo los cánceres aparecen en estos tejidos.

Las células madre son capaces de regenerar un tejido específico durante toda la vida en un organismo. Son consideradas como auto-regeneradoras pues algunas de sus células hijas llegan a ser células madre. Las células madre unipotenciales dan origen sólo a un tipo de célula diferenciada, mientras que las pluripotenciales dan lugar a diferentes tipos celulares que realizan funciones específicas. El sistema hematopoyético proporciona un ejemplo muy bien conocido de células pluripotenciales.

Por ejemplo, las células madre hematopoyéticas pueden ser aisladas de la médula ósea con un clasificador de células por fluorescencia. Esta separación realizada por el clasificador se basa en la presencia de algunas proteínas de superficie de membrana, que facilitan la separación entre células madre hematopoyéticas y progenitoras de otros tipos de células y en la ausencia en las células madre de otras proteínas de membrana que son características de otras células hematopoyéticas.

Cada una de las proteínas presentes en la membrana celular se unen a diferentes anticuerpos monoclonales, los cuales están marcados con diferentes tintes fluorescentes que son detectados por el clasificador de fluorescencia y de esta manera son separados.

Cuando las células madre purificadas se inyectan a un ratón al cual se le han destruido sus células madre por irradiación gamma de todo el cuerpo, dan origen a todos los tipos de células sanguíneas. Estudios similares se realizan para el tratamiento de la leucemia y cáncer de mama en humanos: médula ósea o células madre purificadas se inyectan en pacientes sometidos previamente a dosis letales de radiación o drogas citotóxicas con el fin de matar tanto a células tumorales como a células madre normales.

Estudios detallados han deducido los pasos de la hematopoyesis. Bajo condiciones apropiadas, las células madre en la médula ósea se dividen para originar dos tipos de células: otra célula madre y un linaje comprometido con la célula progenitora.

Estas últimas células algunas veces se conocen como unidades formadoras de estallido (BFUs) o unidades formadoras de colonia (CFUs) debido a que tras dividirse varias veces cada una forma un clon o colonia de células diferenciadas.

Numerosos factores extracelulares llamados citokinas, son esenciales para la formación de progenitores comprometidos con un linaje y la consecuente proliferación y diferenciación de estas células. Muchas de estas citokinas son secretadas por células estromales en la médula ósea o están en la superficie de estas células.

Algunas como SCF, IL-3 o GM-CSF ayudan a la proliferación y diferenciación de los progenitores de muchos tipos de células sanguíneas. Otras como la Epo, ejercen su acción en progenitores de un simple linaje. En ausencia de una citokina esencial, una célula progenitora sufre apoptosis.

De esta manera, las células progenitoras hematopoyéticas pueden sufrir uno de dos destinos; pueden morir o dar origen a un clon de un específico tipo de célula sanguínea diferenciada.

Una vez formadas en la médula ósea, las células sanguíneas diferenciadas entran en la circulación.

Las células madre también existen en otros tejidos como el intestino, hígado, piel, hueso, músculo; ellas dan origen a muchos o todos los tipos de células en esos tejidos; reemplazando a las células viejas mediante procesos celulares similares a como se realiza en la médula ósea.

Debido a que las células madre se dividen constantemente durante la vida generando células madre adicionales; mutaciones oncogénicas en el ADN se pueden acumular y eventualmente se pueden transformar en células cancerosas.

Las células que adquieren estas mutaciones poseen una capacidad proliferativa anormal, pero generalmente no pueden llevar acabo los procesos normales de diferenciación. Muchas mutaciones oncogénicas, como las que previenen apoptosis o las que generan una inapropiada señal que promueve el crecimiento celular; pueden ocurrir en muchas células progenitoras diferenciadas pero que aún se estén replicando.

Tales mutaciones en células progenitoras hematopoyéticas pueden conducir a varios tipos de leucemias. De la misma manera, el cáncer de colon aparece a partir de mutaciones de células que están proliferando; y que se están generando continuamente para reemplazar a las células epiteliales desgastadas que se extienden a lo largo del colon.

En humanos, la cinética de aparición de tumores sugiere que diferentes procesos de mutaciones conspiran juntos para generar un cáncer.

Por ejemplo, nuestra longevidad comparada con la de los ratones, implica que la especie humana ha evolucionado; originando muchos caminos para contrarrestar la tendencia de las células a acumular mutaciones; de tal manera que las células humanas tienen protecciones que no están presentes en ratones o si lo están es con menos eficiencia.

Al igual que la continua batalla que realizamos en contra de los agentes infecciosos que nos rodean; también realizamos una batalla constante para eliminar la tendencia de las células que se transforman en células cancerosas.

Polifenoles y cáncer:

Se sabe que el estrés oxidativo está implicado en el desarrollo de tumores. Los polifenoles, especialmente los flavonoides, presentes en frutas, verduras y vino actúan como antioxidantes. Protegiendo el efecto dañino que los radicales libres pueden ocasionar al material genético y en la expresión génica; daños que pueden inducir a la célula al crecimiento anormal.

El daño oxidativo al material genético que se va acumulando a través de la vida, contribuye significativamente al desarrollo de cánceres; especialmente los relacionados con el envejecimiento, y la dieta constituye el recurso de oro para su prevención. Por otra parte una dieta rica en antioxidante, como ya hemos señalado en capítulos anteriores (véase VIUSID); incrementa las defensas favoreciendo la inmunidad frente a tumores.

El té verde es especialmente rico en estos compuestos (flavonoides) que le dotan de excelentes propiedades antioxidantes. Posee además otro tipo de polifenoles llamados catequinas; entre los que se distinguen: epicatequinas, epicatequina gallate, epigallocatequinas y epigalocatequin gallate.

Diversos estudios han comprobado que una de las catequinas del té verde (epigalocatequin gallate, EGCG); posee acción inhibitoria sobre la actividad de la uroquinasa, enzima necesaria para la reproducción de los tumores cancerosos.

Uno de los primeros estudios sobre la función antitumoral de esta sustancia data de 1997; cuando un grupo de investigadores de la Facultad de Medicina de Ohio (EE.UU.) encabezado por el doctor Jerry Jankun; divulgó en la revista Nature su utilidad para ayudar a prevenir el desarrollo de tumores cancerígenos e, incluso, servir de tratamiento.

La explicación de esta actividad reside en su inhibición de la uroquinasa, una enzima fundamental para el crecimiento tumoral. El trabajo -publicado en Nature- incidía en la relevancia de la uroquinasa; como una de las enzimas que más favorece la proliferación de las células cancerígenas.

Uno de los hallazgos más novedosos de la investigación fue que el té verde posee altas concentraciones de EGCG -unos 150 miligramos por taza-; y que esta catequina no posee efectos tóxicos mientras que otros inhibidores de la uroquinasa sólo pueden ingerirse en pequeñas cantidades debido a su toxicidad.

Un trabajo más reciente -también aparecido en Nature-comprobó que la EGCG ralentiza la angiogénesis. Una de las cosas más importantes para que la metástasis ocurra; es el crecimiento de una nueva red de vasos sanguíneos (angiogénesis). Aunque la angiogénesis es un proceso biológico normal, en el tumor es diferente.

Las células cancerosas del tumor liberan moléculas que envían señales para activar genes en el tejido receptor; estimulando el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos para nutrirse y crecer. Ciertas moléculas pueden activar o inhibir la angiogénesis.

Actualmente ciertos estudios están examinando la efectividad de medicamentos dirigidos a inhibir la angiogénesis en cánceres específicos; (oncoxin podría estar actuando a este nivel, puesto que contiene extracto de te verde y por tanto EGCG).

Pero a pesar de estos hallazgos sobre las catequinas, muchos científicos no se atreven a decir que sea un único componente del té verde; el responsable de sus propiedades anticancerígenas y prefieren hablar de la combinación de varios.

Así, la revista Journal of Molecular Medicine se hizo eco recientemente de un trabajo sobre los suplementos dietéticos en el cáncer; en el que se aseguraba que “la mayor acción anticancerígena ha sido demostrada por aquellos componentes naturales con una actividad multifuncional; como es el caso del té verde”, cuyas catequinas y polifenoles en general “muestran la actividad anticancerígena más potente”.

Recientemente se ha publicado (Brusselman, Nov 2004, JBC) que la EGCG induce apoptosis en células tumorales de próstata y mama; a través de un vía que implica la inhibición de la ácido graso sintasa, una enzima que está sobrexpresada en tumóres malignos humanos.

La apoptosis inducida por las catequinas tan sólo se induce en las células tumorales y no en células normales o sanas. También se ha demostrado que EGCG inhibe el desarrollo de tumores al bloquear la señal de transducción asociada a factores de crecimiento.

En resumen, aunque se desconoce el mecanismo exacto de actuación de los polifenoles varios estudios experimentales han demostrado sus propiedades antimutagénicas, anticarcinogénicas, antioxidantes y antiproliferativas.

ONCOXIN

Oncoxin es un nutriente que se formula especialmente con antioxidantes que específicamente actúan como anticancerígenos. Cada uno de los componentes está sometido al proceso de activación molecular que sin alterar su estructura; consigue aumentar considerablemente su capacidad antioxidante y sus propiedades biológicas.

De todos los componentes cabe destacar la importancia de la acción de los polifenoles del té verde. Al estar sometidos a activación molecular aumentamos sus propiedades biológicas (expuestas en el apartado anterior) garantizando un gran efecto antitumoral.

El resto de antioxidantes y de minerales fortalecen las defensas y por tanto VIUSID Y OCOXIN; constituyen una alternativa a las terapias convencionales aplicadas en el cáncer, sin presentar ningún efecto secundario.

POSOLOGÍA

Adultos: una cápsula antes de la tres principales comidas
Niños mayores de 6 años: una cápsula cada 12 horas antes de las comidas

El tratamiento debe prolongarse al menos durantes 6 meses aunque se puede extender dado que no presenta ni efectos secundarios ni contraindicaciones.

1. Antioxidantes extracto de té verde y de canela, ácido ascórbico
2. Inmunomoduladoras sulfato de Zinc, arginina, cisterna, piridoxal
3. Biocatalíticas Sulfato de manganeso, sulfato de zinc