Tolerancia Inmunológica, Linfocito T

Los procesos responsables por el establecimiento de la tolerancia central de los linfocitos T ocurren en el timo y están relacionados principalmente con la selección negativa de los timocitos12. A su paso por el timo los precursores de los linfocitos T (timocitos), son inducidos a proliferar y a diferenciarse en células T, para ello es indispensable la expresión del RCT y la selección positiva13, mediante la cual de un repertorio enormemente grande de linfocitos se escogen sólo aquellos que expresan un RCT capaz de interactuar adecuadamente con las CPA del timo (a través de HLA y péptidos tímicos). De esta manera todos los timocitos seleccionados positivamente tendrán la posibilidad de interactuar con las CPAs del individuo (restricción por HLA), de ser estimulados por estas y de montar una respuesta inmunitaria frente a los antígenos extraños. Este nuevo repertorio seleccionado también tendrá células capaces de responder con baja afinidad o con alta afinidad a los autoantígenos expresados en la superficie de las CPAs del individuo. Las primeras células, autorreactivas de baja afinidad, no son problema porque dada la eventualidad de encontrarse con los autoantígeno respectivos, la probabilidad de activarse y montar una respuesta es mínima. La situación para las últimas células, autorreactivas de alta afinidad, es opuesta porque dada la eventualidad de encontrarse con los autoantígenos respectivos, la posibilidad de activarse y montar una respuesta es viable. Para disminuir esta posibilidad, el timo realiza una selección negativa14 mediante la cual los timocitos que interactuan fuertemente con los péptidos y las CPAs tímicas son inducidos a una muerte celular apoptótica. Esta selección negativa, si bien es cierto, disminuye de manera importante el número de timocitos autorreactivos, no es la función esencial del timo, como si lo es la selección positiva que garantiza producir un buen número de linfocitos T, capaces de orquestar un repertorio inmunológico que responda a los continuos insultos causados por los microorganismos patógenos, es decir, que haga al huésped inmune. Por esta razón la selección positiva prima sobre la selección negativa15.

Todos los individuos presentan linfocitos T autorreactivos fuera del timo por varias razones:

– Los autoantígenos para los cuales ellos son específicos no se expresan en el timo.
– Los autoantígenos para los cuales ellos son específicos se encuentran en el timo pero en concentraciones bajas.
– Las CPAs del timo no presentan adecuadamente dichos autoantígenos.
– La selección positiva prima sobre la selección negativa
– Los Timocitos autorreactivos son de baja afinidad.

Si bien es cierto que fuera del timo existen linfocitos T autorreactivos, éstos no montan, en condiciones normales, una respuesta a sus autoantígenos respectivos por dos mecanismos, ignorancia clonal y tolerancia.

Los LT autorreactivos ignoran a sus autoantígenos respectivos en las siguientes situaciones16:

– Los LT no tienen acceso al tejido donde se en- cuentran los autoantígenos.
– La concentración tisular del antígeno es baja.
– Las CPAs tisulares no presentan el antígeno.
– Las CPAs tisulares expresan bajos niveles de moléculas HLA.
– Los LT autorreactivos una vez reconocen a sus autoantígenos respectivos pueden volverse tolerantes por varios mecanismos (Tabla 3).

Tabla 3. Mecanismos responsables por la tolerancia inmunológica

Deleción clonal, Anergia clonal, y Supresión clonal

La deleción clonal es un mecanismo responsable tanto por la tolerancia central (selección negativa en el timo) como periférica de los linfocitos T. El mecanismo responsable por ésta es la apoptosis inducida por la estimulación antigénica de los timocitos o de los linfocitos T autorreactivos en la periferia17. En este último caso intervienen los receptores asociados a la muerte celular relacionados con el gen fas y con el receptor del factor de necrosis tumoral (FNT).

La anergia clonal ocurre frecuentemente en los tejidos periféricos y consiste en la incapacidad de respuesta por parte de un linfocito una vez este ha sido estimulado por su antígeno específico18. Este linfocito es activado por el antígeno de una manera inadecuada o en ausencia de señales co-estimulatorias y entra en un estado refractario del cual sólo sale después de un periodo de tiempo prudente y de una estimulación y co-estimulación adecuadas. Las células dendríticas además de procesar y presentar antígenos a los linfocitos T, expresan ciertas moléculas (CD 80, CD 86, CD 40L) o productos celulares (IL-12), que actúan como señales alternas o co-estimulatorias indispensables para la activación adecuada de dichas células T19. Su expresión depende de los estímulos por parte de citocinas pro-inflamatorias (IL-1, TNF-alfa, IFN gama) o ciertos productos bacterianos (patrones moleculares) que interactúan con receptores similares a Toll20 (receptores para patrones moleculares), los cuales indican a la célula dendrítica sobre el peligro inminente en que se encuentra el tejido injuriado21. De esta manera, si un tejido es lesionado, se producen mensajeros que alertan a las células dendríticas y éstas a su vez disparan la respuesta de los linfocitos T. En ausencia de peligro las células dendríticas pueden presentar antígenos (autoantígenos) pero sin señales alternas lo cual se traduce en una ausencia de respuesta por parte de la célula T22.

La supresión clonal es un proceso activo mediante el cual un factor externo (citocinas, linfocitos u otras células) frenan la respuesta de una célula autorreactiva una vez esta es estimulada por el respectivo auto-antígeno23-24. La supresión clonal depende de moléculas solubles (citocinas) o de contactos célula-célula (CTLA-4 _ CD 80). Las células T regulatorias son células CD4+, CD25+ con alta afinidad para ciertos auto-antígenos que escapan la selección negativa en el timo, gracias a su interacción con células epitelio reticulares medulares, van a los órganos linfoides secundarios y frenan las repuestas inmunitarias de linfocitos estimulados por sus respectivos auto-antígenos25. La protección del individuo contra la auto agresión también es mediada a través de estas células T auto regulatorias, las cuales tienen una muy alta capacidad de inhibir respuestas inmunitarias potencialmente auto lesivas. Varios modelos animales han podido demostrar el papel de las células t regulatorias. Estas son generadas en el timo durante los tres primeros días vida, periodo durante el cual la timectomía ocasiona un déficit de las mismas (CD25+, CD4+) con el desarrollo de desórdenes auto inmunitarios severos y la subsiguiente corrección del proceso autoinmune generado mediante la adición de éstas26.

Linfocito B

En el caso del linfocito B la situación es diferente, a nivel central el proceso de deleción clonal en la medula ósea no es tan intenso como en el timo para el LT, sin embargo una buena parte de linfocitos B autorreactivos mueren en la médula ósea por apoptosis27 (Deleción clonal) una vez reconocen sus autoantígenos, otros salen de la medula ósea y van a la periferia y después de un tiempo entran en apoptosis (aborto clonal)28. Este último mecanismo ha sido descrito sólo para linfocitos B y consiste en la inducción de una muerte celular programada debida a la estimulación antigénica de estas células a su paso por la medula ósea, este LB no sufre deleción en la medula ósea, disminuye la expresión de su receptor antigénico, circula por la sangre, no entra a los órganos linfoides secundarios y termina en apoptosis varias semanas después de salir de la medula ósea28.

Como la tolerancia central para los linfocitos B no es tan intensa, los linfocitos B autorreactivos son más abundantes que los linfocitos T autorreactivos. No obstante, dado el papel regulatorio de los linfocitos T CD 4 sobre la producción de anticuerpos por parte de los linfocitos B, muchos de los LB autorreactivos no responden a sus respectivos autoantígenos por la ausencia de una actividad colaboradora de los LT. Es decir, como no hay tantos LT autorreactivos, muchos de los LB autorreactivos se mantienen tolerantes.

En resumen, muchos linfocitos T autorreactivos mueren dentro del timo, otros no interactúan con los autoantígenos respectivos y los restantes se tornan tolerantes a estos. Un número menor de linfocitos B autorreactivos muere en la médula ósea, y los restantes salen a la periferia donde no responden a sus autoantígenos respectivos debido a la ausencia de una señal auxiliar emitida por el linfocito T específico para dicho antígeno. Esta señal no se da, bien porque no exista este LT, o porque existiendo éste ignora al autoantígeno, o se ha tornado tolerante.

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