Lupus Inducido por Medicamentos

1Carlos Alberto Cañas D., Médico Internista Reumatólogo. fundación Valle
del Lili. Santiago de Cali.; 2Pablo Eduardo Perafán B.,Residente de
Medicina Interna. CES – Fundación Valle del Lili. Santiago de Cali.

Resumen

Se describe el caso de una paciente de 55 años quien consulta por un síndrome febril asociado a artralgias, y en cuyos exámenes relacionados con su estudio se encuentran unos ANAs positivos a títulos altos. Tenía como antecedente el uso de captopril por hipertensión arterial. Se sospecha la presencia de lupus inducido por medicamentos. El retiro de la medicación llevó a la resolución del cuadro clínico y paraclínico.

Summary

We describe a 55 years old female patient who consulted by fever syndrome, arthralgias and the presence of high tittles positives antinuclear antibodies. She had arterial hypertension in treatment with captopril. We suspected the clinical diagnoses of drug induced lupus. The withdraw of captopril was associated with the remission of the clinical and laboratory manifestations.

Introducción

Desde la década de los ochenta, varios casos de pacientes con manifestaciones relacionadas con Lupus Eritematoso Sistémico (LES), fueron asociadas al uso de Captopril e informados en la literatura1-2. El síndrome clínico y paraclínico de autoinmunidad que define el Lupus Inducido por Medicamentos (LIM), ha llamado la atención desde 1945, cuando Hoffman describió el primer caso de una enfermedad parecida al LES tras el tratamiento con Sulfadiacina3. En 1952, J.D. Morrow y col. informaron hallazgos similares con el uso de Hidralazina, un año después de su introducción en el tratamiento de la hipertensión maligna4. Posteriormente, se estableció que el uso de Hidralazina se asociaba a LIM hasta en un 20% de los casos después de 3 años de tratamiento5-8. En años mas recientes, otros medicamentos como la Procainamida9-11, Isoniazida12-14, Alfa-metil dopa15-16, y D-penicilamina17-18 se asociaron al síndrome, con prevalencias entre el 1-5%, con variaciones en la presentación clínica, de curso generalmente benigno y con muy rara ocurrencia de compromiso en cerebro o riñón. En la actualidad alrededor de 35 medicamentos se han asociado con LIM (Tabla 1)19.

Tabla 1. Algunos medicamentos relacionados con el
desarrollo de lupus inducido por medicamentos

A continuación se describe un caso bastante representativo de LIM asociado al uso de Captopril, que planteó dificultades diagnósticas iniciales en el contexto de un síndrome febril prolongado.

Caso clínico

L.E.V. Mujer de 55 años, natural de Cali, procedente de Manizales, ama de casa, con cuatro hijos.

Motivo de consulta y enfermedad actual: Refiere cuadro de 8 semanas de evolución de malestar general, fiebre de 38-40ºC, de predominio vespertino. Concomitantemente artralgias de hombros, columna cervical, rodillas y articulaciones metatarsofalángicas.

Revisión por sistemas: Síntomas depresivos. Niega compromiso cutáneo, síntomas secos, úlceras orales, fenómeno de Raynaud, alopecia u otros síntomas de importancia.

Antecedentes relevantes: Nunca había sido hospitalizada. Hipertensión arterial de tres años de evolución, en tratamiento con Captopril desde hacía 6 meses. Fumadora hasta hace 15 años. Última menstruación 3 años atrás.

Examen físico: TA 140/95 FC: 105 bpm, Peso 63 Kg. Piel normal, cuello normal, cardiopulmonar y abdomen normales. Osteoarticular: dolor a la abducción de ambos hombros, flexión de rodilla derecha y signos inflamatorios en metatarsofalángicas.

Se decide hospitalizar en la Clínica del Seguro Social de Manizales, con diagnóstico de síndrome febril prolongado.

Paraclínicos: Rx tórax, ecografía pélvica, TAC abdominal, ecocardiograma, electrocardiograma, hemogramas varios, electroforesis de proteínas, función tiroidea, renal y hepática normales. Hemocultivos seriados: negativos, factor reumatoideo negativo, seroaglutinaciones negativas, gota gruesa negativa, estudios para leptospira negativos, coprológicos seriados negativos para parásitos intestinales. Velocidad de sedimentación globular 45 mm/hora, proteína C reactiva 52 mg/dl, ANAs positivo patrón homogéneo 1:1280 (IFI células Hep-2. Gamagrafía ósea donde se aprecia aumento de la captación en hombros, rodilla derecha, tobillos y pies.

Se hace sospecha clínica de LIM, se retira Captopril, con lo cual la paciente presenta mejoría de su cuadro clínico, con desaparición de la fiebre y disminución de la intensidad del dolor articular. Un mes después del retiro de Captopril se realizan nuevos ANAs que fueron informados en 1:40 con igual patrón de inmunofluorescencia. Persistían artralgias que cedieron fácilmente con el uso de Deflazacort 6 mg/día durante un mes. El control de su hipertensión arterial se realizó con Verapamil.

Discusión

Esta paciente desarrolla un cuadro compatible con LIM, caracterizado por: fiebre, pérdida de peso, artritis de grandes y pequeñas articulaciones, aparición de ANAs, con posterior remisión de los síntomas y signos al suspender la medicación, además de presentar en pocos días descenso en los títulos de anticuerpos antinucleares. Estos parámetros son los sugeridos para clasificar a un paciente con probable LIM, sin ser criterios formalmente establecidos20.

Desafortunadamente en este caso no se contó con medición de anticuerpos antihistonas, hallazgo bastante frecuente y específico para el LIM21. Estos anticuerpos están dirigidos contra el complejo H2A-H2B, de las moléculas de Histonas de los Nucloesomas22-24.

Otros casos de LIM asociados a Captopril informados en la literatura, presentaron clínicamente fiebre, mialgias, artralgias3 o alteraciones cutáneas, siendo infrecuentes los hallazgos propios del LES1. Otros informes hacen referencia a la aparición de ANAs y antiDNA nativo, los cuales pueden ser positivos hasta en el 15% de los pacientes que reciben la medicación25.

La patogénesis del LIM es de mucho interés entre los investigadores que postulan factores ambientales como inductores de LES. Los posibles mecanismos patogénicos considerados son. (I) mimetismo molecular con ácidos nucleicos, (II) los medicamentos pueden alterar el DNA, haciéndolo inmunogénico, a través de mecanismos apoptóticos y exposición de moléculas de ácido nucleico al sistema inmune, (III) alteraciones de la inmunoregulación inducida por medicamentos, (IV) los medicamentos o sus metabolitos pueden interferir con la vía del complemento20, 26-28.

El LIM provee la oportunidad de contrastar factores genéticos que contribuyen con su desarrollo al compararlo con la forma idiopática de LES. Batchelor y col.29 estudiaron el HLA y los fenotipos de acetiladores en 26 pacientes con LIM asociado a Hidralazina, encontrándose en 25 (96%) acetiladores lentos. El HLA-DR4 fue prevalente (73%) en estos pacientes, comparado con el 33% en los controles normales, mientras que el HLA-DR3 fue prácticamente ausente. El 81% de los casos fueron mujeres, lo cual determina un factor de predisposición adicional. Estudios de HLA en otros casos de LIM son raros, aunque el HLA-DR4 sigue siendo prevalente20.

Medicamentos como Procainamida e Hidralazina, inhiben la metilación del ADN en los linfocitos T, generando aumento del LFA-1(CD 11a/CD 18, siendo esto suficiente para inducir autoinmunidad en modelos experimentales murinos26,30.

Desde el punto de vista clínico el LIM se caracteriza por la aparición súbita de poliartralgias (77-93%), artritis (18-76%), rash generalizado (6-34%) y fiebre (14-45%); además puede cursar con mialgias, malestar general, adenomegalias, hepato y/o esplenomegalia así como efusiones pleurales y pericárdicas que rara vez llevan a taponamiento cardiaco. El compromiso de sistema nervioso y renal es raro. Característicamente no aparecen los cambios en piel propios del LES31-34. Las manifestaciones más comunes se resumen en la tabla 2.

Tabla 2. Características diagnósticas
del lupus inducido por medicamentos

El tratamiento está basado en el retiro del agente causal y el uso de antiinflamatorios no esteroideos para el control de los síntomas. En caso refractario, los corticosteroides en dosis bajas pueden ser útiles20. El uso de altas dosis de corticosteroides, antimaláricos o inmunosupresores, no están indicado en el tratamiento del LIM.

Con el presente informe, se trata de motivar al médico para tener en mente la posibilidad de LIM en pacientes con síndrome febril, ANAs positivos, artralgias o artritis.

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