Síndrome Antifosfolípido /Cofactor, Trombosis

3. Mecanismos de Trombosis

Dos observaciones en relación con los autoantígenos en el SAF sugieren un papel trombogénico de los anticuerpos. En primer lugar los antígenos están presentes en el plasma o en las superficies celulares expuestas a este y de esta forma son accesibles a los anticuerpos circulantes; en segunda instancia un número de antígenos, como la protrombina, están involucrados en los mecanismos de trombosis y hemostasia. Por otra parte la observación clínica que los títulos de anticuerpos se correlacionen fuertemente con el riesgo de desarrollar trombosis es evidencia indirecta de la patogenicidad de los anticuerpos72. Por último el desarrollo del síndrome en animales luego de la inmunización pasiva es evidencia directa para confirmar esta teoría37, 73-75.

3.1. Mecanismos potenciales de trombosis

Un número de características tanto del anticuerpo (concentración, clase/subclase, valencia, afinidad, carga) como del antígeno (concentración, valencia, localización, carga, propiedades químicas) son determinantes para definir cuales interacciones ocurren in vivo. Hay cuatro posibilidades por medio del cual los anticuerpos producirían la trombosis6, 72.

• Anticuerpos neutralizantes que inhiban la función del antígeno y/o disminuyan sus niveles plasmáticos a través de la depuración de complejos antígeno/anticuerpo. Dichas propiedades son cumplidas no obstante por anticuerpos de alta afinidad y los anticuerpos asociados al SAF son de baja afinidad y no disminuyen los niveles plasmáticos del antígeno, con excepción del pequeño subgrupo de pacientes con anticoagulante lúpico e hipoprotrombinemia.
• A través de la formación de complejos inmunes y su deposito subsecuente en las paredes de los vasos lo que conllevaría a inflamación y daño tisular, tal como ocurre en la enfermedad del suero y algunas vasculitis, lo anterior no parece ocurrir con los inhibidores adquiridos o con los anticuerpos del SAF. A pesar de lo anterior al menos dos estudios recientemente publicados se dieron a la tarea de investigar este tópico con resultados divergentes76-77. Uno de ellos realizado por Shoenfeld a un grupo de 28 pacientes con SAF secundario se le demostraron niveles altos de complejos inmunes conteniendo b2GP-1 (b2GP-1/IC), la mayoría de los cuales eran anti b2GP-1 negativos y se encontró asociación estadísticamente significativa entre dichos inmunocomplejos (IC) y trombosis del lecho venoso mas no con el arterial, lo cual sugiere que los IC tienen efectos distintos en las células endoteliales del lecho venoso en comparación con las arteriales. También se encontró asociación estadísticamente significativa de los IC con trombocitopenia. El otro estudio por su parte no pudo reproducir los mismos resultados ya que en este no se demostró diferencia en los niveles de IC de los pacientes con SAF y el grupo control.
• Unirse a los antígenos de membrana celular y causar alteración de las reacciones dependientes de fosfolípidos.
• Unirse a antígenos de membrana o a antígenos unidos a receptores de membrana y activar señales de transducción y activación celular.

Debido a que los dos últimos mecanismos incluyen la unión de anticuerpos a antígenos de membrana, estos pueden ser particularmente importantes para anticuerpos de baja afinidad y que son específicos para epítopes de membrana.

3.1.1. Mecanismos específicos de trombosis. Es razonable suponer que autoanticuerpos diferentes tengan actividades fisiopatológicas distintas; además el espectro de los anticuerpos y sus características explicarían el espectro clínico tan diverso en el SAF, como por ejemplo, el porqué algunos pacientes experimentan solo trombosis en el lecho arterial y otros lo hacen exclusivamente en el lecho venoso. Los mecanismos pueden ser agrupados en aquellos anticuerpos que interfieran con reacciones hemostáticas (reacciones anticoagulantes fisiológicas y fibrinólisis), y los que involucran eventos mediados por células (células endoteliales, monocitos y plaquetas)72.

3.1.2. Interferencia con las reacciones hemostáticas. Entre los mecanismos trombogénicos relacionados con el SAF, uno de los más consistentes y reproducibles es la inhibición de la vía de la proteína C; esta es una glicoproteína plasmática dependiente de vitamina K y que circula como precursor de una proteasa de serina. Su activación ocurre cuando se le une el complejo trombomodulina – trombina, lo cual tiene dos consecuencias: primero se ejercen los efectos anticoagulantes de la proteína C al inactivar los factores Va y VIIIa, y, segundo que las propiedades procoagulantes de la trombina son inhibidas. Para la inactivación de los factores Va y VIIIa se necesita de otro cofactor, la proteína S, la cual circula en el plasma en dos formas: libre y formando un complejo con la molécula C4b del complemento, solo la que circula libre sirve como cofactor de la proteína C72.

Se ha demostrado inhibición tanto de la activación de la proteína C como de la proteína C activada, en asociación con SAF78-79. Marciniak y Romond reportaron una disminución de la tasa de degradación del factor V en 15 pacientes con LAC80. Por otra parte el plasma y las fracciones purificadas de Ig G de los pacientes con SAF pueden reducir el efecto de la proteína C activada en las pruebas funcionales para detectar resistencia a esta, tal como lo haría la resistencia congénita81. Matsuda reportó que anticuerpos policlonales de conejo anti b2GP-1 humana inhibían la inactivación del factor Va por la proteína C activada82.

Otro posible mecanismo serían los anticuerpos contra heparan sulfato/heparina; como se sabe la unión del heparan sulfato es necesaria para la acción anticoagulante de la antitrombina, dichos anticuerpos bloquearían su acción y contribuirían a una tendencia antitrombótica83. También es posible que los anticuerpos anti b2GP-1 pudieran inhibir los efectos anticoagulantes putativos que se le atribuyen a esta proteína (b2GP-1), tal y como fue encontrado por Shi y colaboradores84.

En relación con la pérdida fetal recurrente todo parece relacionarse con hipoxia secundaria a insuficiencia uteroplacentaria por inhibición de los aPL a la anexina V (también llamada proteína placentaria anticoagulante-I) a nivel de las vellosidades placentarias la cual ejerce in vivo un efecto anticoagulante6, 66.

También se ha investigado la actividad fibrinolítica en pacientes con SAF y algunos grupos han encontrado niveles aumentados del inhibidor del plasminógeno tisular-1 (PAI-1)85. Un mecanismo que ha recibido poca atención es el efecto potencial que los anticuerpos puedan ejercer sobre la actividad fibrinolítica dependiente del factor XII, hoy día se sabe que una vez este se activa con una superficie electronegativa, va a convertir la prekalicreina en kalicreina y esta será la encargada de activar la prourokinasa en urokinasa y por medio de esta última se activaría el plasminógeno. Al menos dos estudios han demostrado inhibición de esta vía86-87.

3.1.3. Eventos mediados por células. Un número creciente de estudios han relacionado los aPL con la actividad procoagulante de monocitos. El factor tisular (TF), que es en condiciones tanto normales como patológicas, el disparador de la coagulación no se expresa en las células que están en contacto con la sangre, sin embargo su expresión puede inducirse bajo ciertos estímulos inflamatorios en monocitos y células endoteliales72.

El suero de los pacientes con SAF induce la actividad procoagulante de los monocitos dependiente del TF88. También se ha demostrado que el incremento del TF en los monocitos se asocia específicamente con la presencia de aCL- IgG y que se correlaciona con trombosis89.

De otra parte se ha demostrado que la unión de los aPL a la célula endotelial es dependiente de b2GP-1, y que estos una vez se le unen inducen la expresión de las moléculas de adhesión Selectina – E, VCAM-1, e ICAM-1, como también aumentan la adhesión de los monocitos a las células endoteliales en cultivo67, 90.

Tanto la inhibición de la producción de prostaciclina como el aumento en la del tromboxano A2 por parte de las plaquetas, han sido implicados como mecanismos que predisponen a trombosis en el SAF91. Han sido más consistentes los estudios que demuestran el aumento en la producción de tomboxano A2 que en la disminución de la prostaciclina, lo anterior probablemente se debe en parte a diferencias metodológicas y al poco número de los pacientes92-93.

4. Anticuerpos antifosfolípidos y aterosclerosis

Desde 1961 comenzó a establecerse la asociación entre LES y aterosclerosis94. Posteriormente Homcy describe 6 pacientes con LES y enfermedad coronaria en edades comprendidas entre los 15-29 años, de los cuales 3 tenían lesiones ateroscleróticas95. Por su parte Doherty estudió 33 pacientes con LES y enfermedad coronaria con edades inferiores a 35 años; a 12 de estos pacientes se les demostró compromiso de tipo aterosclerótico96.

En 1993 Outi Vaarala sugiere que los aPL pueden contribuir al desarrollo de la placa aterosclerótica. Se pensó que los pacientes podrían desarrollar aterosclesosis acelerada presumiblemente por reacción cruzada de los antifosfolípidos con la LDL oxidada (oxLDL), lo cual conduciría a un aumento en la captación de esta por el macrófago97. Hoy en día se considera a los anticuerpos antioxLDL en el espectro de los aPL98.

Los anticuerpos antioxLDL estarían dirigidos contra epítopes oxidados en los fosfolípidos y/o la apolipoproteína B oxidada en la molécula de LDL99.

Los estudios han demostrado que la b2GP-1 se une a la oxLDL y que inhibe su captación por el macrófago. No obstante la captación de la oxLDL se incrementaba cuando simultáneamente se adicionaba b2GP-1 y ACL monoclonal100. Lo anterior sugiere un papel dual de la b2GP-1 en la captación de la oxLDL por el macrófago: en ausencia de ACL, inhibiría su captación y ejercería una acción antiaterogénica; en cambio en presencia de ACL promueve su captación teniendo entonces un efecto aterogénico94; otra forma de contribuir al proceso aterosclerótico sería a través de la activación del complemento por medio del cual se causaría daño tisular y se mantendría la inflamación del ateroma98. Por otra parte la alta capacidad oxidativa en la pared arterial conlleva a la oxidación de proteínas atrapadas en el espacio subendotelial y a daño endotelial mediado por la oxidación lo que a su vez altera la función anticoagulante fisiológica del endotelio98. En pacientes con LES los aPL se han correlacionado con los marcadores de peroxidación lipídica, sugiriendo que el estrés oxidativo pudiera ser un generador de dichos anticuerpos101-102. La respuesta de anticuerpos contra proteínas oxidadas como la oxLDL, b2GP-1, o protrombina puede entonces reflejar el grado de reacción inflamatoria focal y así ser un marcador de riesgo trombótico en aterosclerosis98. Además de los efectos directos de los aPL en la coagulación, su presencia se ha asociado con niveles altos de lipoproteína (a), la cual per se es un factor para el desarrollo de aterotrombosis103.

Agradecimiento

Al Dr. Ricard Cervera por la revisión y sugerencias hechas a este manuscrito.

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