Terapia Bloqueadora del Factor de Necrosis Tumoral en Artritis Reumatoide

Recomendaciones del Comité de Expertos de la Asociación Colombiana de Reumatología

1John Darío Londoño, Médico Internista-Reumatólogo. Hospital Militar Central-Bogotá;
2Jorge Rueda Gutiérrez, Médico Internista – Reumatólogo. Centro Médico Imbanaco-Cali1;
3Mario Díaz Cortés, Médico Internista-Reumatólogo. Fundación Santa Fe de Bogotá;4Oscar Uribe Uribe, Médico Internista-Reumatólogo. Profesor Titular Universidad de Antioquia-Medellín;
5Hermann González Buriticá, Médico Internista-Reumatólogo. Centro Médico Imbanaco-Cali;
6Carlo Vinicio Caballero Uribe, Médico Internista-Reumatólogo. Profesor Universidad del Norte-Barranquilla;
7Juan José Jaller Raad, Médico Internista-Reumatólogo;
8Rafael Valle Oñate, Médico Internista-Reumatólogo. Director Unidad de Reumatología. Hospital Militar Central-Btá;
9Renato Guzmán Moreno, Médico Internista-Reumatólogo. Clínica Saludcoop-Bogotá;
10Clara Malagón Gutiérrez, Médico Internista-Reumatólogo. Clínica del Niño-ISS;
11José Fernando Molina Restrepo, Médico Internista-Reumatólogo. Profesor Univ. Pontificia Bolivariana-M/llín;
12Javier Molina López, Médico Internista- Reumatólogo. Profesor Honorario Universidad de Antioquia;
13Luis Alberto Ramírez Gómez ; Médico Internista-Reumatólogo. Profesor Universidad de Antioquiar;
14Gerardo Ramírez, Médico Internista-Reumatólogo. Profesor Universidad Industrial de Santander;
15Nohemí Casas De Salamanca, Médico Internista-Reumatólogo. Clínica Reina Sofía;
16María José Jannaut Peña, Médico Internista-Reumatólogo. Fundación Cardio-Infantil;
17Monique Chalem Choueka, Médico Internista-Reumatólogo. Fundación Santa Fe de Bogotá;
18Patricia Vélez Sánchez, Médico Internista-Reumatólogo. Profesora Hospital Militar Central;
19Elsa Reyes Sanmiguel, Médico Internista-Reumatólogo. Profesora Universidad de la Sabana;
20William OteroEscalante, Reumatólogo. Profesor Universidad Industrial de Santander;
21Reinaldo Badillo Abril, Médico Internista-Reumatólogo. Profesor Universidad Industrial de Santander;
22Álvaro Moreno Grau, MédicoInternista- Reumatólogo. Profesor Universidad de Cartagena;
23Orlando Villota Paredes, Reumatólogo-Pasto;
24Alfredo Barros Orozco, León Felipe Jaramillo, Beatriz Arana De Rengifo, Médico Internista-Reumatólogo.

Introducción

Tradicionalmente la artritis reumatoide (AR) ha sido considerada una enfermedad benigna; sin embargo en los últimos años el verdadero impacto de esta enfermedad ha sido determinado en diferentes estudios realizados en los EEUU, Canadá y Europa.

Aunque los pacientes con AR mueren por causas sustancialmente similares a las de la población general, los enfermos con artritis reumatoide fallecen a una edad más temprana que controles sin esta enfermedad. De igual manera, a largo plazo se ha demostrado que la sobrevida de enfermos con AR severa es similar a la de pacientes con enfermedad coronaria o linfoma de Hodgkin1.

El tratamiento tradicional ha demostrado no ser efectivo en prevenir el deterioro funcional de los pacientes con AR; el uso de instrumentos multidimensionales como el HAQ ha confirmado que la mayoría de los pacientes con AR después de 15 o 20 años tienen severas limitaciones para realizar las actividades de la vida diaria2. Aunque es difícil de cuantificar, el impacto psicológico y social de la artritis reumatoide no se puede desestimar.

El tratamiento clásico de la AR no detiene la destrucción, las deformidades y la pérdida de la función articular2-3. Un estudio publicado recientemente indica que después de 20 años de enfermedad el 25% de los pacientes con AR ha tenido alguna artroplastia4.

Los costos de esta enfermedad pueden ser directos, indirectos e intangibles. Dentro de los costos directos se incluyen los tratamientos, los procedimientos diagnósticos, las hospitalizaciones, la pensión temprana, etc. Dentro de los indirectos la pérdida de productividad, la disminución de ingresos, entre otros. Dentro de los costos intangibles se incluye todo aquello que reduce la calidad de vida de los pacientes. Un estudio reciente estimó los costos de la AR entre 12.100 y 15.238 dólares americanos por año5. Sin embargo otros estudios han estimado los costos anuales hasta en 50.000 dólares.

En conclusión la AR es una enfermedad con un alto costo económico, biológico, psicológico y social. Por esta razón las nuevas terapias y estrategias terapéuticas deben ser utilizadas tempranamente.

Tratamiento convencional a la terapia bloqueadora del factor de necrosis tumoral (anti-TNF) en artritis reumatoide

La AR es una enfermedad sistémica, crónica, caracterizada desde el punto de vista clínico por dolor e inflamación articular, y desde el punto de vista histológico por la presencia del pannus constituido por sinoviocitos hiperplásicos, células T y B, mastocitos, macrófagos y células endoteliales6.

Se ha propuesto que a nivel sinovial un antígeno artritogénico origina el proceso de activación inmunológico y la consecuente inflamación; sin embargo, la identidad del agente o agentes implicados sigue siendo motivo de investigación6.

La conversión del tejido sinovial en un tejido linfoide involucra a la célula T. El pannus puede contener folículos linfoides, incluso con centros germinales constituidos por células TCD4+, TCD8+ y B. Las células T son expuestas al antígeno y activadas, lo cual se manifiesta por la expresión celular de ciertos marcadores como el CD69+ y la producción de citoquinas, IFN g e interleuquina 17(IL 17)6.

Las células T no constituyen una población aislada, interactúan con células de origen mesenquinal (sinoviocitos), células B, células dendritícas y monocitos lo cual resulta en la amplificación del proceso inflamatorio mediante la producción y liberación de citoquinas (IL-1, IL-6, TNFa) y enzimas con la consiguiente destrucción articular.

El TNFa y la IL-1, principales citoquinas involucradas en la patogénesis de la AR, se incrementan bajo el influjo de la IL-177.

Se han encontrado receptores del TNFa a nivel sinovial; su estimulación activa las células endoteliales, estimula la proliferación de fibroblastos, induce la producción de metaloproteínas, estimula la producción de citoquinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, IL-12) y activa osteoclastos vía IL-18.

El principal objetivo del tratamiento es inducir la remisión de la enfermedad. Si ello no es posible, los esfuerzos terapéuticos van dirigidos a controlar la actividad de la enfermedad, aliviar el dolor, mantener un adecuado estado funcional, maximizar la calidad de vida y disminuir la progresión del daño estructural9.

Actualmente se recomienda el empleo precoz de “drogas modificadoras de la AR” (DMARD) o de acción lenta10-11 en el primer año de evolución, antes de la presencia de daño articular estructural12-15. El uso temprano de las DMARD disminuye el número de articulaciones dolorosas e inflamadas, y en algunos casos puede retardar la progresión radiológica de las lesiones articulares16-18. La Colaboración Cochrane publicó una revisión sistemática de los artículos sobre DMARD, en la cual se evalúa el impacto terapéutico de estos medicamentos19. La terapia combinada con dos o más DMARD se ha venido utilizando con mayor frecuencia en los últimos 10 años, con el fin de potenciar sus efectos terapéuticos20-23. Varios estudios aleatorizados han demostrado la efectividad de la terapia combinada en AR temprana21-22. Sin embargo, a pesar de tratamientos tempranos con DMARD o sus combinaciones, todos los estudios han tenido una tasa importante de fallas terapéuticas21-22, 24.

Como resultado de un mejor entendimiento de la patogenia de la AR y del papel del TNFa, se desarrollaron agentes que bloquean esta citoquina. En la actualidad están aprobados para su uso en AR dos de estos agentes: Etanercept e Infliximab.

El Etanercept es una proteína de fusión dimérica formada por la porción extracelular del receptor del TNFa p75 ligado a la fracción Fc de una Ig G1 humana, con lo cual se incrementa su vida media y afinidad; se liga al TNFa soluble o unido a su receptor celular y a la linfotoxina a y los inactiva, no fija complemento25.

Los estudios de Fase III confirman su eficacia en AR y Artritis Reumatoide Juvenil (ARJ). Fue aprobado en Estados Unidos y Europa para utilizarse solo o en combinación con metotrexate en AR y ARJ refractarias a una o más DMARDS. En Estados Unidos se aprobó recientemente su uso como agente terapéutico de primera línea para disminuir la inflamación y prevenir el daño estructural en AR25.

Los estudios de Fase III con Etanercept en AR refractaria, utilizando dosis de 25 mg subcutáneos (SC) dos veces por semana, han demostrado un buen perfil de seguridad en lo que respecta a incidencia de infecciones por gérmenes oportunistas o TBC. Respecto a la eficacia, en el seguimiento a 24 meses se observó una respuesta ACR 20 en 76% de los pacientes, ACR 50 en el 44% y ACR 70 en el 26% de los casos, se pudo reducir la dosis de glucocorticoides en el 54% de los casos y descontinuarlos en el 17%25. En conclusión: el Etanercept a dosis de 25 mg SC dos veces por semana es eficaz en AR temprana y mejor que el metotrexate en reducir la progresión radiológica con pocos efectos secundarios25.

El Infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico que se liga al TNFa soluble o en la membrana, pero de alta especificidad, no se liga al TNFb ni a la linfotoxina a, por lo cual el riesgo potencial de efectos al bloquear su acción en otras vías biológicas es menor; su vida media es de 8 – 12 días26.

En el estudio ATTRACT (Fase III) se incluyeron pacientes con AR activa a pesar del tratamiento con metotrexate durante mínimo tres meses, con dosis estable igual o mayor a 12.5 mg/semana. Todos continuaron con el metotrexate y eran aleatorizados en tres grupos: placebo, 3 mg/kg o 10 mg/kg de Infliximab que fueron administrados en infusión a las semanas 0,2,6 y luego cada 4 u 8 semanas26. El tiempo de evolución promedio de la enfermedad era de 8.4 años, los pacientes habían sido refractarios a tres agentes modificadores incluido metotrexate, 80% tenían factor reumatoideo positivo y 37% habían sido sometidos a cirugías ortopédicas, 50% de los pacientes tenían una Clase Funcional III26. A las 30 semanas 50-60% de los pacientes del grupo Infliximab presentaron una mejoría ACR 20 comparada con el 20% de los pacientes del grupo Metotrexate (p< 0.001). En general la dosis de 3 mgrs/kg fue tan efectiva como la de 10 mg/kg. La tolerancia fue mejor en el grupo Infliximab: 5% de retiros por toxicidad contra 8% en el grupo metotrexate. Por ineficacia se retiraron 8% de los pacientes en el grupo Infliximab y 25% en el grupo metotrexate. Las infecciones del tracto respiratorio superior y la cefalea fueron más frecuentes en los pacientes que recibieron Infliximab. El 16% de estos pacientes presentaron anticuerpos anti DNAn, la incidencia de lupus inducido fue menor del 0.5%26. En conclusión, el infliximab demostró ser una terapia efectiva y segura en pacientes con AR de difícil control.

Nota: la escala de evaluación ACR (20,50 y 70) se explica en el párrafo VI de este texto.