¿Artritis Reumatoide, una Enfermedad Infecciosa?

Dra. PATRICIA VÉLEZ SÁNCHEZ, MD
Docente Hospital Militar Central
Universidad Militar Nueva Granada

La Artritis Reumatoide (AR) es considerada una enfermedad auto inmune por la presencia de linfocitos T auto reactivos y anticuerpos. Su causa es desconocida, varios rasgos genéticos predisponen a la enfermedad pero ninguno esta presente en todos los pacientes. No existe una asociación epidemiológica con un patógeno específico.

Los anticuerpos que existen no son completamente específicos para la enfermedad. Por consiguiente, se ha propuesto que la AR es una enfermedad de etiología multifactorial, que involucra la presencia de factores genéticos, inmunológicos y ambientales.

La célula T continúa siendo importante en la patogénesis de la AR aunque algunos investigadores no lo consideren así debido a que las células T que infiltran las articulaciones de pacientes con AR son no respondedoras y producen pequeñas cantidades de citoquinas1.

Muchos auto antígenos han demostrado ser blanco de la célula T sin embargo pocos son específicos de la enfermedad y es claro que no es un simple antígeno quien dispara la cascada de eventos clínicos e inmunológicos en la AR.

La auto reactividad es frecuente en individuos sanos. Cuando un antígeno desencadena un proceso inflamatorio bajo condiciones normales se activan células T auto reactivas, pero inmediatamente, un sistema regulador se dispara también, lo que lleva a una respuesta supresora cuando el agente agresor es depurado.

Este mecanismo protege a la mayoría de individuos de autoinmunidad crónica, pero en una minoría este proceso puede estar alterado y un mecanismo disparador (no conocido), como en el caso de la AR, puede desencadenar una respuesta inflamatoria que escapa a este sistema regulador llevando a una respuesta de cronicidad y autoreactividad.

El conocimiento de los autoantígenos es importante para comprender la etiopatogenia de la AR. Stefan Blabeta y Cols agrupan los autoantígenos según los siguientes criterios: Antígenos xenogénicos, autoantígenos fuera de las articulaciones, autoantígenos expresados específicamente en las articulaciones y autoantígenos expresados en forma ubicua2.

En el presente artículo sólo desarrollaremos los antígenos xenogénicos que corresponden a los antígenos de origen infeccioso.

Antígenos xenogénicos

Hace 80 años Osler sugirió que la AR (Artritis deformante) era causada por una infección: “La artritis es secundaria a un foco de infección en cualquier sitio. El principal sitio era posiblemente la boca y especialmente la garganta.

Los abscesos en los dientes siempre deben ser investigados”3. Desde entonces son muchos las investigaciones para tratar de explicar el origen infeccioso de la AR.

La epidemiología de la artritis reumatoide no es consistente con la de una enfermedad infecciosa aguda. El inicio de la enfermedad no es estacional y no varía de acuerdo a la latitud o el clima. No hay epidemias bien documentadas de AR. A pesar de la alta prevalencia de la enfermedad no hay reportes de transmisión por transfusiones de sangre o transplante de órgano.

Esto significa que las manifestaciones clínicas de la AR no pueden ser atribuidas a un agente transmisible que se replica en la articulación con alta eficiencia. El agente infeccioso podría contribuir al desarrollo y la perpetuación de la enfermedad por mecanismos diferentes al de la infección directa y destrucción tisular.

Mecanismos por los cuál!q los microorganismos podrían explicar la patogénesis de la Artritis Reumatoide4:

• Transformación sinovial por virus
• Depósitos de antígenos bacterianos en la sinovial o súper antígenos
• Mecanismo de mimetismo molecular.

Transformación sinovial por virus

Los retrovirus integrados en el ácido nucleico de un huésped, pueden alterar la expresión de genes celulares en ausencia de citototoxicidad. Los genes virales son transmitidos con los genes del huésped durante la mitosis y pueden persistir durante toda la vida y aún ser transmitidos a la progenie.

Estos agentes pueden crear una situación en la cual la distinción entre lo propio y lo extraño puede ser extremadamente difícil. Estos retrovirus representan un origen potencial de antígenos que pueden ser reconocidos por el sistema inmune como extraño.

Se cree que se requiere de un potencial genético o factores ambientales predisponentes para que se desarrolle la enfermedad autoinmune, porque no todos las personas infectadas con los retrovirus la desarrollan.

Ratones manipulados genéticamente para que expresen Virus de leucemia de células T humana-1 (HTLV-1) desarrollan artritis crónica5. El mecanismo se explica por la capacidad de los retrovirus transgénicos de aumentar la producción de TNF-a.

Esos modelos animales ilustran como la transformación viral puede alterar el fenotipo de una pequeña población de células sinoviales y favorecer la inflamación articular.

También como con los otros microorganismos los antígenos retrovirales pueden simular epitopes propios y desencadenar el mecanismo de mimetismo molecular6 Además algunos retrovirus codifican proteínas con actividad de superantígeno7.

Depósito de antígenos bacterianos en la sinovial y superantígenos

El depósito de antígenos bacterianos ha sido mejor estudiado en la artritis reactiva8-10 pero vale la pena mencionarlo como causa de enfermedad autoinmune en donde la respuesta es dirigida contra un antígeno microbiano no viable pero persistentemente presente en el tejido blanco o aún contra un agente infeccioso viable oculto.

Tal situación oscurece la diferencia entre enfermedad autoinmune e infecciosa y aumenta la posibilidad de que algunos síndromes que han sido clasificados como enfermedades autoinmunes sean clasificados como enfermedades infecciosas crónica.

Los superantígenos han ampliado el concepto en el estudio de infección y autoinmunidad. Los superantígenos ejercen su efecto sobre las células T al unir el receptor antigénico de célula T a las moléculas del MHC expresado en otras células sin necesidad de procesamiento antigénico.

La región Vß es suficiente para el reconocimiento de un superantígeno en contraste con los antígenos peptídico convencionales que requieren de una interacción muy específica con la tercera región hipervariable del TCR.

Los superantígenos no están restringidos al MHC clase II y finalmente ellos pueden producir una proliferación de células T sin ningún mecanismo de ayuda o iniciación. Esto hace que los superantígenos sean las sustancias inmunoestimuladoras más potentes que existen11.

Los superantígenos de una gran variedad de bacterias han sido caracterizados como productores de múltiples enfermedades. El mecanismo patogénico no se conoce pero parece depender de su capacidad para activar un gran número de células T.

Friedman y Cols han sugerido que los superantígenos pueden estimular la producción de autoanticuerpos al activar las células T normales y producir un puente que facilita la producción de anticuerpos por las células B.12. La expansión de células B autoreactivas puede llevar a una estimulación de células T autoreactivas.

Otro mecanismo por el cual los superantígenos pueden disparar la autoinmunidad es facilitando la activación de células T autoreactivas previamente silentes o disminuyendo el umbral de antígenos propios crípticos que es requerido para la estimulación de células T autoreactivas.

Mimetismo molecular

En los modelos de patogénesis de enfermedad autoinmune, antígenos microbianos con estructura similar a antígenos propios pueden desencadenar una respuesta que reacciona en forma cruzada con antígenos tisulares propios produciendo una alteración en los mecanismos de tolerancia y perpetuando una respuesta autoinmune.

La reactividad cruzada entre antígenos microbianos y tejido propio por anticuerpos séricos ha sido demostrado experimentalmente13.

Se ha propuesto que un mecanismo por el cual los microorganismos pueden desencadenar una respuesta autoinmune es estimulando una respuesta contra antígenos microbianos que comparten algunas similitudes con componentes tisulares propios.

Las características clínicas de la enfermedad que resulta se cree que depende de las características cualitativas de la respuesta inmune si es celular o humoral, de la cantidad de citoquinas producidas y en la distribución del antígeno propio expuesto como blanco en el tejido.

La protección contra la autoinmunidad está dada por la selección negativa de células T autoreactivas en el timo y por la inducción de células T tolerantes en la periferia.

Sin embargo algunas células T no son destruidas en el timo o en la periferia, posiblemente porque ellas son inaccesibles a antígenos o porque el nivel de antígenos es lo suficientemente bajo para activarlas debido a que esas células T no reconocen su antígeno semejante, son llamadas células T ignorantes y el antígeno para el cual ella es específica es referido como críptico.

El daño tisular y la necrosis local producida por un agente infeccioso podrían descubrir los epitopes crípticos de autoantígenos que entonces activan las células T autoreactivas13.

Entre los agentes infecciosos que han sido objeto de mayor estudio como causa de AR tenemos el Virus de Epstein _Barr (EBV), retrovirus, el parvovirus B 19, el virus de la hepatitis C, El Mycobacterium tuberculosis, el Micoplasma, el proteus y hasta el helicobacter pylori.

Virus de Epstein _ Barr

La presencia de anticuerpos específicos contra el virus EBV en los pacientes con AR y el conocimiento de que éste es un activador policlonal de los linfocitos B con sobreproducción de Igs G como el factor reumatoide, sugiere un papel en la patogénesis de la AR.

La glicoproteína 110 de la proteína del virus de Epstein-Barr contiene la secuencia de aminoácidos del epítope compartido QKRAA en el HLA DRB1*0401 que está asociada con AR severa y agresiva14. Aunque no se conoce como el epítope compartido predispone a la enfermedad, un mecanismo de acción posible es que a presentación de los péptidos del epítope compartido derivados de proteínas virales, pueden disparar una respuesta inmune contra la gp110 del EBV y contra HLA clase II. (Mimetismo molecular)

El EBV codifica un antígeno nuclear (EBVNA-1) que comparte reactividad cruzada con antígenos p62 de las células de recubrimiento sinovial en las articulaciones de pacientes con AR16.

Los pacientes con AR tienen aumentados los anticuerpos contra el virus de Epstein-Barr y disminuida su respuesta inmune celular contra el virus cuando se comparan con los pacientes sanos15.

El EBV podría comportarse como un agente disparador de AR. Los estudios de Johannes G. Saal y sus Cols. concluyen que el EBV parece funcionar como un factor de riesgo para la AR, particularmente en pacientes con HLA-DRB1. Ellos investigaron mediante la técnica de PCR en el tejido sinovial de 84 pacientes con AR y 81 pacientes controles y lo correlacionan con el genotipo de HLA.

Encontraron DNA de EBV en 29 de 84 pacientes con AR y en 8 de los sujetos control. Los pacientes con DNA para EBV positivo tenían un riesgo de 5,47 veces mayor que los que eran negativos para el DNA viral17.

Por el contrario, Gerald Niedobitek y cols, consideran que la presencia del EBV en pacientes con AR es más un epifenómeno que un agente etiopatogénico de esta enfermedad. Cuando realizaron biopsia sinovial a 37 pacientes con AR y a 51 sujetos control18.