Efectos Adversos de los Esteroides

La frontera entre los poderosos efectos antiinflamatorios de los esteroides y sus efectos adversos esta muy cercana, el efecto benéfico o la presentación de estos dependerá de factores tales como la concentración, duración de la exposición y variables celulares y tisulares múltiples. Además, los esteroides son hormonas que cumplen un papel regulador que al ser administradas por vía exógena van a generar manifestaciones fisiológicas inadecuadas como el síndrome de Cushing y su retiro después de uso crónico inducirá las manifestaciones de supresión por feedback negativo como las crisis addisonianas.

Las múltiples dosis, vías de administración y las diferentes patologías que se tratan con estos medicamentos hacen que sea difícil conocer la verdadera incidencia de los efectos secundarios de los esteroides, aquí se revisan algunas de ellas.

Efectos a nivel óseo

Desde que hace más de 50 años se describieron los efectos clínicos benéficos de los esteroides, también, rápidamente, se identificaron los efectos deletéreos a nivel óseo. Los mecanismos por los cuales los glucocorticoides inducen la pérdida ósea incluyen: disminución de la absorción intestinal de calcio e incremento de la excreción urinaria de calcio, hiperparatiroidismo secundario, inhibición de la función de los osteoblastos, inhibición de factores de crecimiento (factores de crecimiento tipo insulina I y II y el factor de crecimiento transformante beta), incremento en la resorción ósea y disminución de las hormonas sexuales.

El efecto a nivel intestinal es mediado por varios mecanismos: a) Disminución del transporte activo transcelular. b) Disminución del transporte en el borde en cepillo c) Disminución de la síntesis de proteínas transportadoras de calcio. d) Disminución de la liberación de calcio por parte de la miocondria. e) Disminución de la unión del 1-25 dihidroxivitamina D a la mucosa intestinal y aumento de la tasa de degradación de la misma en lamucosa intestinal.

La función de los osteoblastos es directamente inhibida por los glucocorticoides, efecto que se presenta dentro de la primera semana de iniciación del tratamiento y permanecerá inhibida durante toda la duración de este. Se produce disminución de la replicación de los preosteoblastos y deterioro del desarrollo de osteoblastos maduros, inhibiendo la síntesis de osteocalcina y expresión de colágeno tipo I.

La pérdida ósea inducida por esteroides es mas rápida durante los primeros 6 a 12 meses de tratamiento, afectando mas el hueso trabecular que el cortical. La reducción en la densidad mineral ósea (DMO) es un hallazgo común al uso crónico de esteroides, Laan y colaboradores muestran como a dosis de 7,5 mgs de prednisona por 5 meses se presentan una disminución del 8% en la DMO a nivel de la columna lumbar. La osteoporosis se presenta de una manera dosis dependiente. Aunque no hay una dosis verdaderamente segura, menos de 5 mgs por día parece ser el umbral por debajo del cual la toxicidad de los esteroides sobre el hueso afecta menos a los pacientes. Dosis diaria entre 5 y 9 mgs de prednisona se asocian con pérdida ósea a nivel de la espina lumbar pero no sobre el cuello femoral. Debe anotarse que el uso de la terapia de días alternos no disminuye el riesgo de osteoporosis por esteroides.

Pese al gran conocimiento que existe sobre el efecto óseo del uso crónico de los esteroides, la formulación de terapia protectora por parte de los médicos no es la esperada. Un trabajo de Peat y colaboradores describe como de 214 pacientes a quienes se inicia terapia crónica con esteroides por diferentes patologías, a solo el 6% se le administró algún régimen preventivo.
Dentro de las estrategias para reducir el efecto metabólico óseo se recomiendan:

a) Uso de la dosis mas baja posible de esteroides de acción corta o preparaciones tópicas de ser posible.
b) Mantener una dieta bien balanceada y baja en sodio, con ejercicios de soporte de peso e isométricos para prevenir la debilidad muscular proximal.
c) Asegurar una dosis de 1500 mgs diarios mas una dosis de 400 a 800 unidades de vitamina D. La hipercalciuria debe ser monitorizada.
d) A menos que este contraindicada, el reemplazo hormonal debe iniciarse en toda mujer postmenopáusica, mujeres premenopáusicas con bajo nivel de estradiol y hombres con bajo nivel de testosterona.
e) Prescribir diurético tiazídico para controlar la hipercalciuria.
f) Medir la densidad mineral ósea al inicio y cada 6 a 12 meses durante los primeros 2 años de terapia para evaluar la eficacia del programa de tratamiento.
g) Si la pérdida ósea se presenta pese al tratamiento apropiado o si la terapia hormonal esta contraindicada, se debe considerar el uso de otro agente antiresortivo como los bifosfonatos o la calcitonina.

El uso de los agentes que estimulan la formación ósea requiere estudios más prolongados que permitan demostrar la eficacia que se observa en algunos estudios cortos publicados. 1, 3, 9-14.

La necrosis ósea avascular es una complicación que se presenta usualmente con el consumo de esteroides. Su fisiopatología no esta bien esclarecida y se suele presentar en cabeza femoral, rodillas y hombros. El riesgo de desarrollar esta complicación está relacionada con la dosis y el tiempo de exposición, suele observarse con la utilización de dosis altas aunque este efecto también se ha visto con dosis bajas.

La miopatía inducida por los esteroides suele presentarse con dosis superiores a los 30 mgs diarios. Por ser esta dosis poco usual en el tratamiento de la artritis reumatoide no se harán más consideraciones.

Efectos inmunológicos

Estos efectos son consecuencia directa de los efectos vistos en la revisión del mecanismo de acción de los glucocorticoides. Sin embargo, aunque este es el efecto que se desea para suprimir la respuesta autoinmunitaria, así mismo este resulta en un incremento del riesgo de enfermedades por bacterias, virus, hongos e infecciones por protozoarios. El riesgo de infección depende de la dosis y el tiempo de administración del medicamento. Se considera que a las dosis bajas de esteroides que se utilizan para el tratamiento de la artritis reumatoide no ocurre deterioro de los mecanismos de defensa del huésped1. Esta aseveración es controvertida por un estudio de Saag y colaboradores en donde se comparan los efectos secundarios de esteroides entre dos grupos de pacientes consumidores y no consumidores; dentro del grupo que consumía esteroides se presentaron 14 infecciones serias contra 4 en el grupo no consumidor15.

Con relación a los pulsos que se utilizan en los momentos de exacerbación de la entidad, se ha visto que los bolos únicos de dosis altas de esteroides no aumentan el riesgo de infección y dosis inferiores como 40 mgs diarios por menos de 14 días tampoco lo hacen. Sin embargo, dosis acumuladas mayores de 700 mgs hacen que el riesgo de infección comienza a aumentar.1 Un estudio norteamericano evaluó las causas de muerte en pacientes con AR, y confirmó que la principal causa de mortalidad es la infección16.

Efectos en el sistema cardiovascular

Dentro de los efectos secundarios de los esteroides la afección del sistema cardiovascular pasa en ocasiones desapercibida y su impacto es de trascendental importancia. Esta importancia se debe a que estos medicamentos aceleran el desarrollo de la ateroesclerosis, temido cambio a nivel endotelial causante de las principales causas de muerte en el mundo occidental. El uso crónico de los esteroides en los pacientes con artritis reumatoide, acelera el desarrollo de ateroesclerosis por diferentes mecanismos como la generación de intolerancia a la glucosa, dislipidemia, imbalance entre los mecanismos de fibrinolisis y trombosis y el conocido efecto elevador de la presión arterial. Los pacientes con AR tienen una mortalidad incrementada como ya se ha comentado y la enfermedad cardiovascular es una de las dos causas que mas contribuyen en la disminución de la sobrevida.16-18

Debido a que no es objetivo de este artículo hacer una revisión completa de los efectos secundarios de los esteroides se invita a revisar las bibliografías mencionadas para una mayor información sobre los efectos a nivel a) Gastrointestinal, b) Dermatológico, c) Neuropsiquiátrico, d) Oftalmológico, e) Endocrino y metabólico.1, 3, 16

“Ganar una batalla o perder la guerra”

Esta muy diciente expresión fue utilizada por el Dr. James Fries de la Universidad de Stanford en California, al referirse al famoso artículo de Kirwan sobre la efectividad de los esteroides en detener la progresión radiológica de la AR. Plantea en una frase contundente la disyuntiva a la que se enfrenta el médico cuando decide iniciar el tratamiento con glucocorticoides en un paciente.19 Luego de revisar los efectos inmunomoduladores y los adversos de los esteroides, ¿se deben o no utilizar estos medicamentos en el tratamiento de la AR?
En los siguientes párrafos se revisan algunos aspectos que pueden ayudar a tomar esta decisión.

1. ¿Qué dosis utilizar?

Los glucocorticoides representan la clásica situación del cuchillo de doble filo, por un lado controlan el proceso inflamatorio y por el otro sujetan al paciente a impredecibles y potencialmente serios efectos secundarios. La conclusión es que la dosis a utilizar debe ser la mas baja posible que genere efectos antiinflamatorios y produzca la menor proporción de efectos secundarios.

2. ¿Cómo se define terapia de baja dosis?

El umbral entre efectividad y toxicidad de los esteroides esta en la dosis administrada. Para el 80% de los reumatólogos norteamericanos menos de 10 mgs/día es la dosis que tiene la mejor relación riesgo beneficio.20 Sin embargo en un esfuerzo para lograr la mayor efectividad y la mínima toxicidad, la dosis de esteroides se ajusta con incrementos tan pequeños como de 1 mg.

Si bien, la controversia hacia que dosis baja es la mas recomendable se ha saldado a favor de las dosis menores de 10 mgs/día, esta conclusión ha partido de estudios que tienen sesgos en la selección, con grupos de pacientes que no son del todo comparables y con la utilización concomitante de los medicamentos de segunda línea, que por supuesto ensombrecen la validez de los resultados.

Al concepto de terapia de dosis baja se le adiciono el de terapia puente. Con el ánimo de disminuir el tiempo de exposición y aprovechar la rapidez de inicio en los efectos antiinflamatorios, Harris y colaboradores y posteriormente Caldwell y Furst propusieron que los esteroides fuesen utilizados cautelosamente como un “puente” entre los antiinflamatorios no esteroideos y los seguros y mas efectivos medicamentos antirreumáticos de acción lenta.2,15

3. ¿Cuál es la relación riesgo beneficio de las dosis bajas de esteroides?

Después de 50 años de utilizar estos medicamentos es sorprendente que esta pregunta, básica para el uso de todo medicamento, sea difícil de contestar debido a la dificultad para obtener estudios que sean comparables y que muestren resultados a largo plazo, factor fundamental para evaluar el real potencial tóxico del medicamento.

• Por qué SI utilizar esteroides

El descubrimiento de sus potentes efectos antiinflamatorios mereció el Nobel a Hench y colaboradores y este efecto continúa siendo la razón de su formulación para el tratamiento de la AR pese al temor de sus efectos colaterales.

Los primeros estudios en mostrar la utilidad del uso de estos medicamentos se publicaron en 1959 y 1960. En estos estudios, que no fueron controlados, se informó que los esteroides proporcionan beneficio sintomático y pueden prevenir la destrucción articular.21 Mas adelante Weiss invoca un papel modificador de la enfermedad para los glucocorticoides en la AR, pero es Kirwan quien en un artículo publicado en New England Journal of Medicine atrae los mayores comentarios por informar que en un grupo de 106 pacientes tratados con una dosis de 7,5 mgs de prednisona durante dos años, se observó una sustancial reducción de la tasa de progresión radiológica de la enfermedad. La importancia del artículo radicaba además del resultado en que su metodología fue doble ciego y con placebo.21 A este estudio siguió otro trabajo publicado en 1998 por el mismo grupo en donde informan que el retiro de los esteroides durante el tercer año de seguimiento, generó un deterioro significativo del índice de Larsen con aumento en el número de erosiones en las articulaciones evaluadas.22

Un interesante meta-análisis publicado por el grupo de Saag en Artritis y Reumatismo de 1996 evalúa la eficacia de los esteroides en AR, sin hacer consideraciones sobre sus efectos secundarios. La primera conclusión es que la calidad de los estudios evaluadores de eficacia no es la mejor. Sin embargo, a dosis bajas (10,2 ± 5,6 mgs) y por períodos no mayores a 7 meses, los esteroides son superiores al placebo y comparables con algunas drogas de segunda línea en el mejoramiento de parámetros comunes de actividad de la AR.23

Estudios recientes también dan cuenta de las bondades de la dosis bajas de esteroides, tanto en términos de eficacia como en la baja presentación de efectos secundarios. Jacobs y colaboradores presentan datos sugiriendo que 10 mgs/día de prednisona reducen sustancialmente la progresión del daño radiológico en AR temprana.24 Zeidler, utilizando 5 mgs/día de prednisona en el tratamiento de AR temprana, concomitantes con terapia de segunda línea, demuestran beneficios tanto a corto plazo como mejoría sostenida de signos y síntomas. Sin observar mayor influencia en la DMO durante los dos años de observación.25 A esta última observación se adiciona que la AR produce por sí misma osteoporosis tanto regional como generalizada, se ha sugerido entonces, que los esteroides pueden comportarse como “preventivos” de la pérdida ósea por mejorar el estado funcional y disminuir el nivel de citoquinas inflamatorias que causan reabsorción ósea.

• Por qué NO dar esteroides

La mortalidad y las hospitalizaciones son una manera importante de analizar el impacto del uso de los esteroides en los pacientes con AR. Scott y cols notaron una mortalidad del 35% en un seguimiento a 20 años en donde la prednisona se utilizó rutinariamente. Los investigadores atribuyeron algunas de estas muertes al uso de los esteroides. Wolfe describió un incremento de 1,5 veces en el riesgo de morir dentro de los pacientes que consumían esteroides comparados con los controles. Otro estudio mostró que con dosis promedio de 6,9 mgs se aumentó la frecuencia de hospitalizaciones por fracturas y cataratas. Varios estudios retrospectivos indican que el uso de esteroides en bajas dosis es un predictor de numerosos y potencialmente serios efectos adversos. En otro estudio, aun después de ajustar estadísticamente variables significativas de severidad de la enfermedad como los nódulos reumatoideos y erosiones óseas, la dosis promedio de esteroides fue el mas potente predictor de eventos adversos serios.20

La controversia sobre la dosis segura de esteroides se inclina a favor del no uso debido a que los estudios existentes son en general de pobre calidad, reflejando debilidades en el diseño del estudio. El estudio de Kirwan y cols, por ejemplo, fue ampliamente criticado por el diseño estadístico. Se indicó que se presentaron sesgos en la selección de los pacientes y se pidieron explicaciones sobre el análisis que se aplicó del puntaje de Larsen. Además, en líneas generales el seguimiento a los pacientes en los estudios que muestran efectividad se ha realizado en tiempos relativamente cortos. En el mismo estudio de Kirwan, se nota cómo a los tres años ya había una pérdida del 41% de los pacientes de la cohorte original en quienes se suponía había un efecto benéfico del tratamiento.22

Un interesante estudio de casos y controles realizado con una cohorte de 893 pacientes seguidos desde 1966, en donde se administró prednisona a un grupo de 122 pacientes apareados con 122 controles con las mismas características, arrojó los siguientes resultados: La duración promedio del uso de prednisona fue de 6,9 años con una dosis promedio de 8.0 mg/día. La prednisona fue eventualmente suspendida en el 34% de los pacientes. La expectativa de vida y causas de muerte fueron similares en ambos grupos. No se observaron diferencias en los niveles de Hemoglobina, VSG, valoración global, índice de Lansbury, clase funcional e índice de HAQ entre los dos grupos ni antes de iniciar la prednisona ni 5 de años después de su uso. Diez años después, los resultados del HAQ fueron similares en los dos grupos, el índice de Lansbury y la valoración global del paciente fue peor en los tratados. Como era de esperarse los eventos adversos especialmente fracturas y cataratas fueron observados mas en el grupo de prednisona. La conclusión de este trabajo es que aunque los estudios de casos y controles reducen los sesgos de selección no los eliminan. No obstante, hay una pérdida del beneficio a largo plazo con el uso de prednisona por lo que se debe ser cauteloso con el tratamiento agresivo y a largo plazo con estos medicamentos.26

Finalmente, muchos médicos reconocen dificultades significativas en tratar de retirar los esteroides para muchos de los pacientes en quienes se ha iniciado la terapia. El retiro abrupto genera recaídas, algunas veces dramáticas, aún aplicando disminuciones progresivas del medicamento 2, 20.

Recomendaciones finales

Los resultados de los estudios son tan variados y en ocasiones tan antagónicos, que tomar partido a favor de administrar o no los esteroides es una decisión mas del resorte del arte de la medicina. Sin embargo, existen algunas indicaciones para el uso posible de los corticosteroides en AR. Estas son:

• Terapia “puente” para pacientes quienes han experimentado un deterioro funcional severo con limitaciones que interfieren con el diario vivir o las actividades vocacionales.
• Pacientes con contraindicaciones para el uso de los AINES, quienes tienen inflamación aguda que improbablemente responderán rápido a medicamentos de segunda línea.
• Vasculitis reumatoide u otro compromiso que ponga en peligro la vida o el daño de un órgano (escleromalacia perforans)
• Hombres o mujeres que no tengan riesgo de pérdida ósea, para quienes los esteroides pueden ser una razonable combinación con otros regímenes y siempre utilizando dosis inferiores a 10mg/día.
• Mujer embarazada o lactando con AR activa.

Así mismo, existen recomendaciones para utilizar corticosteroides en una forma segura y efectiva:

• Use una dosis inicial menor de 15 mgs/día.
• Disminuya la dosis lo mas rápido posible a la dosis mas cercana al rango fisiológico (7,5 mg/día). Posteriormente se pueden disminuir las dosis en una forma más lenta para evitar las agudizaciones.
• Ejercer una vigilancia especial en los pacientes a quienes se les administra en forma concomitante AINES, debido a los efectos tóxicos son sumatorios en daño renal y en el tracto gastrointestinal.
• Controlar periódicamente la glicemia, presión arterial y examen oftalmológico.
• Controlar los efectos a nivel óseo con suplementos de calcio y vitamina D y realizar estudios de densitometría para valorar necesidad de tratamiento antiosteoporótico.

Referencias

1. Stein CM, Pincus T. Glucocorticoids. En Kelly W, Harris E, Shaun R, Sledge C. Rheumatology. Philadelphia, W.B Saunders Company, 1997; 787-803.
2. Harris ED jr, Emkey RD, Nichols JE, Newberg A. Low-dose prednisone therapy in rheumatoid arthritis: a double-blind study. J Rheumatol 1983;10: 713-21.
3. Saag K. Epidemiology of glucocorticoid-Induced osteoporosis Concepts and controversies. J Clin Rheumatol 1999; 5: S3-9
4. Ungar, F. Bioquímica de las Hormonas I: Receptores hormonales, hormonas esteroides y tiroideas. En Devlin T. Bioquímica. Barcelona. Editorial Reverté, s.a. 1993; 720-733.
5. Uribe O, De la Cruz OF, Ramírez LA. Glucocorticoides. En Artritis Reumatoide. Edimeco SA, Medellín, Col 1998; 175-191.
6. Buttgereit F, Wehling M, Burmester G. A New Hypotesis of Modular Glucocorticoid Actions. Steroid Treatment of Rheumatic Diseases Revisted. Arthritis Rheum 1998; 41: 761-767.
7. Behrens TW, Godwin JS. Glucocorticoid. In Arthritis and allied conditions. Eleventh edition. Lea & Febiger. 1989; 604-621.
8. Boumpas DT, Chrousos GP, Wilder RL, Cupps TR, Balow JE. Glucocorticoid therapy for inmune-mediated diseases: basic and clinical correlates. Ann Inter Med 1993; 119: 1198-1208.
9. Paget S. Overview of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. J Clin Rheumatol 1999; 5: S1-S2.
10. Adachi J. New Dimencions in osteoporosis. Corticosteroid-Induced Osteoporosis 1999; 1(2): 2-10.
11. Schnitzer T. Pathophysiology of Glucocorticoid Induced Osteoporosis. J Clin Rheumatol. 1999; 5: S10-S15.
12. Lane N, Lukert B. Prevention and Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. J Clin Rheumatol. 1999; 5: S16-S22.
13. Laan RFJM, van Riel PLMC, van de Putte LBA, van Erning LJTO, van´t Hof MA, Lemmens JAM. Low-Dose prednisone induces rapid reversible axilar bone loss in patients with rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 1993; 119: 963-968.
14. Miyamoto S. Effects of Glucocorticoids on bone mineral density in rheumatoid arthritis patients. A longitudinal study. Arch Orthop Trauma Surg 1999;119(1-2): 18-21.
15. Saag K, Koehnke R, Caldwell JR, Brasington R, Burmeister LF, Zimmerman B, Kohler JA, Furst DE. Low dose long-term corticosteroid therapy in rheumatoid arthritis: an analysis of serious adverse events. Am J Med 1994; 96(2): 115-123.
16. Wolfe F, Mitchell DM, Sibley JT, Fries JF, Bloch DA, Williams CA, Spitz PW, et all. The Mortality of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheum 1994; 37(4): 481-494.
17. Nashel DJ. Is atherosclerosis a complication of long-term corticosteroid treatment?. Am J Med 1986; 80(5): 925-929.
18. Maxwell SR, Moots RJ, Kendall MJ. Corticosteroids: do they damage the cardiovascular system? Pstgard Med J 1994; 70(830): 863-870.
19. Fries J. Glucocorticoids and joint destruction in Rheumatoid Arthritis (Letter to Editor). N Engl J Med. 1995; 333: 142-146.
20. Saag K. Low-Dose Corticosteroid Therapy in Rheumatoid Arthritis: Balancing the Evidence. Am J Med.1997;103(6A): 31S-39S.
21. Kirwan J. The Effect of Glucocorticoid on Joint Destruction in Rheumatoid Arthritis. N Eng J Med 1995; 333: 142-146.
22. Hickling P, Jacoby RK, Kirwan JR. Joint Destruction After Glucocorticoids are Withdrawn
in Early Rheumatoid Arthritis. Br J Rheumatol 1998; 37: 930-936.
23. Saag K, Lindsey C, Kelly S, Nettleman M, Kolluri S. Low-Dose Corticosteroids in Rheumatoid Arthritis. A Meta-Analisis of Their Moderate-Term Effectiveness. Arthritis Rheum 1996; 39: 1818-1825.
24. A van Everdingen A, Jacobs J, Reesema D, Bijlsma J. Low Dose Glucocorticoids in Early RA Inhibit Radilogical Joint Damage. Arthrits Rheum 1999; 42(9 suppl): S271-1204.
25. Zeidler H, Rau R, Steinfeld P. Efficacy and Safety of Low Dose os Prednisone in Early Rheumatoid Arthritis. Arthrits Rheum 1999; 42(9 suppl): S271-1205.
26. McDougall R, Sibley J, Haga M, Russell A. Outcome in patients with rheumatoid arthritis receiving prednisone compared to matched controls. J Rheumatol 1994; 21(7): 1207-13.