Glucocorticoides en Artritis Reumatoide

Dr. ELÍAS GONZALO FORERO ILLERA, M.D.
Internista-Reumatólogo
Profesor Universidad del Norte y San Martín
Barranquilla

“Tomaba algo a cada hora, siempre a escondidas, porque en su larga vida de médico y maestro fue siempre contrario a recetar paliativos para la vejez: Le era más fácil soportar los dolores ajenos que los propios.

En el bolsillo llevaba siempre una almohadilla de alcanfor que aspiraba a fondo cuando nadie lo estaba viendo, para quitarse el miedo de tantas medicinas revueltas”.

Gabriel García Márquez.
El Amor en los Tiempos del Cólera

Resumen

El uso de los corticosteroides es común pero controversial en el tratamiento de la artritis reumatoide. Los esteroides suprimen la inflamación a través de múltiples mecanismos que interactúan. Aunque los efectos benéficos atiinflamatorios e inmunosupresores de estos medicamentos justifican su uso, los efectos colaterales son frecuentes. Las complicaciones resultan de alteraciones en la función celular, alteración en el balance de líquidos y electrolitos, modificación del sistema inmune y supresión del funcionamiento normal del eje hipófisis adrenal. Más que cualquier droga utilizada para la artritis reumatoidea (AR), los esteroides son el arma de doble filo. El efecto inmediato de su uso es gratificante, pero su toxicidad a largo plazo es desalentadora. Una vez se ha tomado la decisión de iniciar el uso de los esteroides deben hacerse esfuerzos para usarlos de la manera más segura y efectiva posible.

Summary

Corticosteroid use is common but controversial in rheumatoid arthritis. Glucocorticoids suppress inflammation through multiple interacting mechanisms. Although the beneficial anti-inflammatory and immunosuppressive effects of glucocorticoids necessitate their use, adverse side effects are frequent. Steroid-associated complications result from altered cellular function, fluid and electrolyte shifts, modification of normal immune surveillance, and suppression of normal functioning of the adreno-pituitary axis. More than any drug used for arthritis, glucocorticoids are a two-edged sword. The immediate effect of their use is gratifying, and yet the long-term toxicity can very discouraging. Once the decision is made to initiate steroids, every effort should be made to use these agents as safely and effectively as possible.

Introducción

Aislada en 1936 por Mason y sus colegas, la cortisona y sus derivados en el tratamiento de la artritis reumatoide han pasado de la más gran euforia, Edward Kendall, Philip Hench y Tadeus Reichstein ganaron el premio Nobel en 1950 por el aislamiento de la cortisona y su aplicación en el tratamiento de la artritis reumatoide (AR), al temor reverencial por parte de médicos y de pacientes, pues al finalizar los años 50, estudios controlados sugerían solo beneficios clínicos marginales y el uso de altas dosis se asociaba con efectos secundarios muy serios.

Harris y cols en J Rheumatol de 1983 retoman el uso de los esteroides y proponen el uso de la llamada terapia puente con dosis menores a las previas, generando un renacimiento del uso de las dosis bajas de esteroides en el tratamiento de la AR.1,2,3

Hoy, el uso de los esteroides continúa debatiéndose entre su uso, por la innegable potencia antiinflamatoria, y su ya cada día mas segura capacidad de detener la progresión radiológica de la enfermedad y el temor a los efectos secundarios, en donde la osteoporosis continúa generando toda clase de artículos, haciendo pasar por alto otros no menos importantes.

Consideraciones farmacológicas

Existe una vía metabólica común para la formación de las hormonas esteroides, que comienza con la conversión del colesterol en pregnenolona, en las células productoras de esteroides del citocromo p450. Los esteroides son moléculas de 21 carbonos, todos tienen una estructura básica de 4 anillos aromáticos interconectados. Tres de ellos tienen 6 átomos de carbono y el otro 5. Los corticosteroides con un grupo cetónico en el carbono 11(cortisona y prednisona) son biológicamente inactivos hasta que son reducidos a un grupo 11-hidroxilo formándose la hidrocortisona y la prednisolona respectivamente.

Alteraciones en la estructura molecular básica de cortisol resultan en preparados con diferente potencia, actividad mineralocorticoide y perfil farmacocinético. La metilación del carbono 6 en posición alfa de la prednisolona produce la metilprednisolona, incrementándose la potencia antiinflamatoria y menor actividad mineralocorticoide.

La secreción de las hormonas esteroides es el resultado del balance entre el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal tanto en condiciones basales como inducidos por el estrés. La producción de cortisol es regulada por la ACTH secretada de la hipófisis anterior y esta a su vez es regulada por la hormona liberadora de corticotropina producida por el hipotálamo. La secreción basal del cortisol en humanos es de aproximadamente 20 mgs. Para una revisión mas amplia en relación a la farmacología de los esteroides se recomienda la lectura del capítulo de glucocorticoides en el libro Artritis Reumatoide publicado por la Asociación Colombiana de Reumatología.4-5

Mecanismos de acción

Por ser unas sustancias lipofílicas los glucocorticoides atraviesan con facilidad la membrana celular en donde se unen al receptor citosólico para los esteroides el cual es expresado en casi todas las células del ser humano. Este receptor existe en dos isoformas, alfa y beta. El receptor alfa media los efectos hormonales clásicos, mientras que el beta es incapaz de unión a la hormona y actúa como una forma antagónica del receptor alfa.

En la ausencia de glucocorticoides, el receptor alfa se encuentra localizado en el citosol unido a un complejo de proteínas de choque térmico (HSP-siglas en inglés) de 90-kD y a la inmunofilina, este complejo causa que el receptor se presenta en una estructura tridimensional formando tres dominios, uno para la unión de la HSP, otro para el DNA y el otro para el esteroide. Al producirse la unión con el glucocorticoide se presenta un cambio alostérico en el complejo HSP, disociándose este del receptor y permitiendo la translocación del receptor alfa dentro del núcleo1. Una vez dentro del núcleo, el complejo receptor hormona se une a genes de respuesta a glucocorticoides a través de secuencias genéticas específicas llamadas elementos de respuesta a glucocorticoides (GREs-siglas en inglés). Esto inicia la estimulación o inhibición de la trascripción de genes blanco. Este mecanismo es el conocido como mecanismo de acción genómico6.

Los glucocorticoides actúan también, interactuando con otros factores de trascripción o translación. El AP-1 (Activated Protein complex-1) activa la trascripción genética, los esteroides inactivan este complejo al unirse al componente c-jun frenando así el proceso de trascripción. Los glucocorticoides también regulan eventos post-transcripcionales, síntesis de proteínas y su secreción.

Sin embargo, el amplio espectro de acciones de los esteroides no puede ser explicado solo por los efectos nucleares y por esto se plantea la hipótesis de los efectos no genómicos de estas sustancias. En esta categoría estarían comprometidos efectos que se producen a nivel de la membrana citoplasmática y los canales iónicos. Como ejemplos de estos tenemos, la acción de feedback negativo que ocurre entre cortisol y ACTH, así como también efectos comportamentales, cardiovasculares (atribuidos a efectos transmembrana celular), apoptosis (se ha encontrado un antígeno tipo receptor de glucocorticoides en membranas de linfomas y este se ha asociado a la muerte celular de estas células) y, posiblemente, en la acción antianafiláctica de los esteroides (por efecto estabilizador de membrana).

Otro ejemplo importante, dentro de la hipótesis de los mecanismos de acción no genómicos, esta relacionado con la actividad inmunomoduladora de los esteroides en algunas células como los linfocitos. La metilprednisolona produce efecto inhibitorio en el flujo transmembrana de iones de calcio y sodio produciendo una disminución en el uso de ATP y una caída en el calcio libre citosólico, a su vez por efecto directo sobre la membrana interna de la mitocondria se produce un aumento en la permeabilidad de los protones generando un desacople en la fosforilación oxidativa. Estos efectos son una posible explicación para los efectos a dosis altas observados con los esteroides en el tratamiento de las crisis inflamatorias de las patologías inmunológicas. Estos efectos, por supuesto serían aditivos a los ya comentados en los mecanismos mediados por vía genómica 1, 6-7.

Los efectos de los glucocorticoides en la modulación de la inflamación y en las diferentes células que median el proceso inflamatorio se pueden resumir en la tabla 1.

Dentro de las que son inhibidas se mencionan a la ciclooxigenasa-2 y a la sintetaza inducible de óxido nítrico. El bloqueo en la producción de estas sustancias se debe a procesos mediados por el efecto sobre la inhibición del complejo AP-1 y el mediado por el complejo NF-kB, ya que los genes de estas enzimas no poseen las secuencias de unión al receptor de glucocorticoides.6, 8

Tabla 1. Efectos de los esteroides en las sustancias moduladoras de la inflamación

Debido a la interacción de todas estas sustancias mencionadas y también a un efecto directo los esteroides afectan de manera importante las células que median el proceso inflamatorio.

Neutrófilos: Los esteroides generan un aumento en la cantidad de neutrófilos circulantes, probablemente por inhibición de la apoptosis en la médula ósea y afectan relativamente poco su funcionalidad. Sin embargo este efecto no se traduce en un aumento en su función ya que lo que en realidad ocurre es que estas mismas sustancias les quitan su capacidad de migración y acumulación en los sitios inflamados.

Macrófagos: A diferencia de los neutrófilos los macrófagos si son afectados tanto en el número como en la calidad de sus funciones. Estas células pierden su capacidad fagocítica y bactericida, disminuyen la síntesis de IL-1 y TNF-a, disminuyen su capacidad de migración a los sitios inflamados y pierden su capacidad de presentación de antígenos.

Linfocitos: El efecto inducido por los esteroides en los linfocitos es similar al observado sobre los macrófagos. La administración de una dosis única de glucocorticoides induce una disminución en el número de linfocitos circulantes al igual que de monocitos y eosinófilos. Así mismo, se afecta la capacidad de tráfico, producción de citoquinas y se disminuye la proliferación y la activación celular.

Efectos similares a los observados con linfocitos y macrófagos son observados con eosinófilos y basófilos.1, 7

Luego de esta breve revisión del mecanismo de acción de los esteroides llegamos a la conclusión que el efecto final de estos es producir una poderosa inhibición del reclutamiento celular en los sitios inflamados y el bloqueo de los mediadores proinflamatorios tanto en su producción como en sus efectos, particularmente aquellos mediadores implicados en la inmunidad celular. La producción de anticuerpos tiende a ser menos sensible al efecto inhibidor de los glucocorticoides. Este efecto tan valioso en el tratamiento de las enfermedades con mecanismos inflamatorios dentro de su fisiopatología, es contrarrestado por el reconocimiento de los serios efectos adversos que acompañan su utilización.