Fenomeno de Raynaud y Endotelio

Cómo la activación celular endotelial permite diferenciar entre el fenómeno de Raynaud primario del secundario

Durante siglos, los vasos sanguíneos fueron considerados tubos inertes encargados de conducir la sangre hacia los tejidos y, de allí, retornarla al corazón. Esta visión simplista comenzó a cambiar cuando los científicos descubrieron que la capa muscular de venas y arterias tenían propiedades contráctiles y era capaz de cambiar el diámetro vascular en respuesta a diversos patrones físicos y químicos.
El endotelio, por su parte, era concebido como una delicada capa de recubrimiento, la cual mantenía separados la sangre y los tejidos, permitiendo al mismo tiempo el intercambio efectivo de agua y pequeñas moléculas.

No obstante, a partir de trabajos experimentales iniciados a comienzos de los años 80s, los conceptos tradicionales se fueron transformando lentamente. Hoy día, los investigadores han demostrado que las células endoteliales intervienen activamente en los fenómenos de coagulación, regulación del tono vascular, aterogénesis, inflamación, neovas – cularización en algunos estados patológicos como los tumores o la retinopatía diabética, y posiblemente en la presentación antigénica. Así mismo, el endotelio vascular es determinante en la patogénoseis de ciertas entidades reumáticas como la esclerosis sistémica progresiva, tanto la forma difusa como la variante localizada o CREST, y participa en forma importante en la expresión clínicia del Fenómeno de Raynaud primario y/o secundario.

Las células endoteliales liberan numerosas sustancias vasoactivas, reguladores de la hemostasia y factores de crecimiento en respuesta a estímulos físicos, químicos e inmunológicos1. Entre las moléculas producidas sobresalen la prostaciclina, el óxidonitrico (ON), las endotelinas y el inhibidor del plasminógeno tisular. Las células endoteliales mantienen un equilibrio homeostático entre la vasoconstricción y la vasodilatación asi como entre los mecanismos de trombosis y anti-trombosis a través de sustancias como prostaciclina, adenosina y ON. De igual manera, los glicosaaminoglicanos de la membrana celular forman una barrera que inhibe la fijación plaquetaria con el endotelio normal.

El endotelio también participa en los mecanismos de la inflamación, incluyendo los procesos inflamatorios crónicos relacionados con fenómeno de Raynaud primario y / o secundario asociado a las enfermedades reumáticas, posiblemente por procesos físico-químico que inducen la liberación de endotelinas y por los mecanismos de presentación antigénica a través de un antígeno no conocido2. Para que las células circulantes como neutrófilos y monocitos puedan llegar a los tejidos blancos, deben atravesar la barrera impuesta por la pared vascular.

En este punto intervienen las moléculas de adhesión intercelular, localizadas en la superficie endotelial, las cuales favorecen procesos de marginamiento, rodamiento, inflamación y diapédesis. La P-selectina y la E -selectina hacen parte de tales compuestos, los cuales son reconocidos por secuencias específicas de proteoglicanos ubicados en la membrana del neutrófilo. Otros agentes incluyen la molécula de adhesión intercelular tipo 1 (ICAM-1 o intercellular adhesion molecule) y la molécula de adhesión celular vascular 1 (VCAM – 1 o Vascular Cell Adhesión Molecule I ).

El oxido nítrico ejerce funciones antiinflamatorias y antiaterogénicas de primer orden. Por ejemplo, inhibe la expresión de P-selectina, ICAM-1 y VCAM-1, mediante mecanismos intracelulares que implican el bloqueo de proteínas cinasas C y del factor nuclear KB. Además, bloquea la NADPH oxidasa, enzima esencial para la producción de radicales superóxido por parte de los leucocitos. Por último, disminuye la síntesis y liberación de la proteina quimiotáctica de monocitos tipo 1, que es el principal factor atrayente para dichas células3-6.

En 1986, Mossmann y Coffman mostraron que los clonos de células T CD4(+) de los ratones se clasificaban en diferentes subpoblaciones de acuerdo a la producción de citoquinas. Estos estudios establecieron que la IL-2 y el IFNg eran producidos por los clonos Th 1, mientras que la IL-4 y la IL-5 eran producidas por los clonos TH27, 8. Posteriormente se identificaron nuevas citoquinas y se clasificaron como TH1 para el TNF y TH2 para la IL-6, IL-9, IL-10 e IL-13. Simultáneamente se describió un precursor THO que produce IL-4, IL-2 e IFNg. Estos precursores celulares son derivados de las TH virgen o precursor (THp), los cuales producen IL-2 cuando se activan según esta dicotomía.

Los clones TH1 favorecen la inmunidad mediada por celulas, la citotoxicidad y la hipersensibilidad de tipo retardada, activan los monocitos, quienes producen citoquinas pro-inflamatorias como TNFa e IL-19. La subpoblación TH2 favorece la activación de células B o la inmunidad humoral e induce la producción de IgE, a través de IL-4 e IL-13, como también de IL-5 que activa los eosinófilos y los linfocitos, e inactiva los monocitos, lo cual produce un patrón de citoquinas de tipo anti-inflamatorio.

Esta misma dicotomía se aplicó mas tarde a las células T humanas y posteriormente se ha aplicado esta dicotomía a algunas enfermedades autoinmunes, así por ejemplo, en el sinovio de la Artritis Reumatoide (AR) se producen grandes cantidades de TNFa e IL-1, pero no de IL-4, lo que permite clasificarla como TH1. La diabetes autoinmune, la enfermedad tiroidea de orígen autoinmune y la esclerosis múltiple tambien se clasifican como TH1. La conjuntivitis alérgica de tipo estacional, la esclerosis sistémica progresiva que produce IL-4 y el lupus eritematoso sistémico que produce IL-10, se consideran como TH210.

El patrón regulatorio de la producción de citoquinas de acuerdo al balance dinámicoTH1/TH2 es controlado por diversos parámetros como son la estructura del antígeno y su papel en la presentación antigénica en cada una de las enfermedades, el sitio donde interactúa dicho antígeno y su relación con el medio ambiente, por ejemplo, el endotelio vascular y la habilidad de ese antígeno en inducir determinada producción de citoquinas como puede ocurrir en el fenómeno de Raynaud tanto primario como secundario.

Después de activarse la presentación antigénica en el endotelio vascular se induce la producción de citoquinas, a través de las señales co-estimuladoras específicas ya que B7-2 estimula específicamente la producción de IL-4 por células vírgenes o precursoras, mientras que B7-1 y B7-2, inducen la producción de IL-4 por células de memoria. En ausencia de las propiedades regulatorias de la IL-4, las células T permanecen sensible a otras citoquinas, por ejemplo a IL-12 que induce un fuerte perfil TH1 a través de la producción de IFNg. En la esclerosis sistémica progresiva existe un incremento de IL-4. Actualmente se conoce que la presencia o ausencia de IL-4 representa el control crítico para el “Switch” TH1 / TH2.

Otra de las funciones del endotelio consiste en regular el tono vascular a través de sustancias vasoactivas como prostaciclina, ON, endotelina-1 y factor polarizante derivado del endotelio11. Entre tales compuestos existe un delicado equilibrio que permite mantener la presión arterial y el tonovascular dentro de los límites normales así como definir el comportamiento de las citoquinas, endotelina-I y las selectinas en el fenómeno de Raynaud primario y secundario.

Las células endoteliales possen varias propiedades antitrombogénicas que ayuda a mantener el fluído sanguíneo. Sus propiedades antitrombogénicas incluyen la producción de prostaciclina (PGI2) y óxido nítrico (ON), la secreción del activador tisular del plasminógeno (t-PA), la produccción de proteoglicanos como la heparina, el inhibidor del factor tisular (TFPI) y la trombomodulina12. La PGI213 y el ON14 inhiben las funciones de las plaquetas y causan dilatación de la vasculatura sanguínea. El t-PA activa el plasminógeno o plasmina y aumenta la fibrinolísis.

Las endotelinas son polipéptidos de 21 aminoácidos sintetizados a partir de un precursor conocido como preproendotelina. Aunque existen tres variedades diferentes, tan solo la endotelina-1 es producida por la íntima vascular, bajo el influjo de numerosos elementos, como la angiotensina II, catecolaminas, lipoproteínas e insulina, y de fenómenos como la hipoxia e isquemia tisular. De igual manera, factores como prostaglandinas o la hormona natriurética auricular tienden a inhibir su producción.

Se han descrito dos receptores (tipo A y B) que son responsables de la acción biológica de la endotelina, sin embargo el receptor tipo A, localizado en los miocitos de la pared vascular y las fibras del miocardio, es el que tiene mayor importancia. La síntesis de estos receptores se incrementa por acción del AMPc, factor de crecimiento epidérmico y estrógenos y se inhibe su expresión cuando se expone a la endotelina-1, angiotensina II y al factor de crecimiento derivado de las plaquetas15-16.

Las implicaciones fisiopatológicas de este tipo de interacción son en gran parte desconocidas. Las activación de estos receptores induce fenómenos de vasoconstricción mediados por fofolipasa C, enzima que degrada los lípidos de membrana generando diacilglicerol e inositol trifosfato (IP3); este a su vez incrementa la concentración citosólica de calcio, favoreciendo la contracción del músculo liso; ademas el calcio y el diacilglicerol poseen acciones mitógenicas, por lo cual la liberación sostenida de endotelina-1, es capaz de producir hiperplasia de la capa media de los vasos sanguíneos ocasionando vasoconstricción15-17.

En contraposición se encuentra el óxido nítrico que, al producirse, se difunde hacia el músculo liso de la túnica media y activa a los miocitos a través de la guanilatociclasa, ocasionando un incremento en los niveles de cGMP, lo que disminuye el calcio citosólico y por ende produce relajación muscular18. Entre las sustancias que estimulan la producción de ON se encuentran la bradicinina, la trombina y la acetilcolina, pero de igual manera las fuerzas de tensión sobre la pared vascular que se generan por el aumento de flujo sanguíneo, estimulan la producción de este compuesto. El ON ejerce un efecto importante sobre el tono vascular y además produce inhibición sobre la adherencia y activación plaquetaria, regulación de la permeabilidad a nivel endotelial, barrido de radicales libres, propiedades antiproliferativas de músculo liso y modulación de la activación de los leucocitos.

El factor hiperpolarizante derivado del endotelio es un agente capaz de inducir vasodilatación por un mecanismo alterno; concretamente, incrementa la conductancia al potasio. La prostaciclina estimula la adenilciclasa y de esta forma eleva los niveles intracelulares de AMPc, ejerciendo por este mecanismo funciones vasodilatadoras4-6.

Algunos factores solubles secretados por las células del sistema inmunitario pueden modular la fibrosis o promover el daño vascular en la escleroderma. La IL – 1a, IL – 1ß, Il – 2, IL – 4, IL – 6, TNFa y el IFNg se ha informado que alteran varias actividades del fibroblasto, tales como crecimiento, producción de los componentes de la matrix extracelular, producción de colagenasas y aumento de la expresión de las moléculas de clase I y II. Estas mismas citoquinas pueden modular algunas propiedades de las células endoteliales, tales como proliferación celular, expresión de las moléculas de clase I y II, incremento de la actividad celular inmunológica, aumento de la expresión de las moléculas de adhesión como selectinas P y E, e incremento de la producción de citoquinas como IL-2, IL-4, TNFa, IL-1, IL – 6. Se ha demostrado que la IL-2 no altera la función de los fibroblastos, pero sí incrementa la actividad de las células naturales asesinas al endotelio19-24. (Tabla 1. Figura 1.)

Tabla 1.
Factores derivados del endotelio que intervienen en el fenómeno de Raynaud

Figura 1. Patogénesis del fenómeno de Raynaud. Se inicia a traves de la presentación antigénica ,
de la activación inmunitaria y del endotelio, con liberación de citoquinas y moleculas
de adhesión de acuerdo a la enfermedad asociada a este.

El primer desafío que tiene el médico cuando se enfrenta con un paciente con Fenómeno de Raynaud es determinar si el vasoespasmo está relacionado con una enfermedad secundaria. Algunos estudios epidemiológicos informan que en la población general puede encontrarse Fenómeno de Raynaud (FR) entre un 5% hasta un 30%25. No se conocen las causas de este rango tan amplio de presentación. No obstante que el vasoespasmo exagerado de los vasos que se presenta en el fenómeno de Raynaud fue estudiado desde hace más o menos 125 años por Maurice Raynaud26 y hace más de 70 años por Thomas Lewis27 y Peacock28 aún no se conoce con certeza las bases fisiopatológicas del vasoespasmo.

La pregunta que nos planteamos en forma permanente frente a un paciente con vasoespasmo y fenómeno de Raynaud es como y porque responde el endotelio que rodea a la pared vascular de manera anormal y exagerada a un serie de sustancias neurogénicas, neurotransmisoras, citoquinas, factores de crecimiento, hormonas prostaglandinas, moléculas de adhesión, sustancias vasoconstrictoras y vasodilatadoras, que se pueden generar a través de un daño endotelial en la microvasculatura inducido por un antígeno endógeno o exógeno como resultado de una interacción inmune-vascular-endotelial, potenciado por mecanismos físico- químico en un huésped genéticamente susceptible ocasionando un defecto local de la microvasculatura con disfunción del sistema nervioso autónomo, y cual es el evento inicial que genera toda esta interacción de las diferentes moléculas.

No podemos delimitar en forma estricta el Fenómeno de Raynaud en primario si no existe una causa fundamental y secundario cuando se asocia a una enfermedad específica, de acuerdo a la primera clasificación de Allen y Brown29, ya que varios estudios realizados a largo plazo han evidenciado que algunos pacientes con un diagnóstico inicial de Fenómeno de Raynaud primario, posteriormente evolucionan hacia una enfermedad del tejido conectivo especialmente a una esclerosis sistémica progresiva o a la variante limitada del síndrome de CREST30-33. Kallemberg y col34-35 clasificaron al Fenómeno de Raynaud en dos grupos a saber: 1. Fenómeno de Raynaud Primario y 2.

Pacientes con sospecha de Fenómeno de Raynaud secundario, sobre todo aquellos que muestran unos pocos síntomas de alguna enfermedad del tejido conectivo, pero sin los criterios requeridos por la American College of Rheumatology. Leroy y Medsger en 199236, plantearon que para clasificar a un paciente con Fenómeno de Raynaud Primario no se debe encontrar anormalidad capilar ni presencia de autoanticuepos por lo menos durante dos años,sin embargo, creemos que estos criterios son muy rigidos, ya que los fenómenos biológicos cuando se inician, no se rigen por la evolución en el tiempo, sino por un trastorno del control de la respuesta inmunitaria en un huésped susceptible y en un microambiente adecuado.

Desde el punto de vista de la patogénesis, se han realizado muchos estudios sobre la esclerosis sistémica progresiva pero muy pocos sobre la génesis del Fenómeno de Raynaud.

Fitzgerald y col37 estudiaron 74 pacientes con Fenómeno de Raynaud, que de acuerdo con la clasifiación de Leroy y Medsger36 pudieron catalogarse como Raynaud primario, y los dividieron en dos grupos. Grupo I: pacientes sin ninguna anormalidad clínica o de laboratorio y Grupo II: pacientes con alguna anormalidad clínica o de laboratorio. Después de un seguimiento en promedio de 2.7 años (rango de 0.5 a 5.7 años), se obtuvo información en 58 pacientes. Once de ellos presentaron una enfermedad del tejido conjuntivo (3 casos de Esclerosis Sistémica progresiva y 8 casos con síndrome de CREST). Encontraron una asociación fuerte de enfermedades del tejido conectivo como esclerosis sistémica progresiva y CREST con una alteración importante del lecho capilar, pero no con la presencia de anticuerpos antinucleares, alteraciones esofágicas y compromiso cutáneo. La duración del fenómeno de Raynaud previo al diagnóstico fue en promedio de nueve años (rango: 8 meses a 22 años).

Con estos datos afirmar que existe un tiempo perentorio para confirmar o no la presencia de una enfermedad asociada al fenómeno de Raynaud es aventurado. Priollet y col38 estudiaron 96 pacientes consecutivos con fenómeno de Raynaud de larga duración (14.9 ± 12 años), de los cuales 73 se observaron durante un largo período de tiempo (4.7 ± 1 año). Se clasificaron 49 pacientes con un fenómeno de Raynaud primario al no tener alteración clínica o de laboratorio y 24 pacientes con sospecha de fenómeno de Raynaud secundario cuando se encontró al menos una alteración clínica o de laboratorio. Durante la evaluación final, ninguno de los 49 pacientes con el diagnóstico inicial de FR primario evolucionaron a un FR secundario, mientras que 14 de los 24 pacientes con sospecha de fenómeno de Raynaud secundario, evolucionaron a un diagnóstico definitivo de enfermedad del tejido conjuntivo, lo que nuevamente sugiere que un paciente con FR puede desarrollar una enfermedad secundaria después de dos años del inicio del FR, contrario a la expuesto por Leroy y Medsger.

Otro estudio prospectivo sobre la evolución del Fenómeno de Raynaud fue realizado por Harper y col31, quienes estudiaron tres grupos de pacientes: 49 pacientes con solo fenómeno de Raynaud, 22 pacientes con enfermedad indiferenciada del tejido conectivo y 20 pacientes con esclerodermia. Los investigadores encontraron un patrón capilaroscópico SD o de esclerodermia en 7 de los 49 (14%) pacientes con Fenómeno de Raynaud, en 19 de los 22 (86%) pacientes con enfermedad indiferenciada y en 19 de los 20 (95%) pacientes con esclerodermia; de los 49 pacientes observados con Fenómeno de Raynaud, con un promedio de seguimiento de 23.7 meses, 3 desarrollaron una enfermedad indiferenciada; del grupo de enfermedad indiferenciada, 4 desarrollaron esclerodermia, uno sobreposición de lupus y esclerodermia y un paciente lupus eritematoso generalizado. Estos hallazgos están de acuerdo con nuestras observaciones en el sentido de que no se puede considerar que dos años, sin presentación de ninguna enfermedad asociada, sean suficiente seguimiento para considerar un fenómeno de Raynaud primario.Es más lógico plantear que el Fenómeno de Raynaud primario debe considerarse así mientras no se demuestre una enfermedad asociada, sin importar el tiempo de evolución de éste.

Hirsch y Kundi39 en Viena, estudiaron 112 pacientes y los observaron durante 46 meses ; 73 pacientes se clasificaron con fenómeno de Raynaud primario y 39 pacientes con sospecha de fenómeno de Raynaud secundario. Durante el seguimiento encontraron 21 pacientes con fenómeno de Raynaud primario que evolucionaron a un Fenómeno de Raynaud Secundario y definieron 7 variables (1. Inspección de manos y pies, 2. anticuerpos antinucleares, 3. Radiografía de manos y tórax, 4. Prueba de Allen, 5. Utilizar mecanismos para inducir el Fenómeno de Raynaud, 6. Pruebas de función renal y 7. recuento de globulos rojos y blancos) que pueden ser de mucha ayuda para sospechar este viraje, ya que la combinación de estas puede inducir la diferenciación a un Fenómeno de Raynaud secundario y clarificar si este está relacionado a una enfermedad ateroesclerotica, tromboangeitis obliterante o a una enfermedad del tejido conectivo.

En 1986 Nowrth demostró que la IL-1 ocasiona un daño endotelial que facilita que el lecho vascular se transforme en pretrombótico19. En 1992 Barbara White Needleman23 y col estudiaron varios factores solubles en el suero de pacientes con esclerodermia y encontraron un incremento de los niveles IL-2, IL-4, IL-6 en ellos, pero no encontraron incrementos de IL-1 y del TNFa y concluyen que estas citoquinas contribuyen al daño de la microvasculatura en esta enfermedad. Por primera vez en la literatura médica se demuestra el incremento de IL-4 en la enfermedad humana, ya Umehara y col40 encontraron un incremento de la IL-2 en el sobrenadante de cultivos celulares de pacientes con escleroderma.

Jayson en 198341 planteó la posibilidad de que en la esclerodermia existiera un defecto a nivel de la microvasculatura; posteriormente Kahaleh y Leroy42 demostraron una alteración del endotelio vascular, a traves de un mecanismo relacionado con proteasas. A partir de 1979 se han planteado una serie de teorías para explicar el daño endotelial a través de mecanismos de citotoxicidad celular, presencia de complejos inmunes circulantes, lipoproteínas oxidativas, autoanticuerpos tisulares, prostaglandinas y plaquetas. El mismo grupo de Kahaleh y Leroy43 analizaron los efectos deletereos de algunas citoquinas como el factor de necrosis tumoral y el factor transformante del crecimiento sobre el endotelio en los pacientes con esclerodermia, pero no se estudio el Fenómeno de Raynaud.

Solo hasta 1993 Blann y col44 estudiaron el daño endotelial en los pacientes con esclerosis sistémica y Fenómeno de Raynaud y concluyeron que el daño endotelial tiene múltiples anormalidades bioquímicas e inmunológicas y plantearon la posibilidad de que la esclerosis sistémica progresiva fuese una enfermedad relacionada con una hiperactividad de las células CD4+. Ya Krakaver en 198145, Laffon y col en 198346, Melendro y col en 198347 y Alcocer – Varela en 198448 habían demostrado, utilizando diferentes métodos de inmunología celular, que la esclerodermia es una enfermedad con hipereactividad de las células T cooperadoras. Muy pocos estudios fisiológicos relacionados con el frío y el Fenómeno de Raynaud se han practicado, sin embargo, el estudio de Leppert y col49 es bastante interesante y en él se demuestra que aquellos pacientes con Fenómeno de Raynaud que se someten al frío comparados con un grupo control producen menos guanosin monofosfato cíclico (cGMP) y la presión diastólica se incrementa y permanece elevada después de 20 minutos a la temperatura de 21°C. Con estos hallazgos plantean la posibilidad de que exista un defecto en la vía de la L-Arginina _ oxido nítrico y el c GMP a nivel local para explicar el Fenómeno de Raynaud.

El efecto vascular de la L-arginina en el humano se ha demostrado claramente, y la infusión de la L-arginina en sujetos sanos induce vasodilatación, inhibición plaquetaria y disminución de la viscosidad sanguínea; posiblemente la insulina liberada endógenamente ayude a mediar este fenómeno. La L-Arginina sirve de sustrato a la sintetasa de óxido nitrico y estimularía la liberación de insulina, de esta forma se facilitaría la vasodilatación de la microvasculatura50-53; un defecto local ocasionado por una alteración de la presentación antigénica puede producir un daño endotelial que lleva a una alteración de la vía L-arginina-óxido nítrico- cGMP, lo cual conduciría al inicio de la vasoconstricción, del incremento de la agregación plaquetaria y del incremento de la viscosidad sanguínea que son las primeras alteraciones en el inicio del Fenómeno de Raynaud y lo que provocaría los primeros cambios que se aprecian en la capilaroscopia. Como se ha logrado demostrar, el endotelio vascular participa en la coagulación, en la fibrinolisis, el tono arterial y en el crecimiento vascular.

Para mantener el tono vascular es necesario la producción de endotelina I y su interacción con el receptor tipo A. Los estímulos para incrementar su producción son la hipoxia, la isquemia y la alteración del endotelio vascular por cualquier etiología, ésto induciría la liberación de mayor concentración de ET-1. Este péptido tiene una mayor función de tipo paracrino que endocrino, de esta manera el incremento de la ET-1 a través del receptor ET-A (receptor A de la endotelina-1) y por medio de las proteínas G, estimula la hidrólisis de la fosfolipasa C, ocasionando la producción de diacil-glicerol y actividad de la protein Kinasa C y a su vez se incrementa la producción del inositol 1,4,5 trifosfato, lo que induce vasoconstricción y proliferación celular, es decir, el efecto mitogénico de la ET-111-15-16, 41-44.

Se ha demostrado que el óxido nítrico y la prostaciclina inhiben la producción de ET-1 a través de la generación de cGMP; la hormona natriurética también inhibe la producción de ET-1, que a su vez es estimulada por la angiotensina II y la trombina. El frío disminuye los niveles de cGMP en el Fenómeno de Raynaud,lo cual altera la vía de la -L-arginina-ON- c GMP y posiblemente el efecto inhibidor del péptido natriurético y de esta manera se incrementan los niveles de ET-1 en la microvasculatura ocasionando el vasoespasmo. Este incremento lo encontramos tanto en el Fenómeno de Raynaud primario y secundario a CREST, esclerosis sistémica progresiva pero no en el lupus, demostrándose de esta forma la posibilidad de explicar diferentes mecanismos para el Fenómeno de Raynaud (11, 15-16, 41, 44, 49, 54, 55, 56.

El procesamiento antigénico, fenómeno desarrollado por los macrófagos-mononucleares a través de la endocitosis, el catabolismo de las macromoléculas a través de los eventos bioquímicos de la fagocitosis, en particular de la hidrólisis enzimática, la unión del péptido antigénico con la molécula HLA-clase II en el retículo endoplasmático y la presentación antigénica a los linfocitos T, representan la vía más estudiada para la producción de algunas citoquinas, en particular las producidas por el macrófago (MØ) y la interleuquina 257. Sin embargo, actualmente se conoce que las células presentadoras de antígenos (APC) pueden sintetizar y secretar citoquinas de una forma independiente a la presentación de antígenos en el contexto restringido por las moléculas HLA, tal es el caso de la producción de TNFa través de la interacción entre la molécula CD-14 y las endotoxinas58.

De esta forma a través de la producción de citoquinas por el mecanismo de la presentación antigénica se llega a la activación de la fosfolipasa C que es el mismo mecanismo de interacción de la ET-1, que ocurre en el Fenómeno de Raynaud secundario a Lupus, a CREST o a esclerosis sistémica progresiva forma difusa, en donde se observa un incremento en los niveles de IL-1, IL-2, TNFa, y que no ocurre en los pacientes con Fenómeno de Raynaud Primario, lo que sugiere que cuando se incrementan los niveles de estas citoquinas es porque se inicia el viraje del Fenómeno de Raynaud Primario al secundario. En un huésped genéticamente susceptible, el antígeno que induce estos cambios requiere el ambiente propicio para desencadenarlos y el inicio podría ser el defecto de la vía L-arginina-ON-cGMP en la inducción de la producción de ET-1. En el fenómeno de Raynaud primario sólo encontramos elevación de la ET-1 y no de las otras citoquinas y de las diferentes moléculas de adhesión celular.

Otro fenómeno que participa en la génesis del Fenómeno de Raynaud es el tráfico de las moléculas de adhesión celular, que al lesionarse el endotelio de la microvasculatura y producirse un aumento de la IL-1 y del TNFa, estas moléculas aumentan la expresión de las moléculas de clase I y II, y de esta forma se activan los mecanismos inflamatorios de proliferación celular y el tráfico celular que ocurre cuando se expresa los fenotipos clínicos de estas enfermedades del tejido conectivo59-65. Los estudios de Nakajima y col66 sobre la activación y la unión de la trombina y su receptor evidencian que esta unión activa una serie de señales intracelulares a través de las cascada de las kinasas y en forma importante del sistema NF-KB. Este último al activarse induce la expresión de citoquinas inflamatorias como la IL-1, IL-2, IL-6, el TNF a, el factor tisular, el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), las moléculas de adhesión, las cuales inducirían a un estado de activación endotelial, que facilitaría la expresión de moléculas de clase I y clase II del complejo mayor de histocompatibilidad que finalmente activa la presentación antigénica. De esta forma, de acuerdo al antígeno, al huésped y al ambiente, se puede inducir Endotelina I que ocasionaría el fenómeno de Raynaud.

Creemos que el Fenómeno de Raynaud es un proceso continuo en el cual participan múltiples factores, entre los cuales se destacan los genéticos, bioquímicos, inmunológicos, moleculares, reológicos, radiológicos, físicos y químicos.

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