Vasculitis Refractarias

Aspectos Generales

Dr. Antonio Iglesias
Profesor Asociado de Medicina Interna y Reumatología,
Facultad de Medicina, Universidad Nacional

Introducción

Las enfermedades vasculares de carácter sistémico constituyen un grupo heterogéneo de procesos clinicopatológicos que afectan los vasos sanguíneos, que pueden ser debidas a una reacción inflamatoria que compromete las paredes de los vasos con necrosis fibrinoide, trombosis y con presencia o no de reacción granulomatosa, condición conocida como vasculitis, o ser secundaria a una lesión diferente del proceso inflamatorio clásico, en el cual se puede presentar un estímulo proliferativo del endotelio, la íntima o la muscular del vaso, con el desarrollo secundario de oclusión o trombosis, condición que denominamos vasculopatía no inflamatoria; en este grupo se incluyen las vasculopatías secundaria a esclerodermia, arteroesclerosis y el síndrome antifosfolípido / cofactor.

Las vasculitis se pueden deben a un proceso primario como la arteritis de Takayasu, la poliarteritis nodosa (PAN), la granulomatosis de Wegener (GW), la enfermedad de Degos, o ser secundaria a una serie de enfermedades como el lupus eritematoso sistémico (LES), la artritis reumatoidea (AR), el síndrome de Sjögren Primario (SSP), la enfermedad mixta del tejido conectivo; a la idiosincrasia ante algunos medicamentos como antibióticos yoduros, anticonceptivos, etc; a infecciones como las ocasionadas por la Pseudomona aeruginosa, y los virus de hepatitis B o C; o a diversas neoplasias. El daño vascular puede presentarse en vénulas, capilares, arteriolas o arterias de mediano y gran calibre, produciéndose manifestaciones clínicas generales o locales, de acuerdo con los órganos o sistemas comprometidos.

También influyen en su presentación clínica la extensión del proceso patológico, el órgano comprometido, la duración del proceso, el retardo en el diagnóstico, el inicio y el tipo de tratamiento. El reconocimiento de estos elementos y su confirmación con algunas pruebas paraclínicas que incluyen los estudios histopatológicos, permiten el diagnóstico definitivo de cada una de las entidades. El clínico cuando tiene un diagnóstico definido debe hacer un análisis que le permite valorar el grado de actividad y/o daño en que se encuentra la enfermedad y consecuentemente definir el tratamiento.

Los vasos de cualquier tipo y tamaño pueden ser afectados produciéndose una serie de signos y síntomas. Por las manifestaciones clínicas tan diversas, aunado a una etiología inespecífica de la lesión histológica, complica el diagnóstico de una forma específica de vasculitis. Esto realmente genera un problema grande porque las diferentes vasculitis con presentación clínica parecida tienen diferentes pronósticos y por ende diferentes tratamientos.

Ejemplo. Una paciente con una vasculitis leucocitoclástica en piel con compromiso abdominal y renal es diferente a una paciente con dolor abdominal, nefritis, púrpura palpable ocasionada por una PAN o una poiliangeitis microscópica, ya que tenemos un cuadro clínico parecido, pero diferente pronóstico y diferentes esquema terapéutico.

Por ello pocas enfermedades en la medicina clínica producen mucha consternación al médico y al paciente por su forma protea de presentación y el solapamiento clínico y patológico que se produce en ellas. Un diagnóstico de vasculitis primaria o secundaria, o un tipo de vasculopatía requiere la confirmación histológica, que es el patrón de oro para el diagnóstico histológico, ya que muy pocas vasculitis primarias o secundarias poseen un examen de laboratorio patognomónico.

La interpretación de la histopatología en las vasculitis está sujeta a múltiples variables como el patólogo que la observa, el interés y la experiencia de éste, la selección del tejido, el tamaño de la muestra, el tiempo transcurrido entre el comienzo de la enfermedad y la toma de la muestra del tejido y el tiempo transcurrido entre la toma de la muestra y si recibió un tratamiento previo, todas estas variables pueden ayudar a verificar un diagnóstico, una biopsia positiva es de gran ayuda, mientras una biopsia negativa no excluye la enfermedad como en los casos de vasculitis que compromete un órgano (vesicular, apéndice), un foco y/o segmento de un tracto gastrointestinal como en la PAN, o un segmento o foco de una arteriopatía no inflamatoria (vasculopatías, displasias arteriales.

Las vasculitis refractarias no constituyen un subgrupo de vasculitis primarias, o secundarias sino que se asocian algunas condiciones comorbidas que hacen difícil el diagnóstico y por ende el tratamiento. Ej. Pacientes con Panarteritis nodosa que se asocia a hepatitis B y C y/o crioinmunoglobulinemia, otro ejemplo son los pacientes con diagnóstico de displasia arterial abdominal que simula una vasculitis abdominal primaria y/o secundaria.+

Más información de Vasculitis Refractarias

1. Vasculitis Refractarias, Tratamiento
2. Crioinmunoglobulinemias, Vasculitis Refractarias
3. Granulomatosis de Wegener (G.W)

Clasificación

A pesar de los intentos clasificatorios de estas patologías desde 1952 por la doctora Zeek, posteriormente las clasificaciones de Brown y Alarcón – Segovia en 1966, Copeman, Ryan, Fauci, Gilliam, Lie, hasta llegar a los criterios clasificatorios de las vasculitis (ACR) en agosto de 1990, el Consenso de Chapel Hill en 1994 y las modificaciones propuestas por Jennette y col en 1995, que las clasifican en vasculitis de vasos pequeños de mediano y gran calibre. Iglesias y col en 1993 en un artículo de revisión histórica planteaba ese criterio.

De acuerdo al consenso, las vasculitis se deben clasificar como:

1. Vasculitis de grandes vasos. En estos se incluyen las arteritis de células gigantes (arteritis temporal) y la arteritis de takayasu.
2. Vasculitis de vasos de mediano calibre. Esta categoría se conforma por aquellas angeitis del tipo de la poliarteritis nodosa (ej. PAN clásica) y la enfermedad de Kawasaki.
3. Vasculitis de vasos de pequeño calibre. En este gran grupo se incluyen: granulomatosis de Wegener, síndrome de Chung – strauss (angeitis alérgica con eosinofolia), poliangeitis microscópica (PM), púrpura de Henoch-Schölein, vasculitis asociada a la crioglobulinemia mixta esencial y la angeitis leucociticlástica (cutánea).

Por tratarse de vasculitis refractarias, y lo difícil de conseguir información específica de este tema, hemos querido agregar a la anterior clasificación sin ninguna pretensión pero con el único objetivo de lograr un mejor entendimiento de estas patologías, ubicar las vasculitis secundarias, las vasculopatías y una miscelánea de patología vascular inflamatoria o no pero que producen manifestaciones clínicas en diversos órganos y sistemas que se asocian a algunas condiciones co-morbidas que las hace de difícil diagnóstico.

Vaculitis secundarias

1. Lupus eritematoso sistémico (LES)
2. Artritis reumatoidea (AR)
3. Síndrome de Sjögren primario (SSP)
4. Enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC)
5. Asociada a medicamentos

Vasculopatía

1. Asociada a síndrome de CREST y/o esclerosis sistémica progresiva
2. Los diferentes síndromes de antifosfolípidos / cofactor
3. Las displasias arteriales o las arteriopatías mediolíticas segmentarias
4. Ateroesclerosis

Vasculitis primarias o secundarias

1. Localizados a un órgano (Ej. Apéndice, vesícula).

Misceláneas

1. Que no está muy bien definida su clasificación. Ej. a) Enfermedad de Degos, b). Aneurisma inflamatoria abdominal.

De esta forma nuestro propósito es organizar el entendimiento de cada una de estas patologías en aquellos casos que se puedan presentar pacientes con problemas de co-morbilidad que vale la pena identificar.

Cómo y cuándo debe sospecharse los casos de vasculitis refractaria

En aquellos pacientes cuyo diagnóstico se ha realizado en forma adecuada y cuya respuesta según mi criterio no ha mejorado en cinco a siete días de un tratamiento adecuado, se le debe buscar alguna causa o co-morbilidad que haga que este paciente con vasculitis primaria y/o secundaria no mejore, para ello debemos plantearnos varias preguntas:

1. Si existen las vasculitis resistentes a la terapia, o será que debemos ahondar en otras asociaciones que pueden pasar desapercibidas para el médico tratante y hacen de estos cuadros clínicos una dificultad para el diagnóstico.
2. Dentro de los mecanismos inmunopatológicos, la asociación de la hepatitis B y C con las panarteritis nodosa, suelen presentarse algunos casos refractarios, sino tratamos la hepatitis B y C.
3. Cuando se presentan pacientes con crioinmunoglubulinemias tipo III que se asocian a hepatitis C, es importante tratar a los pacientes con los protocolos adecuados para este problema.
4. Pacientes con síndrome de Sjögren primario que se asocian a crioinmunoglobulinemia y a hepatitis B y C se pueden presentar casos refractarios.
5. Aquellos pacientes con Síndrome de Sjögren Primario que se inician por vasculitis linfomonocítica o leucocitoclástica y luego hacen los criterios para el síndrome de Sjögren.
6. Pacientes que se inician con vasculitis urticariana o penfigoide buloso asociado a vasculitis como una manifestación inicial de lupus eritematoso sistémico.
7. Paciente con síndrome febril prolongado como una manifestación inicial de vasculitis leucocitoclástica, lupus eritematoso sistémico y/o vasculitis primaria.
8. Pacientes con vasculitis primaria y/o secundaria o vasculopatías que se asocian a un proceso infeccioso localizado en cualquier órgano o sistema, o cuando la pared vascular con vasculitis o vasculopatía puede infectarse secundariamente por contigüidad, por vías hematógena o por complejos inmunes.
9. Cuando la vasculitis leucocitoclástica o linfomonocitiva es secundaria a un proceso neoplásico.
10. En aquellos pacientes con vasculitis leucocitoclástica, linfomonocítica inducida por medicamentos.
11. En pacientes por tener una vasculitis primaria con compromiso de múltiples órganos y/o sistemas que son sometidos a un tratamiento con inmunosupresores y se infectan secundariamente con gérmenes bacterianos poco frecuentes, micobacterias, parásitos, y hongos.
12. Tener presente las enfermedades que simulan una vasculitis. Ejemplo pacientes con displasia fibrosa en los miembros o cuando producen una arteriopatía mediolítica segmentaria especialmente en el abdomen.
13. La asociación de vasculitis y trombosis simultáneamente.

Los 13 items mencionados anteriormente siempre se deben tener presentes en aquellos pacientes en los que se sospecha que puede haber refracteriedad, ya que estos casos existen muchas dificultades para un diagnóstico oportuno y rápido, carencia de métodos no invasivos específicos y sensible, baja sensibilidad y eficiencia en los métodos invasivos como la biopsia y la angiografía, la ausencia de marcadores biológicos sensibles para la detección de actividad de las vasculitis y menos aún la ausencia de marcadores biológicos para detectar co-morbilidad. Todos estos elementos hacen que el diagnóstico de la vasculitis cuando existen factores de co-morbilidad se realicen en forma tardía con detrimento del órgano u órganos comprometidos, ocasionando secuelas tisulares importantes y discapacidad.

A continuación describiremos las vasculitis más representativas y mencionaremos los problemas en cada una de ellas que las hace en algunas condiciones que sean refractarias.

Vasculitis de vasos de gran calibre

Artritis temporal (AT)

También se denomina arteritis temporal, arteritis craneal y/o arteritis granulomatosa de los vasos de gran calibre. Ocurre en individuos mayores de 50 años y excepcionalmente se ha informado en jóvenes. Las ramas craneales del arco aórtico están comprometidas en forma prominente, pero se ha informado, compromiso de arterias de gran calibre en el tórax y excepcionalmente en arterias del tronco celiaco. Puede ser la vasculitis más frecuente en algunos países del norte y centro de Europa, así como también en algunos estados de la Unión Americana.

Gene Hunder de la Clínica Mayos en Olmsted Country, Minnesota identificó 125 casos por un período de 42 años y con una tasa anual de 17.8 por 100.000 habitantes en una población mayor a los 50 años y con una prevalencia de casos activos o remitentes de 200 por 100.000. Ostberg en 1971 en estudios realizados en autopsias encontró 1.6% de 889 autopsias, para ello revisó cortes en aorta y arteria temporal. Se ha descrito cluster de casos de arteritis temporal, variaciones clínicas y temporales que se presentan asociadas a brotes epidémicos de infecciones por Mycoplasma pneumoniae, Parvovirus B19 y Chlamidia pneumoniae. La arteritis temporal se puede asociar o no a la polimialgia reumática, pero llama la atención la variación sincrónica entre estas dos patologías cuando existen infecciones ambientales.

La etiología de la AT es desconocida, Hunder y col, plantean la posibilidad que la enfermedad se origina por un defecto a nivel de la elastina que se altera con la edad y esta alteración produzca un neoantígeno que no es reconocido por el propio individuo desencadenando un proceso inflamatorio a nivel de la lámina elástica interna. Gillot y col soportan esta teoría al encontrar una respuesta proliferativa con elastina derivada de la elastasa de los neutrófilos en 12 a 13 pacientes con AT y no encontró esta respuesta en los controles. Se ha descrito asociado al HLA-DR4. En estudios de subpoblaciones de linfocitos T, se ha encontrado una reducción de la subpoblación TCD8. A pesar del tratamiento, se ha documentado una reducción de la subpoblación CD8 +, lo que indica un curso prolongado de la enfermedad.

Weyand y col analizaron especímenes de tejido a través de técnicas de RNA mensajero para el análisis de citoquinas utilizando PCR con primer citoquina- específica. Pudo demostrar en las lesiones de vasculitis producción in situ de IL-1ß, IL-6, TGF-ß (indica activación del macrófago) e IF-¡, IL-2 (indica activación de células T), también lo demostró en arterias temporales de pacientes con polimialgia reumática, especialmente el IF-¡.

Los niveles de IF-¡ y de IL-2 beta m RNA estás mas incrementados en los especímenes de lesiones vasculíticas con síntomas de claudicación oral y alteraciones visuales.

Weyand y col han estudiado el receptor de células T, especialmente a nivel del heterodimero aß, y han mostrado múltiples elementos de la cadena variable Vß especialmente en focos inflamatorios, es posible que una pequeña fracción de las células CD4+T reconozcan un antígeno residente en la pared arterial modificado y así de esta manera se produzca el proceso inflamatorio.

Los síntomas y signos clínicos de la enfermedad son característicos ya que la mayoría son pacientes mayores de 50 años, que consultan por cefalea, disminución de la agudeza visual que pueden evolucionar en algunos casos a la ceguera, además escotomas, claudicación oral y dolor a nivel de las arterias temporales. Algunos pacientes pueden consultar por astenia, adinamia, síndrome febril prolongado, un síndrome anémico. Cuando se asocia a polimialgia reumática, los pacientes consultan por debilidad muscular proximal a nivel de la cintura escapular y femoral, o rigidez especialmente por la mañana por más de dos semanas.

Los síntomas sistémicos tales como fiebre, pérdida de peso mayor del 10% del peso total, anorexia y malestar general. La cefalea puede ser a nivel temporal, existir dolor facial o sensación de inflamación de la cara. Las alteraciones visuales pueden ser visión borrosa, diplopia y ceguera, que pueden ocurrir aún después de la primera semana de tratamiento.

En cuanto al laboratorio, se puede encontrar una sedimentación globular mayor de 40 mm/hora, por el método de Westergren, anemia ferropénica y elevación de algunas proteínas reactivas de fase aguda, se ha descrito aumento de la IL-6. La prueba de oro es la biopsia de la arteria temporal, donde se demuestra la disrupción de la lámina elástica interna y la lesión grunulomatosa.

El grupo de estudio de arteritis de células gigantes encontró una prevalencia de 20.7 de anticuerpos anticardiolipinas. El tratamiento a base de esteroides (30-60 mg) se considera en muchos grupos como criterio clínico ya que la respuesta en 72 horas es dramática, con mejoría de la fiebre y el dolor. En algunos pacientes de la tercera edad con síndrome febril prolongado se debe pensar en esta posibilidad diagnóstica.

Colombia y Latinoamérica

En Colombia tenemos casos esporádicos de AT, y un solo informe de polimialgia reumática. Solamente sabemos de casos a través de anécdotas. En América latina también los informes son escasos, a pesar de tener en Colombia y especialmente en la población indígena una frecuencia de alelos DR4 alta, es posible que el subtipo DR4, que tenemos sea diferente al alelo europeo DR4, y por ello la baja frecuencia de esta vasculitis en latinoamérica.

Manifestaciones gastrointestinales

Se debe sospechar el compromiso abdominal, en aquellos pacientes que tengan la sintomatología anterior y que tengan compromiso abdominal. Los informes sobre compromiso abdominal son escasos en la literatura universal.

Arteritis temporal (formas refractarias)

1. En pacientes con arteritis temporal pueden encontrarse algunos pacientes con vasculitis refractarias, cuando se asocia a brotes epidémicos de infecciones por mycoplasma pneumonie, Parvovirus B19 y Chlamidia Penumonie en algunos casos se puede asociar a polimialgia reumática.
2. Aquellos pacientes con arteritis temporal y síndrome febril prolongado asociado a síndrome anémico, que puede en muchos casos simular un síndrome paraneoplásico.
3. Cuando existe arteritis temporal en pacientes jóvenes menores de 40 años. En estos casos existen dos tipos de arteritis temporal en adultos jóvenes, una forma asintomática con nódulos en las arterias temporales aislados y la otra es la forma sintomática y se asocia a tromboangeitis obliterans, angeitis de Churg – Strauss, formas localizadas de PAN y la enfermedad de Kimura.
4. En aquellos pacientes mayores de 65 años que pueden asociarse a enfermedades mieloproliferativas como macroglobulinemia de Waldentron.
5. Cuando se presenta una endarteritis de la arteria temporal como una manifestación inicial de histiocitosis maligna.
6. Cuando se asocia a una granulomatosis de Wegener.

Arteritis de Takayasu (AT)

La arteritis de Takayasu (AT) es una vasculitis crónica, que compromete principalmente la aorta y sus ramas, la pulmonar y las coronarias, causando varias condiciones clínicas como son: falta de pulsos, isquemia cerebral, trastornos oculares y diversas formas de enfermedad cardíaca tales como insuficiencia aórtica, insuficiencia cardíaca congestiva, o formación de aneurismas. Las causa de la AT es desconocida, siendo los factores genéticos y autoinmunes los más estudiados e implicados en el momento.

La existencia de una prevalencia mayor en los países orientales, así como la presencia de la enfermedad en gemelos, ha motivado el estudio de factores genéticos que podrían dar al individuo una predisposición especial. Así se inició el estudio del papel del complejo mayor de histocompatibilidad y su posible asociación con la enfermedad. En los japoneses se ha informado la asociación con el HLA BW52, DW12, así como el DQW1 – DR2. La posibilidad de estos marcadores en un individuo dado, se correlaciona con el desarrollo de insuficiencia aórtica en 52% de los casos, o alteraciones de la perfusión ventricular izquierda en 76%.

Estudios en coreanos encuentran la asociación con el DR7 –DQW52, pero no en desequilibrio de unión con DW52, concluyéndose que el gen relacionado se localiza entre los loci HLA-B y el HLA DR, DQ. En la India se ha encontrado la asociación con HLA – B51 y B52, que son alelos de B5 y en México con DR6 y DR7, en Colombia encontramos la asociación con el B44, DR16 y el DR10.

Desde el punto de vista patogénico, se aprecia una activación tanto de los mecanismos mediados por la inmunidad celular especialmente a nivel del receptor T, el las cadenas Vb a nivel de la capa media de las arterias, donde al parecer se encuentra ubicado el antígeno que a través de algún agente inductor produzca alteración de dicho antígeno arterial y así de esta forma se genera un nuevo antígeno o neoantígeno y se desarrolle el proceso inflamatorio; también se encuentra alterada la respuesta humoral.

Como primer caso informado de esta entidad, casi siempre se encuentra en la literatura médica, el reporte hecho por Mikito Takayasu, profesor de oftalmología de la Universidad de Kanazawa, Japón, en 1905, de una paciente con los cambios retinianos típicos de la enfermedad. Pero al parecer por un recuento histórico del profesor Fujio Numano, el doctor Rokushu Yamamoto fue el primero en informar sobre un paciente con síntomas relacionados con la enfermedad en 1830. Savory, Davy y otros a mediados del siglo XIX, observaron casos con condiciones clínicas similares. Caccamise y Whitman en 1952 introdujeron el término “Enfermedad de Takayasu”. Durante los años siguientes se destacaron los aportes de Ohta, Sano, Deutshi y Numano.

La enfermedad ha sido informada en varios países Asiáticos, de Europa, Africa, Oriente medio y Norteamérica. En Latinoamérica se ha informado especialmente en México, Brasil, Colombia, Chile y Puerto Rico. En otros países solo casos anecdóticos, las características clínicas de la AT, en Colombia son las siguientes:

De acuerdo a los estudios angiográficos el porcentaje es el siguiente:

Clasificación de Fujio Numano

Las arterias más comprometidas en Colombia son el arco aórtico y sus ramas, especialmente la subclavia izquierda.

En cuanto al laboratorio, se puede observar en la mayoría de los pacientes un incremento de la sedimentación globular en pacientes con actividad de la enfermedad, pero la enfermedad puede ser silenciosa y la sedimentación globular y las proteínas reactantes de fase aguda se incrementan especialmente cuando se asocian a síntomas constitucionales.

En el grupo de estudio internacional sobre vasculitis sistémica que lidera Gary S. Hoffman de la Cleveland Clinic se buscaron marcadores de actividad de la enfermedad y no se encontró ninguna prueba que pudiese evaluar la actividad de la enfermedad y solo se encontró que el PECAM-1 y iC5b-9 se encontraba elevado en los casos de AT que se encontraban inactivos.

En cuanto al tratamiento, lo ideal es el diagnóstico precoz y este no se realiza en muchas ocasiones por ausencia de un examen físico adecuado; la utilización de inmunosupresores como glucocorticoides o medicamentos que actúen a nivel de la fase del ciclo celular tales como azatropina o el metrotexate están indicados para el tratamiento de esta patología.

Hay dos entidades que se asocian a vasculitis que no están clasificadas en el consenso de Chapel Hill de 1994, como son las arteritis que compromete el Behcet (o vásculo-Behcet ) y el aneurisma aórtico abdominal inflamatorio, que puede producir dolor abdominal en personas jóvenes y que no ha sido descrito en nuestro medio y que no es el aneurisma abdominal por ateroesclerosis. En el Japón tiene un concepto médico peculiar sobre las enfermedades intratables y son los siguientes criterios:

a) El número de pacientes es pequeño
b) Etiología desconocida
c) El diagnóstico temprano, es difícil
d) No hay tratamiento curativo
e) La mortalidad es alta a pesar de que en algunos casos se induzca remisión. Desde 1973 el Ministerio de Salud del Japón estableció varios comités y en este grupo se encuentran las diferentes vasculitis. En nuestro medio no se ha descrito el aneurisma aórtico – abdominal inflamatorio, es posible que no se conozca esta patología en América Latina.

Aneurisma

Desde finales de la década de 1980, el comité de investigación de vasculitis intratables propuso el estudio de esta patología, para ello Yasuda en 1994 propuso los siguientes criterios diagnósticos:

1. Engrosamiento marcado de la pared abdominal
2. Extensión y fibrosis que compromete el retroperitoneo adyacente
3. Adherencia rígida de la estructura adyacente a la pared aneurismática.
4. Fijación y atrapamiento del uréter (Hidronefrosis)
5. Aneurisma sistomático (dolor abdominal, dolor de espalda, pérdida de peso, fiebre de bajo grado y elevación de la sedimentación globular).
6. Patológicamente se observa un engrosamiento marcado de la adventicia y una infiltración linfoplasmocitaria en el tejido fibroso periaórtico. Se ha demostrado aproximadamente 600 casos en el Japón, de acuerdo a los criterios antes mencionados.

La edad promedio de los pacientes es de 65 años, el porcentaje de aneurisma aórtico abdominal inflamatorio comparado con los otros aneurismas abdominales oscila entre el 3.4% y el 7.2%, generalmente son más jóvenes que los pacientes con aneurismas por ateroesclerosis, la mayoría tuvieron síntomas como dolor abdominal, uropatía obstructiva y ruptura.

Yosuda informa de cuatro casos que no se operaron, pero que fueron tratados con esteroides, con una buena respuesta al tratamiento y con un seguimiento de 13 a 92 meses. Respecto a la patogénesis Sueishi encontró muchas células positivas con el virus citomegalovirus utilizando la técnica de PCR comparado con las aneurismas por ateroesclerosis.

Arteritis de Takayasu ( En qué casos se sospecha que los casos son vasculitis refractarias).

Se debe considerar siempre a la arteritis de Takayasu como una enfermedad sistémica y que la enfermedad se puede presentar desde los tres años hasta los 78 años de acuerdo a algunas series; pero la edad promedio en el 80% de los casos son mujeres que tienen alrededor de 30 años. Se debe considerar casos refractarios aquellas manifestaciones catastróficas de la AT como son:

1. Pacientes con arteritis pulmonar aislada
2. Arteritis coronaria aislada o miocarditis granulomatosa
3. Aneurisma aorticotorácico aislado
4. Valvulitis granulomatosas mitral y aórtico
5. Coartación de la aorta abdominal y enfermedad vascular periférica. La coartación de la aorta abdominal puede ser congénita y son el 2% de todas las coartaciones de la aorta, la coartación puede ser infrarenal, suprarenal o yuxtapuesta a la arteria renal. La coartación abdominal adquirida se observa especialmente en la neurofibromatosis tipo 1(o enfermedad de Von Recklinhausen) asociada a hipertensión renovascular y cuando se presenta a la AT.
6. Aneurisma aórtico abdominal aislado con perforación, disección y ruptura.
7. Cuando la AT se puede manifestar como una enfermedad sistémica comprometiendo varios órganos y simulando varias enfermedades de base patogénica inmunológica o simulando una enfermedad autoinmune. Así de esta forma como la describe Sharma, Jain y Sagar la gama de manifestaciones sistémicas se ha ampliado, ya que se describe amiloidosis renal, eritema nodoso, rash facial y artritis, cardiomiopatía dilatada y vasculitis de vasos de pequeño calibre y colitis ulcerativa.
8. Cuando se asocia a un proceso infeccioso y no se logra detectar o cuando la infección es secundaria a la inmunosupresión.

Vasculitis de vasos de mediano calibre

Son aquellas vasculitis que comprometen arterias musculares de mediano calibre ocasionando disrupción de la lámina elástica interna o pequeñas arterias, sin glomeulonefritis pero pueden ocasionar vasculitis en arteriolas, capilares o vénulas. La lesión vascular puede ser visceral (tracto gastrointestinal), cutánea y puede comprometer vasos cerebrales y pulmonares. El prototipo de estas vasculitis son la poliarteritis nodosa clásica y sus variantes y el síndrome de Kawasaki.

Poliarteritis nodosa clásica

Descrita en 1866 por dos médicos alemanes Kussmaul y Maier y la denominaron periartritis nodosa. Pero esta entidad fue descrita inicialmente por Michaelis y Martani en 1755, Pelletan en 1810, Von Rokitansky en 1852 y por Rudolf Virchow en 1863, pero el artículo de Kussmaul y Maier tiene 35 páginas de extensión fue un clásico y la historia ha confirmado este artículo como la descripción original, al describir la autopsia de un joven de 27 años, sastre de profesión quien sufrió una enfermedad fulminante caracterizada por fiebre, tos productiva, proteinuria, mialgia, neuritis periférica y dolor abdominal, esta enfermedad le produjo la muerte al mes del inicio de la enfermedad.

Es una enfermedad poco frecuente en el mundo. La incidencia anual y prevalencia es de 0.7 por 100.000 y 6.3 por 100.000 habitantes. En Inglaterra la tasa de incidencia anual es de 4.6 por 1 x 106, en Olmsted County Minnesota es de 9.0 x 106. En la población Eskimo de Alaska, donde existe un área hiperendémica de hepatitis B se encontró en 77 casos x 1 x 106. La tasa de mortalidad en la ciudad de New York en los años de 1950 fue de 1.2 – 1.5 por 1 x 106. En Francia la poliarteritis nodosa en uno de cada tres pacientes, está asociada al virus de la hepatitis B, se puede observar en niños, siendo diferente a la enfermedad de Kawasaki, es más frecuente en el hombre con una relación de 2: 1 y se puede observar en los ancianos.

La edad promedio de diagnóstico oscila entre 40-60 años y se observa en todos los grupos nacionales. En Colombia, en un estudio realizado en el Hospital San Juan de Dios al revisar durante 40 años los protocolos de autopsia encontramos cinco casos autopsiados y en la unidad de Reumatología del Hospital San Juan de Dios y en la Clínica de Fractura de Barranquilla y Reinun en Bogotá, tenemos en seguimiento 10 pacientes en los últimos nueve años, lo que nos indica una prevalencia bastante baja en nuestras áreas hospitalarias.

Etiología: En Francia ya mencionamos la asociación tan frecuente con el virus de la hepatitis B, pero se ha venido disminuyendo con la implementación de la vacuna de la hepatitis B, ya que los casos de vasculitis asociado al virus de la hepatitis B simula una PAN, ya que los síntomas son parecidos a excepción de la ORQUITIS que es más frecuente en la vasculitis asociada a la hepatitis B. Este tipo de vasculitis se ha asociado a otros virus tales como: el virus de la inmunodeficiencia humana o HIV, el citomegalovirus, el parvovirus B19, el virus linfotrópico humano y el virus de la hepatitis C.

Aspectos clínicos: El diagnóstico y los aspectos clínicos lo realizamos de acuerdo a los criterios clasificatorios propuestos por la ACR en 1990 y son los siguientes:

1. Pérdida de peso mayor de 4 kg desde el inicio de la enfermedad
2. Livedo reticularis
3. Dolor testicular
4. Mialgias, debilidad especialmente en los miembros inferiores
5. Mononeuropatía o polineuropatía
6. Hipertensión
7. Elevación del BUN y/o creatinina no relacionada a deshidratación u obstrucción.
8. Presencia del antígeno de superficie en el suero o anticuerpos
9. Arteriografías demostrando aneurismas de oclusiones de las arterias viscerales.
10. Biopsia de arterias de mediano calibre, donde se demuestra la disrupción de la elástica, la arteritis y el incremento del número de neutrófilos en los vasos estudiados.

Para el diagnóstico clasificatorio de PAN, mínimo deben encontrarse tres de los diez criterios. La mayoría de los pacientes tienen síntomas constitucionales como malestar general, fiebre y pérdida de peso asociado con mialgias severa, paresterias, pie caído por el compromiso neurológico de los pacientes. La gama del cuadro clínico de presentación puede variar desde el compromiso limitado (apéndice, vesícula, páncreas, asas intestinales) hasta una falla polivisceral fulminante.

El compromiso cutáneo se presenta entre el 27-60% de los pacientes asociados a Livedo reticular, observamos lesiones papulopetequiales; las lesiones bulosas o vesiculares son raras y se pueden detectar nódulos (nódulos de kussmaul) cuando se practica la biopsia se demuestran en las lesiones de piel. Gangrena distal puede observarse a consecuencia de la isquemia.

Sistema musculo-esquelético

Mialgias son frecuentes en el 30-73%. Artralgias se observan en el 46% de los casos y la artritis que compromete las grandes articulaciones se puede observar al comienzo de la enfermedad.

Neurológico

La serie de Guillevin sobre 182 pacientes que es una de las series más grandes del mundo, encontró que la mononeuritis múltiple se observó en el 70% de los pacientes siendo el síntoma más frecuente y en ocasiones el inicial. Compromiso motor y sensitivo es la característica, es asimétrica, afecta las piernas especialmente los nervios ciáticos, peroneales y tibiales. Los nervios cubitales, radiales y medianos se afectan menos frecuentemente. Puede manifestarse como una cuadriparesia, una paraperesia y/o accidente cerebro-vascular.

Parálisis de pares craneales pueden estar presentes en el 2% de los casos y en su orden de compromiso afecta el III par, (oculometor), troclear (IV), el abductor (VI), el facial (VII) y el acústico (VIII).

Compromiso renal

Hubo confusión con el compromiso renal, hasta que se separó la poliangeitis microscópica de la PANclásica. En la literatura se describe la asociación con el compromiso renal en el 60-80% de los casos, pero Guillevin la observó solo en el 36% en un estudio de tipo prospectivo. Puede existir un compromiso glomerular, pero cuando éste se encuentra se debe pensar en una poliangeitis microscópica y no en PAN, generalmente cuando hay compromiso renal encontramos una nefropatía vascular, que es la responsable de la insuficiencia renal.

La falla renal que cursa rápido se debe a los infartos renales múltiple y la hipertensión severa es generalmente dependiente de renina. La hipertensión por compromiso de la arteria renal se encuentra en el 33% de los casos. Compromiso ureteral y/0 hematoma renal o perirenal por ruptura de microaneurismas se suelen observar, además estenosis ureteral uniobilateral que suele ocasionar anuria por vasculitis de estos

Compromiso gastro-intestinal

El compromiso del tracto gastro-intestinal es una de las manifestaciones más severas de la PAN. El dolor abdominal se ha observado en el 34 % de los pacientes. Es difícil en ocasiones establecer la causa del dolor abdominal, ya que la enfermedad puede iniciarse como una vasculitis gastro-intestinal y el dolor abdominal ser el primer síntoma. Los pacientes pueden consultar por un dolor abdominal localizado en algunos órganos como vesícula, apéndice o páncreas, pero cuando el dolor abdominal es generalizado, la trombosis mesentérica debe ser considerada.

Distensión abdominal puede indicar trombosis mesentérica con o sin peritonitis. Cuando se observe hematemesis, melena o hematoquexia usualmente son pacientes con vasculitis del tracto gastrointestinal alto o bajo. La hemorragia digestiva y la perforación intestinal puede ocurrir. La asociación de dolor abdominal intratable con pérdida de peso es consecuencia de una isquemia abdominal. Mala absorción y pancreatitis se ha descrito. La hemorragia abdominal, la perforación y el infarto son bastante graves y ocasionan una mortalidad alta. Hay informes de poliarteritis limitada a un órgano como apéndice, vesícula, páncreas, intestino, hígado, útero, testículo y neuropatía periférica aislada. La PAN estrictamente cutánea es una forma limitada y puede observarse en el 10% de los casos.

El compromiso hepático se observa con más frecuencia en autopsias, no es común observar este compromiso y cuando se encuentra elevación de transaminasas con incremento de la fosfatasa alcalina y bilirrubinas se debe estudiar la asociación con hepatitis B, en estos casos puede encontrarse casos refractarios al tratamiento. Se ha descrito ruptura de aneurismas intrahepáticas.

Características de la PAN asociada a la hepatitis B.

Se puede considerar una enfermedad tipo III de acuerdo a la clasificación de Gell y Coomb, es decir mediada por complejos inmunes. Ocurre tempranamente en el curso de la infección por hepatitis B o en los siguientes seis meses. En Francia donde existe la serie más grande, se ha reducido su prevalencia del 36% al 7% por la implementación de la vacuna de la hepatitis B. Las manifestaciones clínicas son parecidas en la PAN asociada a hepatitis B se observa mayor hipertensión maligna, infartos renales y/o orquiepididimitis. Las manifestaciones hepáticas son moderadas y con ocasiones se puede encontrar en biopsia hepática, cambios de hepatitis crónica activa.

Misceláneas

Las manifestaciones cardíacas se deben a vasculitis de las arterias coronarias. Cardiomegalia se observa en el 25% de los casos, bloqueo auricular – ventricular puede estar presente y la pericarditis es rara. El compromiso pulmonar es raro en la PAN y se puede observar derrame pleural en el 5% de los casos. Las manifestaciones oculares incluyen vasculitis reitinianas y desprendimiento de retina. En las formas de presentación de los casos anteriores y cuando se inicia con cuadriparesia o cuadriplegia pueden observarse casos de vasculitis refractaria al tratamiento.

Diagnóstico

La patología es fundamental para el diagnóstico de la PAN, se observa arteritis necrotizante de carácter segmentario y con lesiones de tipo fibroso; se puede comprometer cualquier arteria pero el compromiso de la aorta y sus ramas, lo mismo que la arteria pulmonar es rara. La inflamación de la pared arterial se caracteriza por necrosis fibrinoide de la pared media, con una infiltración celular de tipo pleomórfica donde predomina los polimorfonucleares. Aneurismas arteriales y trombosis pueden ocurrir en el sitio de la lesión.

En cuanto a las pruebas de laboratorio se suele encontrar un incremento de la sedimentación globular mayor de 60 mm, incremento de la proteína C reactiva, aumento de la a2-globulina y leucocitosis, en algunos casos se observa eosinofilia. Los niveles de albúmina suelen estar disminuidas, anemia normocítica y trombocitosis, se observa con frecuencia.

Los complejos inmunes son inconstantes, estos se encuentran especialmente en la PAN relacionado con HbsAg, el antígeno de superficie y los anticuerpos anti-HB se pueden encontrar, HbsAg especialmente en casos en los que se produce seroconversión.

Los ANCAS son raros en la PAN clásica, se observa en un 10.7% de los casos de PAN asociado a hepatitis B y en el 27.3% de los PAN clásica, pero solo el 2% son C-ANCA, en la mayoría de los pacientes donde se demuestra son P-ANCAS.

Los estudios angiográficos publicados por primera vez por Bron y col en 1965 fueron capaces de demostrar la presencia de microaneurismas y estenosis en las arterias de mediano calibre. Los microaneurismas no son patognononico pero se encuentran con frecuencia en la PAN. Guillevin piensa que los microaneurismas son importantes para el diagnóstico diferencial entre la PAN y la poliangeitis microscópica.

Tratamiento

Es una enfermedad grave y ocasiona múltiples daños en los tejidos comprometidos por ello apenas se realiza el diagnóstico, el tratamiento debe realizarse con inmunosupresores tales como esteroides (dosis alta 1-2 mg/kg/día), azatiopirina, metotrexate y ciclofosfamida.

Enfermedad de Kawasaki

Solo existen tres publicaciones en Colombia, es una patología poco frecuente entre nosotros y casi siempre es observada por los pediatras; en cuanto a la PAN infantil, el comportamiento clínico, de laboratorio e histopatológico es similar a la que se observa en el adulto.

Vasculitis de mediano calibre; vasculitis refractarias asociadas a enfermedad de Buerger.

La enfermedad de Buerger es una vasculitis primaria no artero esclerótica, segmentaria, progresiva, inflamatoria y oclusiva de etiología desconocida. La enfermedad ocurre generalmente en hombres jóvenes que utilizan habitualmente el cigarrillo y la enfermedad ocurre antes de los 40 ó 50 años. Goodman en su serie encuentra un 2.5% en las mujeres y se piensa que la incidencia puede ser mayor, debido al incremento de las mujeres fumadoras. En cuanto a los mecanismos patogénicos propuestos se plantea la interacción del sistema de la coagulación y sus proteínas de control como son la antitrombina III, la proteína C y la proteína S y el endotelio vascular.

Cuando sospechar algunos casos de vasculitis refractarias asociadas a la enfermedad de Buerger, en aquellos pacientes hombres fumadores, que pueden o no tener enfermedad vascular periférica y presentan una enfermedad de Buerger intestinal visceral, para ello la arteriografía mesentérica es una ayuda importante. Se han descrito 20 casos de Buerger con compromiso intestinal abdominal ocasionando infarto a nivel del intestino grueso y delgado, 18 de los pacientes son hombres y solo dos mujeres. Otros casos con vasculitis refractarias es cuando el Buerger compromete el cerebro y en aquellos casos cuando se compromete el injerto de Safena cuando se realiza una derivación por patología coronaria.

Vasculitis de vasos de pequeño calibre

Lo más importante es el reconocimiento que existe una vasculitis de vasos de pequeño calibre, es decir que existe un compromiso a nivel de arteriolas, metarteriolas, vénulas y capilares. Los síntomas y signos clínicos son bastante variados y muchas causas de este tipo de vasculitis comparten la vía común en su patogénesis y es la presencia de vasculitis leucocitoclástica.

Se observan en general signos y síntomas constitucionales tales como fiebre, mialgias, artralgias y malestar general. Muchos pacientes describen un síndrome parecido al resfriado común en el curso de la enfermedad. Artralgias y artritis se pueden observar en el 10 a 20% de los pacientes. Se pueden comprometer pequeños vasos en la piel, tracto gastrointestinal, riñones, nervios periféricos, musculoesqueléticos y pulmones.

En este capítulo de acuerdo al consenso de Chapel – Hill resaltamos los que mayor compromiso gastro – intestinal comprometan tales como: el síndrome de Churg – Strauss, la púrpura de Henoch – Shonlein, Poliangeitis microscópica, granulomatosis de Wegener y vasculitis asociada a crioinmunoglobulina. Podemos establecer dos categorías para intentar un diagnóstico más rápido del problema, aquellos pacientes que puedan consultar por un síndrome pulmón – riñón como en la granulomatosis de Wegener, que es excepcional que debute en esta forma debido a la presencia de capilaritis pulmonar y la poliangeitis microscópica; y la otra categoría corresponde a los pacientes que consultan por púrpura palpable y compromiso renal y lo conforman los pacientes con púrpura de Henoch – Schönlein y las vasculitis asociadas a crioinmunoglobulinas conforman el subgrupo del síndrome Dermo – renal.

En estas categorías el lupus eritematoso sistémico puede producir tanto el síndrome de pulmón – riñón como el dermo – renal. Las manifestaciones gastro – intestinales y los síndromes de pulmón-riñón, en estos dos subgrupos de pacientes se presentan los casos de vasculitis refractaria.

Síndrome de Churg – Strauss

El síndrome de granulomatosis alérgica y angeitis se caracteriza por un compromiso a nivel pulmonar, gastrointestinal, neurológico y cutáneo debido a una vasculitis de vasos de pequeño calibre, granulomas extravascular e hipereosinofilia tisular y en sangre periférica.

El nombre se debe al trabajo realizado por dos patólogos que describieron la entidad en 1951, quienes establecieron tres criterios histopatológicos basados en el examen de patología y en estudios de autopsias:

1. Infiltración tisular por eosinofilos
2. Vasculitis necrotizantes
3. La presencia de granulomas extravascular

Estos pacientes tienen como antecedentes tener una atopia, bien sea asma bronquial y rinitis alérgica. Se asocia con los ANCAS en un 59.2% de los pacientes, especialmente el P-ANCA que se encuentra en algunas series entre el 5 al 56% y el C-ANCA en el 25% de los pacientes. No se ha demostrado que la determinación seriada de los ancas pueda demostrar algún índice de actividad.

Historia natural

Lanham y col han identificado tres fases de la enfermedad:

Primera Fase o período prodromico que suele ser de muchos años (hasta mayor de 30 años), está asociado a rinitis alérgica, asma bronquial y poliposis nasal. Segunda Fase se caracteriza por la presencia de eosinofilia tisular, y en sangre periférica asociado a síndrome de Löeffler, neumonía eosinofílica y gastroenteritis eosinofílica.

La enfermedad tisular eosinofílica tiene períodos de remisión y recurrencia, antes de aparecer la Tercera fase o de vasculitis sistémica. No es necesario que las fases sigan una de otra, ya que la vasculitis sistémica aparece después de diagnosticarles asma tres años antes y cuando el período entre asma y la aparición de la vasculitis es más corto, el pronóstico es pobre.

La enfermedad puede iniciarse entre los 7-74 años con un promedio en algunas series de 38 años y en otros es de 48.2 + 14.6, es más frecuente en la mujer con una relación 3: 1.1.

Cuando un paciente asmático y/o rinitis de varios años de evolución presenta fiebre, síntomas constitucionales y compromiso pulmonar – gastrointestinal, cutáneo y neurológico asociado a pérdida de peso, debe pensarse en la posibilidad de un síndrome de Churg – Strauss.

Manifestaciones clínicas

Asma y manifestaciones pulmonares

El asma precede la enfermedad entre el 90 al 96% de los pacientes. La aparición del compromiso sistémico y el inicio del asma puede oscilar entre 8.86 + 10-8 años. Antes del inicio del compromiso sistémico la crisis asmática puede exacerbarse y puede mejorar cuando se inicia el compromiso sistémico. Es muy frecuente la asociación con rinitis alérgica, poliposis nasal y sinusitis.

Los infiltrados pulmonares se encuentran entre el 38 al 77% de los pacientes. Estos infiltrados pulmonares en asociación con asma e infiltrados pulmonares pueden ser transitorios y en parches, con un patrón de tipo alveolar sin distribución lobar y/o segmentario. Se ha descrito infiltrados intersticial, nodular, y derrame pleural.

Manifestaciones gastrointestinales

Los síntomas más frecuentes son el dolor abdominal, la diarrea y la hemorragia digestiva, que se pueden observar en el 37-62% de los pacientes. La patogénesis de las manifestaciones gastro – intestinales se producen por dos tipo de mecanismos:

1. Infiltración de la pared de las asas intestinales que suelen producir diarrea, hemorragia digestiva y ocasionalmente obstrucción abdominal.
2. Vasculitis mesentérica ocasionando perforación de asas intestinales y/o obstrucción. Cuando las complicaciones son graves es signo de mal pronóstico.

Cutáneas

Las lesiones en la piel pueden ocurrir en el 51.5 – 70% de los casos y compromete vasos de pequeño calibre. Las lesiones son esencialmente púrpuras y nódulos que suele ocurrir en los miembros inferiores, infartos y necrosis de algunas lesiones, se pueden observar igualmente livedo reticular.

Compromiso renal

Se puede observar compromiso entre el 16 al 49% de los pacientes, las lesiones que se observa con más frecuencia es la glomerulonefritis focal y segmentaria, se pueden observar infiltrados intersticiales eosinofílicos, vasculitis y granuloma.

Músculo – esqueléticos

Poliartralgia y artritis se presentan en el 28% al 51% de los pacientes. La artritis ocurre durante la fase de vasculitis y las artralgias pueden ser migratorias y comprometen cualquier articulación, las mialgias son comunes.

Neuropatía

La neuropatía periférica, pero especialmente la mononeuritis múltiple se encuentra entre el 53 – 75% de los pacientes. El compromiso del sistema nervioso es raro y el compromiso de los pares craneanos son infrecuentes, el par craneano que más se compromete es el nervio óptico.

Cardíaco vasculares

El compromiso cardíaco es el más común, se encuentra entre el 15 l 84% de los pacientes y representa la primera causa de mortalidad. Se puede encontrar vasculitis de las arterias coronarias, granulomas y fibrosis endomiocárdica. Pericarditis y derrame pericárdico se observa en el 22% de los pacientes, en estos casos suelen observarse resistencia al tratamiento.