Trasplante Renal en Lupus

Estado Actual

Gonzalo Mejía, M.D.
Profesor, Sección de Nefrología, Facultad de Medicina
Universidad de Antioquia.

El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una enfermedad de gran prevalencia en todas partes del mundo que con frecuencia produce compromiso renal que se manifiesta como nefritis lúpica. Esta complicación puede conducir a insuficiencia renal crónica (IRC) en 10 a 30% de los casos(1) con la consecuente necesidad de instaurar terapia de remplazo renal a base de diálisis y/o de preparar al paciente para recibir un trasplante (Tx) renal bien sea de donante vivo o de cadáver.

Hasta 1975 se estuvo llevando en Estados Unidos el Registro Nacional de Trasplantes que se publicaba en la revista JAMA. En su último reporte se evaluó la supervivencia tanto del injerto como del paciente con nefritis lúpica sometido a trasplante renal(2). Desde esa época comenzó a parecer evidente que la recurrencia de la nefritis lúpica en el riñón trasplantado ocurría muy raramente.

Hasta 1983 sólo había cinco casos reportados y se sabía que la actividad del LES en el paciente trasplantado era poca(3). Igualmente, datos preliminares permitieron suponer que los resultados del Tx renal en LES eran superiores en términos de supervivencia de injerto y de paciente a los del Tx realizado en enfermos con otras nefropatías de base (Paul Terasaki: Comunicación personal). Este hecho fue atribuido al concepto del “lupus quemado” que fue lanzado en los años 70.

La situación actual parece confirmar la rareza de la recurrencia de la nefritis lúpica en el Tx y establece que los resultados del Tx en LES son variables y no mejores que los de otras nefropatías. En esta revisión analizaremos la evidencia disponible en aspectos como: progresión de la nefritis lúpica a IRC, necesidad o no de un período determinado de tiempo en diálisis antes del Tx renal, actividad del LES en el paciente con Tx renal, recurrencia de nefritis lúpica en el riñón trasplantado según pruebas serológicas y/o histológicas, resultados del trasplante renal en LES en términos de supervivencia de injerto y de paciente, factores de riesgo del Tx en LES y ocurrencia de IRC del Tx por nefritis lúpica recurrente.

Un estudio reciente(4) analiza el curso del LES después del inicio de la nefritis lúpica y evalúa sus manifestaciones clínicas y serológicas, la supervivencia en diálisis y los resultados del Tx. Se encontró disminución de la actividad clínica y serológica del LES después del inicio de la IRC, cuya fisiopatología no es clara pues la teoría del “lupus quemado” no es suficiente explicación. La supervivencia en diálisis no es distinta a la de otros pacientes pero es mejor que la de otros tipos de enfermedad reumática.

Tampoco se encontró diferencia en el Tx en LES frente a otras etiologías de IRC, aunque los resultados son mejores en Tx de donante vivo y en aquellos tratados con ciclosporina. La recurrencia de la nefritis lúpica en el Tx oscila entre 2.7 y 3.8% y el tipo histológico hallado en la enfermedad original suele repetirse en el injerto. Los autores concluyen que los pacientes con nefritis lúpica terminal son buenos candidatos para diálisis y para Tx renal y requieren menos medicación. Recomiendan, eso si, mantener al paciente en diálisis por tres meses por lo menos para darle la oportunidad de que se produzca recuperación espontanea de la función renal, hecho que ocurre hasta en 1/3 de los casos.

La IRC terminal de origen lúpico no lo es tanto pues 10 a 28% de los enfermos recuperan suficiente función como para poder suspender la diálisis por períodos variables de tiempo, y en algunos casos indefinidamente(5). Además la mayoría de las muertes en estos enfermos ocurre durante los primeros 3 meses de haber comenzado diálisis. Por estas razones se enfatiza la recomendación de que los pacientes permanezcan al menos un trimestre en diálisis antes de recibir un trasplante(4, 5). Varias referencias ilustran la mayor supervivencia de los pacientes con Tx renal proveniente de donante vivo(4, 6, 7, 8).

Los factores de riesgo para pérdida del injerto en pacientes con LES ha sido examinada retrospectivamente por el grupo de trasplantes de la Universidad de Wisconsin – Madison, uno de los más grandes del mundo(6), en 80 casos de Tx renal en LES realizados entre 1971 y 1994. Esta cohorte se comparó con 1966 pacientes trasplantados no diabéticos. La supervivencia del injerto a 1, 5 y 10 años fue equivalente en los dos grupos pero la de los de donante vivo fue significativamente mejor. Adicionalmente la permanencia en diálisis mayor de 25 meses se asoció con peor sobrevida y el rechazo tanto agudo como crónico fue el principal factor de riesgo para pérdida del injerto.

El riesgo de la enfermedad vascular acelerada en los enfermos lúpicos trasplantados también ha sido estudiado. Los pacientes con nefritis lúpica y Tx están sometidos a los mismos variados riesgos que los trasplantados de cualquiera otra etiología(9). Se sabe que la enfermedad vascular es una causa significativa de aumento de 5 a 10 veces en la morbimortalidad de los enfermos lúpicos trasplantados.

Esto se atribuye a la interacción entre la disfunción inmune y la terapia con esteroides que conduce a aumento del LDL – colesterol y a disminución del HDL – colesterol. La dislipidemia en el paciente trasplantado puede participar en la génesis del rechazo crónico en el cual tiene lugar también la hipertrigliceridemia. Así, estas anormalidades lipídicas asociadas al Tx en el LES, conducen a un potencial riesgo cardiovascular elevado y conjuntamente a relacionarse fisiopatológicamente con el rechazo crónico. Desde el punto de vista terapéutico se recomienda, como en todos los casos, dieta, aceite de pescado y si no hay respuesta adecuada, inhibidores de la HMG-CoA reductasa(10).

Otro factor de riesgo de enfermedad vascular para el paciente con trasplante es la hiperhomocisteinemia, que se encuentra presente hasta en el 15% de los enfermos lúpicos. Aunque falta mucho por conocer sobre el riesgo que pueda representar para estos pacientes con trasplante, se ha visto que niveles altos de homocisteina conducen a que se dupliquen los accidentes cerebrovasculares y se tripliquen los eventos trombóticos(9). Tanto la dislipidemia como la hiperhomocisteinemia deben buscarse sistemáticamente. Esta última se trata con ácido fólico y vitamina B 12 que disminuyen los niveles de homocisteina.

De otro lado, los anticuerpos antifosfolípido se presentan en el 44% de los enfermos con LES, pero hay poca información sobre los riesgos que su presencia pueda tener en el Tx y llama la atención la baja frecuencia de eventos trombóticos en ellos(9). Para quienes tengan historia de dichos eventos y de sindrome antifosfolípido , está indicada la anticoagulación.

Existe un riesgo incrementado de neoplasia en el enfermo lúpico aún sin trasplante que se ha relacionado con la enfermedad misma y con la inmunosupresión empleada para tratarla. En estos casos se observa una prevalencia excesiva de linfoma no Hodgkin y de carcinoma escamocelular de piel, y obviamente de carcinoma de vejiga en aquellos tratados con ciclofosfamida. Otras series han confirmado el aumento del riesgo de linfoma no Hodgkin y de sarcomas de tejidos blandos. No hay reportes detallados sobre el riesgo potencial y/o real de neoplasia que el trasplante pueda agregarle al LES de tal modo que tenemos que aplicar lo que se conoce para la población de pacientes trasplantados en general(9).

En cuanto a la posibilidad de osteoporosis inducida por el tratamiento con esteroides al que el paciente lúpico usualmente está sometido durante el curso de su enfermedad, se suma al régimen inmunosupresor y por lo tanto se incrementa el riesgo de desarrollar dicha osteoporosis post-Tx. Existe evidencia acerca de los beneficios de prevenir la pérdida de la masa ósea en la población trasplantada en general, pero no para el trasplantado lúpico.

En este caso es conducente aplicar las medidas profilácticas habituales, como: a) suplementar la dieta con 1.000-1.500 mg de calcio, b) tratar las deficiencias hormonales, c) dejar el cigarrillo, d) incrementar la actividad física desde el período pre-Tx, e) evitar diuréticos de asa (por su acción hipocalcemiante) y en cambio, emplear tiazidas, y f) administrar análogos de la vitamina D si la depuración de creatinina está por debajo de 50 ml/minuto(11).

Se ha recomendado la evaluación de la densidad ósea del paciente trasplantado lúpico cada seis meses después del Tx, aunque entre nosotros esta estrategia no sería factible por razones económicas. De todos modos, midiendo la densidad ósea se puede determinar cuáles enfermos podrían beneficiarse de tratamiento con bifosfonatos (tipo alendronato o etidronato de sodio), aunque, de nuevo, esta terapia tiene un alto costo.

La recurrencia de la nefritis lúpica en el Tx ha sido reportada en 2 a 9% de los casos(1). En una revisión reciente de la experiencia mundial del Tx renal en LES(7), se practicó una búsqueda en MEDLINE entre 1975 y 1997 que permitió hallar 20 reportes sobre este aspecto. Se examinó la frecuencia de nefritis lúpica recurrente, el efecto de la diálisis pre-Tx, los métodos más adecuados para estudiar la actividad del LES y la frecuencia de pérdida temprana del injerto.

A diferencia de otras series, esta revisión reveló que la supervivencia del injerto a un año fue menos buena en pacientes con LES comparada con la de otras entidades en 2/3 de los estudios y equivalente en 1/3 de ellos (67% vs. 77%, p=0.009). De otra parte, los pacientes con LES fueron significativamente de menor edad, los estudios de LES incluyeron un mayor porcentaje de pacientes de raza negra, los injertos provenientes de donantes vivos tuvieron mayor supervivencia, la recurrencia ocurre raramente (2%) y la permanencia en diálisis por menos de 6 meses no reportó efectos adversos(7).

Asimismo, los parámetros serológicos usuales (complemento y anti-DNA) no fueron predictores confiables de recurrencia, ni de actividad lúpica(1, 7). Los mayores riesgos de pérdida temprana del Tx fueron el rechazo agudo y los eventos trombóticos, posiblemente asociados con anticuerpos antifosfolípido. El presente estudio concluyó que a los pacientes con LES y Tx no les va tan bien como a los de otras etiologías, son muy susceptibles a los eventos adversos que ocurren durante el primer año post-Tx. A pesar de esto, muchos tienen excelentes resultados(7).

La recurrencia de la nefritis lúpica en el Tx ha sido examinada también en 97 pacientes consecutivos del Rosalind Russell Arthritis Center de la Universidad de California – San Francisco entre enero de 1984 y septiembre de 1996(8). Se revisó el curso clínico y las 143 biopsias de los 106 Txs practicados en los 97 enfermos. La distribución por sexos fue 81 mujeres y 16 hombres, la edad promedio fue 35 años, el promedio de tiempo en diálisis fue 33.5 meses y el de seguimiento fue 62.6 meses. En todos los pacientes la enfermedad estaba clínica y serológicamente inactiva al momento del Tx. En 9 casos (8.5%) se encontró evidencia de recurrencia de la nefritis lúpica, 6 de ellos de cadáver y 3 de donante vivo.

El promedio de tiempo post-Tx en el que se encontró la recurrencia fue 3.1 años (rango 5 días a 9.3 años) y todos los tipos histológicos fueron identificados. En cuatro, la nefritis lúpica contribuyó a la pérdida del Tx, 3 de los cuales tenían actividad serológica y uno síntomas (artritis); 3 de los 4 fueron retrasplantados e iban bien a los 7, 30 y 35 meses. Este estudio concluye que la nefritis lúpica recurrente es mas frecuente de lo que se consideraba y que a menudo existe en ausencia de hallazgos clínicos y serológicos. No obstante, la mayoría de los estudios reportan porcentajes menores de recurrencia(3-5, 12-14).

En 1991 nuestro grupo publicó la experiencia de Tx renal en LES en Antioquia(15) con 14 casos. Se encontró que la supervivencia del paciente era similar a la de otras etiologías de IRC, que los resultados eran mejores en aquellos con Tx de donante intrafamiliar y tratados con ciclosporina como parte de su esquema inmunosupresor. La supervivencia del injerto fue menor en LES que en otras etiologías de IRC pero el bajo número de casos no permitía extraer conclusiones definitivas, aunque a la luz de la evidencia actual vemos confirmados estos resultados de principios de la década. No se encontró recurrencia de la nefritis lúpica en el TX.

Hasta Marzo de 1999, en los 25 años precedentes el Grupo de Trasplantes de la Universidad de Antioquia y el Hospital San Vicente de Paul de Medellín ha trasplantado 1660 pacientes. De éstos, 59 (3.5%) tenían LES como causa de la IRC. Todos fueron primeros trasplantes. El tiempo de espera antes del Tx fue 12.7 ± 2.4 meses (promedios ± ESM). La edad fue 31 ± 1.1años (rango 15-52 años), 9 (15%) eran hombres y 50 (85%) mujeres, 41 (69%) estaban entre 16 y 35 años y 15 (25%) entre 36 y 50 años. El promedio de seguimiento fue 37.3 ± 6.5 meses. El donante fue de cadáver en 33 casos (56%) y de vivo en 26 (44%).

La supervivencia actuarial global de los pacientes (a 5 años) fue 75%, y la de los injertos, 50%. Cabe anotar que estos datos incluyen todos los pacientes trasplantados durante los 25 años. Cuando se discriminó dicha supervivencia del trasplante según tipo de donante se encontró 38% para donante de cadáver y 64% para los de donante vivo (NS). En 46 casos (82%) se empleó terapia inmunosupresora con ciclosporina y en 13 (18%) se hizo con azatioprina y esteroides solamente. Las diferencias entre la supervivencia de estos dos subgrupos (45% vs. 50%) y la existente entre hombres y mujeres (36% vs. 53%) tampoco fueron significativas.

Los pacientes tratados con hemodiálisis antes del Tx parecieron tener mejores cifras de supervivencia del injerto que aquellos manejados con diálisis peritoneal continua ambulatoria (57% vs. 40) (NS). Cuando se comparó la supervivencia de los 59 casos de LES con los 437 pacientes con glomerulopatías no lúpicas (excluyendo los diabéticos) se encontraron cifras de 49% y 54%, respectivamente (NS). Es muy probable que la falta de significación pueda atribuirse al bajo número de casos en la mayoría de las comparaciones, aunque tiende a haber mejores resultados en las mujeres con injertos de donante vivo, como se ha reportado en otras series. Hasta el momento no se ha encontrado ningún caso de recurrencia de la nefritis lúpica en el trasplante, pero está pendiente investigar la posibilidad de actividad serológica del LES en estos enfermos. (Base de Datos del Grupo de Trasplantes de Medellín).

La conclusión de toda la información anterior es que el número de pacientes con nefritis lúpica que llega a tener IRC es cada vez menor debido a los progresos en el tratamiento del LES. Los que la desarrollan usualmente han estado expuestos a períodos prolongados de tratamiento con esteroides e inmunosupresores lo que puede conducir a mayor morbi-mortalidad. No obstante, los que llegan a IRC, son buenos candidatos para Tx renal, no existe contraindicación específica para trasplantarlos y no hay diferencia en el proceso de su preparación para el Tx. Los resultados del Tx con donante vivo son mejores que con donante de cadáver y la supervivencia del injerto a 5 y 10 años es similar a la de pacientes con otros diagnósticos.

En general en todos ellos existe un riesgo incrementado de rechazo tanto agudo como crónico, la actividad del LES es poca y esporádica probablemente en relación con el “lupus quemado”, y su recurrencia en el Tx es baja. Es recomendable que el paciente lúpico espere al menos 3 meses en diálisis antes del Tx, por si ocurre mejoría de la función renal y para dar tiempo para que se superen las complicaciones tempranas de la nefritis lúpica, que tienden a concentrarse en este período.

Referencias

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2. Barnes BA, Bergen JJ, Braun WE, et al. Renal transplantation in congenital and metabolic diseases. A report from the ASC/NIH Renal Transplant Registry. JAMA 1975; 232: 148-153.
3. Mejia G, Zimmerman SW, Moorthy V, et al. Recurrence of lupus nephritis in renal transplant patients. Arch Intern Med 1983: 143 (11): 2089-2092.
4. Mojcik CF, Klippel JH. End-stage renal disease and SLE. Am J Med 1996; 101(1): 100-107.
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9. Clark WF, Jevnikar AM. Renal transplantation for end-stage renal disease caused by systemic lupus erythematosus nephritis. Semin Nephrol 1999; 19 (1): 77-85.
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11. Pichette V, Bonnardeaux A, Prudhomme L, et al. Long-term bone loss in kidney transplant recipients: A cross-sectional and longitudinal study. Am J Kidney Dis 1996; 28: 105-114.
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15.Arango JL, Henao JE, Builes M, et al. Nefrología (España) 1991; 11 (6): 526-530.