Avances en el Tratamiento de la Osteoartrosis

Dr. Generoso Guerra B.
Internista y Reumatólogo. Panamá

Recientemente, se han desarrollado terapias prometedoras en el manejo de la Osteoartrosis (OA), principalmente por el progreso en la patofisiología de esta entidad. La OA es la causa más común de artritis y su etiología sugiere ser multifactorial. Además, tiene un enorme impacto económico sobretodo en pérdidas de días laborables.

Las drogas utilizadas en la OA pueden dividirse en 2 grupos:

– Drogas modificadoras de los síntomas: con rápida respuesta sintomática (analgésicos, AINES) o de acción lenta (ácido hialurónico, condroitinsulfato, glucosamina, oxaceprol y diacereína).

– Drogas modificadoras de la estructura: diseñadas para prevenir, retardar, estabilizar o retroceder el daño morfológico).

En teoría, la modificación estructural puede lograrse ya sea por medios mecánicos o químicos. Existe una amplia variedad de abordajes con posible valor sintomático.

Las principales modalidades en investigación incluyen las siguientes:

– Medicamentos
– Terapia física
– Estrategias en educación
– Terapia nutricional
– Cirugía

El conocimiento de los mecanismos de daño articular y reparación han contribuido al desarrollo de nuevas clases de moléculas que inhiben diferentes mediadores solubles de la inflamación o enzimas proteolíticas. El descubrimiento de la prostaglandina sintetasa inducible, la ciclooxigenasa-2 (COX-2) trajo consigo el desarrollo de nuevos AINES selectivos con menos efectos tóxicos, sobretodo a nivel gastrointestinal, renal y plaquetas. Por ejemplo, el celecoxib ha demostrado en ensayos clínicos de pacientes con OA y artritis reumatoide (AR) tener igual eficacia que el diclofenaco sódico pero con menos efectos adversos sobretodo a nivel gástrico.

En los últimos años, diferentes agentes biológicos como inhibidores de citoquinas proinflamatorias, receptores solubles de citoquinas y citoquinas antiinflamatorias han demostrado potencial beneficio terapéutico, tanto in vitro como in vivo en modelos animales. De igual manera, existe mucha atención en las nuevas técnicas para desarrollar terapia de transferencia génica. No se conoce el gen indicado en el tratamiento de la OA. Sin embargo, debido al rol predominante de la IL-1 parece una buena opción como terapia el uso de este gen. Regularmente, se utilizan 2 vías para transferir estos genes a las células, las virales y las no virales. Dentro de las técnicas virales se ha utilizado el gen del IL-1Ra siendo los resultados muy prometedores. Otra área existente bajo investigación es el entendimiento de la actividad de las citoquinas y su modulación.

La inhibición de la síntesis de citoquinas utilizando inhibidores de la quinasa p38 puede reducir la disponibilidad de IL-1, TNF y metaloproteasas. De igual manera, se han utilizado terapias con oligonucleótidos usando secuencias complementarias contra el RNA de IL-1ß con la consiguiente disminución de la síntesis de IL-1ß. Hallazgos recientes, han enfocado el potencial del óxido nítrico (ON) en la patofisiología de la OA, sobretodo en su producción y el potencial terapéutico. Por ejemplo, un estudio in vivo utilizando N-iminoetil-L-lisina, un potente inhibidor selectivo de la sintetasa de ON inducible podría reducir la progresión de los cambios artrósicos utilizando el modelo experimental del perro con sección del ligamento cruzado anterior.

La utilización de los heparinoides como agentes modificadores de los síntomas y de acción lenta tienen algún tiempo en ensayos clínicos para mejorar la OA. Por ejemplo, el glicosaminoglicano polisulfatado (Arteparon) y el complejo de péptidos de glicosaminoglicanos (Rumalon) demostraron ser benéficos en este padecimiento. Sin embargo, existieron complicaciones de sangrados por su similitud estructural con la heparina y múltiples casos de anafilaxia por lo cual dejaron de utilizarse.

Existe una consideración sobre otro heparinoide, el polisulfato de pentosa (PSP), que se ha postulado como un modificador de la estructura del cartílago articular. Existe el PSP sódico y cálcico que comparten similares acciones farmacológicas. Es significativa su capacidad anabólica y anticatabólica en el proceso de la OA. Aunque mucho de la actividad supresora del catabolismo es debida a la inhibición directa enzimática, también se ha demostrado que penetra el condrocito y altera la expresión genética de las metaloproteasas y otros mediadores. La síntesis de hialuronato de alto peso molecular por los sinoviocitos se normaliza al inyectar intraarticularmente ratas con artritis o en células incubadas con estas sustancias. El PSP estimula la liberación del activador del plasminógeno tisular, la dismutasa del superóxido y lipasas del endotelio vascular mientras que concomitantemente disminuyen los niveles plasmáticos del inhibidor del plasminógeno tisular endógeno.

El efecto trombolítico y lipolítico neto mejoran el flujo sanguíneo a través de los capilares subcondrales y mejoran la nutrición de las células óseas. En perros geriátricos, el PSP reduce los síntomas, así como también el estado trombolítico, el umbral de activación plaquetaria y el nivel de triglicéridos plasmáticos. Estos parámetros hematológicos estaban alterados en los animales antes del tratamiento. Hallazgos similares fueron encontrados en pacientes con OA tratados con PSP administrado parenteralmente o por vía oral en ensayos abiertos y doble ciego.

Posteriormente, apareció el sulfato de glucosamina, un amino-monosacárido natural, muy soluble en agua que se absorbe en el intestino delgado, atraviesa las barreras biológicas distribuyéndose rápidamente en los tejidos. Se postula que se absorbe bien a nivel del cartílago articular por captación activa probablemente debido al tropismo por este tejido y por las reducidas dimensiones moleculares del sulfato de glucosamina. Su mecanismo de acción parece ser debido a que es un sustrato en la síntesis de proteoglicanos, con actividad estimuladora sobre los condrocitos, acción inhibitoria de enzimas como la colagenasa y fosfolipasa A2 y con capacidad para disminuir la producción de los radicales de superóxido.

Por ejemplo, en un estudio doble ciego, al azar, controlado vs placebo, vs piroxicam y vs la asociación sulfato de glucosamina (1500 mg/día) más piroxicam 20 mg diarios sobre 329 pacientes, el sulfato de glucosamina por vía oral durante tres meses de tratamiento demostró ser más eficaz que el piroxicam en el control de la sintomatología artrósica. Los efectos obtenidos al suspender el medicamento en el grupo tratado con glucosamina se mantuvieron también en los 2 meses de seguimiento mientras que en el grupo con piroxicam estos efectos se pierden. La acción de la asociación glucosamina+piroxicam se sobrepone a la de la glucosamina sola. Actualmente, en el mercado existe una gran variedad de productos que incluyen esta sustancia incluso agregando el condroitinsulfato como otro sustrato de los proteoglicanos.

Un nuevo medicamento obtenido de extractos no saponificables del aguacate y la soya (Piascledine 300) apareció en el mercado hace pocos años. Los estudios iniciales provienen principalmente de Francia donde ensayos in vitro le otorgan propiedades inhibitorias sobre el efecto de la IL-1 y estimuladora en la síntesis de colágena. En otros estudios de modelos in vitro este medicamento tiene efecto parcial sobre el efecto deletéreo de la acción de IL-1ß en la estromelisina, IL-6, IL-8 y la producción de la PG E2, así como la síntesis de colagenasa.

El año pasado, el Dr. Emmanuel Maheu y colaboradores, realizaron un estudio que incluyó 164 pacientes, con diseño prospectivo, al azar, doble ciego, placebo-controlado, grupos paralelos, multicéntrico donde evaluaron la eficacia de este producto. Se evaluó la mejoría basados en el índice funcional de Lequesne, una escala visual análoga para el dolor, la utilización de AINES o analgésicos y una evaluación general de incapacidad por el paciente y el médico. Al final de 6 meses de tratamiento se encontró que el Piascledine 300 era significativamente superior como tratamiento sintomático de la OA que el placebo y dos meses después de suspender el tratamiento aún persistían los efectos de esta droga.

Las tetraciclinas, sobre todo la minociclina y la doxiciclina, han sido objetos de diferentes ensayos terapéuticos, tanto in vitro como in vivo, encontrándosele una marcada actividad inhibitoria sobre las metaloproteasas, sobretodo de la colagenasa y la gelatinasa. Estas observaciones han llevado al estudio del efecto de la doxiciclina en el modelo canino en donde el desarrollo de la OA ocurre al cortar la inervación neurológica de L4-S1 con una gangliectomía de las raíces dorsales seguida de sección del ligamento cruzado anterior, de esta manera se desarrolla una OA completa al cabo de solo 8 semanas.

Al utilizar este medicamento de manera profiláctica diariamente se ha prevenido la ulceración del cartílago articular. Incluso, si se administra la doxiciclina 4 semanas después de la sección del ligamento existe un efecto protector con disminución de la progresión de la OA.

La utilización de la viscosuplementación con productos de uso intraarticular como el Hyalgan y el Synvisc nos han brindado otra alternativa para aquellos pacientes que no han mejorado del dolor después de terapia conservadora, donde los AINES son ineficaces, contraindicados o pobremente tolerados, incluso pacientes que toman múltiples medicamentos, que no desean operarse o son pobres candidatos para una cirugía. En nuestro medio, el principal factor limitante, parece ser el costo del medicamento.

Sin embargo, los estudios realizados han demostrado mejoría del dolor en personas con OA de rodillas en el 77% de los pacientes al cabo de 8.4 meses como promedio. Algunos pacientes han desarrollado dolor local o sinovitis con efusión por lo que debe tenerse en cuenta al utilizar este tipo de terapia. La mejoría, por lo general, se obtiene después de la segunda inyección y parece ser similar a la obtenida al utilizar glucocorticoides intraarticulares.

En el mercado, han aparecido una gran cantidad de AINES de uso tópico, sobretodo de tipo gel o crema, pregonando la mayor absorción después de frotar la crema que no puede realizarse con el gel. Las indicaciones han sido múltiples y provienen sobretodo de Europa. En los EUA no parece existir mucha convicción de su beneficio y no se ha incluido en las guías de tratamiento para la OA de rodilla por parte del Colegio Americano de Reumatología.

Sin embargo, la capsaicina (trans-8-metil-N-vanilil-6-nonenamida) que es un alcaloide derivado de las semillas de los ajíes (chiles), sustancia activa de la salsa de Tabasco, ha sido recomendada por dicha entidad como una alternativa de terapia local en la OA de la rodilla. La capsaicina cuando se aplica tópicamente estimula la liberación de un neuropéptido, la sustancia P, de los nervios periféricos y previene su reacumulación en las terminaciones nerviosas tanto del sistema nervioso periférico como central.

La sustancia P es el mediador químico más importante responsable de la transmisión del dolor del sistema nervioso periférico al sistema nervioso central. En adición a la modulación del dolor, la sustancia P parece participar en el proceso inflamatorio dentro de la articulación. Por ejemplo, infusiones intraarticulares de sustancia P en ratas con artritis por adjuvante aumentan la gravedad de la inflamación y este efecto puede ser bloqueado por antagonista de la sustancia P.

El lavado articular y sus beneficios en los pacientes con OA aparecieron después de la primeras artroscopías donde se observaba que posterior a la irrigación con suero fisiológico existía una mejoría en estos pacientes. Se desconoce el mecanismo exacto de este tratamiento. Parece ser que la remoción de partículas de desgaste, remoción de cristales, dilución de enzimas degradativas, enfriamiento y rompimiento de adherencias intraarticulares podrían explicar el efecto benéfico del lavado articular.

Existen numerosos agentes en investigación con potencial efecto sobre la OA que requieren mayores estudios como son los siguientes: tribenoside, tamoxifen, diacereína, cloroquina, oxaceprol y otros.

Las estrategias educacionales parecen ofrecer beneficio en el tratamiento de la OA. Diferentes autores han postulado que el contacto por teléfono con pacientes por parte de personal no médico, de forma regular y una explicación adecuada sobre este padecimiento brindan una mejoría clínica evidente.

Existe un incremento importante en el manejo no farmacológico de la OA y sobretodo en el beneficio de la terapia física. Trabajos recientes, indican que los ejercicios que mejoran la fortaleza y el rango de movimiento pueden ser de gran ayuda sobretodo en pacientes con OA de rodillas. Los objetivos del programa de ejercicios para pacientes con OA son:

* Reducción de la limitación y mejoría de la función; por ejemplo, reducir el dolor articular, aumentar el rango de movimiento, fortalecer y normalizar la marcha, facilitando las actividades cotidianas.
* Protección de la articulación afectada de un futuro daño al reducir el estrés sobre ésta, atenuando las fuerzas y mejorando la biomecánica.
* Prevenir la incapacidad y pobre salud, secundaria a la inactividad, aumentando el nivel de ejercicios y mejorando la capacidad física.
* Se recomienda individualizar cada programa de tratamiento y la ayuda de terapistas expertos contribuyen a que esto sea realidad.

Dos tipos de intervenciones nutricionales están bajo investigación:

* El posible papel de las deficiencias de Vitamina C y Vitamina D en la patogénesis de la OA
* El posible papel de suplementos nutricionales ya discutidos como el sulfato de glucosamina, el condroitinsulfato y el Piascledine 300.

Debido a la participación de radicales de oxígeno en la patogenia de la OA se ha postulado que agentes antioxidantes como la vitamina C podrían prevenir o retardar la aparición de este padecimiento. Se postula que la vitamina D puede afectar la frecuencia y progresión de la OA. La vitamina D es activa en el hueso, y el remodelamiento óseo puede ser crítico para la estabilidad de la OA. Mientras que el cartílago de crecimiento responde a la vitamina D, el condrocito articular adulto hipertrófico re-desarrolla receptores para la vitamina D. En el estudio de Framingham sobre OA, aquellos pacientes con OA establecida y niveles normales bajos de 25-hidroxivitamina D tuvieron una mayor tasa de progresión radiográfica comparada con los que tenían niveles normales altos de vitamina D.

Los avances en el tratamiento quirúrgico de la OA incluye:

* Aumento del uso de hemiartroplastías en las rodillas
* Desarrollo de técnicas con invasión mínima para las artroplastías
* Desarrollo de biomateriales, bioingeniería y biología de el aflojamiento de las prótesis que conlleva a una mayor sobrevida de estos reemplazos articulares.

El transplante de cartílago ha recibido mucha publicidad pero hasta el momento existe poca evidencia que este procedimiento pueda beneficiar a gente con la típica OA. Aparentemente, personas jóvenes con lesiones aisladas, usualmente de origen traumático, podrían beneficiarse.

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