Antiinflamatorios no Esteroideos de uso Tópico

Dr. Mario E. Díaz C., M.D.
Internista Reumatólogo. Magister Administración en Salud.
Jefe Reumatología Fundación Santa Fe de Bogotá.
Instructor de Post-grado Fac. de Medicina U. El Bosque

I. Introducción

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son medicamentos que limitan el proceso inflamatorio, sin que intervenga el eje hipotálamo – hipófisis – supra renal. Son múltiples los mecanismos de acción involucrados, destacándose la inhibición preferencial COX-2, la cual tiene implicaciones muy importantes en la determinación de la seguridad del medicamento lo que implica una reducción notable en la frecuencia de efectos colaterales a nivel gastrointestinal y renal fundamentalmente.

La búsqueda de una inhibición COX-2 cada vez más selectiva no sólo se traduce en beneficios individuales a nivel del paciente sino colectivos, a nivel de los sistemas de salud que buscan afanosamente reducir costos directos e indirectos, los primeros relacionados con el costo del fármaco y los segundos con el costo de las complicaciones del tratamiento.

El costo de los fármacos en Estados Unidos en esta década ha llegado hasta el 1% de su producto interno bruto (PIB), de los cuales el 4% corresponde a los AINE. En el programa Medicaid del estado de Tennesse el 11% del gasto total de medicamentos le correspondió a los AINE, lo cual llevo a tomar medidas de tipo político en cuanto a la regulación de su prescripción.

En el Reino Unido en 1.993 se realizaron 20 millones de prescripciones de AINE, principalmente en personas mayores de 60 años, lo cual constituye el 5% del total de las prescripciones del Sistema Nacional de Salud Británico.

Por otro lado están los efectos secundarios de su utilización. Las estadísticas muestran que el 20-30% de las hospitalizaciones y fallecimientos por enfermedad ulcerosa péptica se relaciona con ingesta previa de AINE, así como la asociación con insuficiencia a falla renal y para ambas complicaciones gastrointestinales y renales están claramente establecidos los factores de riesgo.

Todo lo anterior constituye el marco teórico médico y económico:

Para propender por una utilización racional de estos medicamentos incluso varios epidemiólogos y especialistas en salud pública, consideran esta medida como prioritaria dentro de las políticas de salud del próximo milenio. De todo lo descrito hasta el momento se concluye que por un lado se debe seguir investigando para tratar de acercarse al AINE ideal, pero una medida más a corto plazo y realista es darle a los AINE tópicos un posicionamiento dentro de las modalidades de utilización de los AINE y racionalizar su utilización por las demás vías sistémicas (oral, parenteral, rectal).

II. Mecanismos de acción

Desde 1985 cuando Alexander publicó el primer informe respecto de la utilización de Benzidamina en la neuralgia post-herpética a nivel transdérmico, muchos informes han sido publicados utilizando ácido acetil salicílico en cloroformo, o con etil-éter. Los mecanismos involucrados en su función analgésica y anti-inflamatoria son diversos, la inhibición en la síntesis de prostaglandinas, desensibilización de las terminaciones nerviosas, alteradas por el proceso inflamatorio involucrando a los receptores de los mediadores de inflamación y estabilización de la membrana neuronal.

La barrera cutánea es el primer obstáculo natural a la penetración de estos preparados, el estrato corneo tiene una función aislante.

Sin embargo, casi todas las sustancias hidrosolubles y liposolubles pueden penetrar el estrato corneo en cantidades importantes. Debido a la profundidad en la que se encuentran los anexos cutáneos, actúan acelerando la penetración y es através de ellos que ciertas moléculas grandes o muy polares pueden atravesar la piel.

El grado de penetración percutáneo depende de: 1) Las propiedades de la preparación tópica que favorecen su difusión, como liposolubilidad y adyuvantes 2) el tipo de piel en relación al contenido de agua, pH, lugar de aplicación y espesor, La circulación cutánea local, en lo que respecta a que la vasodilatación facilita la difusión y penetración, esta se presenta en el proceso inflamatorio “perse”, traumático, o al frotar la piel, lo cual provoca la liberación de mediadores vasoactivos, al estimular los nociceptores cutáneos.

III. Farmacocinética

Hay estudios interesantes que demuestran como los AINE tópicos son absorbidos por vía transdérmica pero que sus concentraciones son mayores en el área de aplicación y a nivel sérico y renal son muy bajas lo cual se relaciona con su perfil de seguridad.

Se llevó a cabo un estudio en cinco individuos sanos, recibiendo una dosis de 7,5 gr de diclofenac dietilamonio, equivalente a 75 mgrs de diclofenac sódico y se comparo la concentración plasmática en individuos que recibieron una dosis oral de 50 mgrs, se encontró que la concentración plasmática para quienes recibieron el medicamento por vía oral fue 100 veces más alta que la tópica (5 ng/ml).

En caso de aplicación por 10 días al segundo día se llegó a la concentración de meseta con un rápido descenso luego de suspender su aplicación, lo cual muestra que no se deposita en forma persistente a nivel dérmico. Su metabolismo es hepático y la eliminación renal, la concentración urinaria de sus metabolitos es el 2.3% de la obtenida luego de ser administrado por vía oral a dosis equivalentes.

IV. Presentaciones tópicas

Las formas de aplicación tópica son preparaciones galenícas semisólidas y deformables para extender sobre la piel o mucosas. Están formadas por una base o vehículo y el principio activo o medicamento.

Las bases o vehículos contienen el principio activo y dan la consistencia de la presentación, su adecuada elección depende del tipo de piel o mucosa donde se va aplicar (Sana, enferma, seca, grasosa) y de las propiedades físico químicas del medicamento, de forma tal se facilite su liberación.

Según su composición se clasifican en geles, emulsiones y ungüentos.Los geles son acuosos o hidroalcohólicos, transparentes, viscosos y cosméticamente bien aceptados. Las emulsiones están constituidas por las dos fases, grasa y acuosa y se cohesionan atraves de un emulgente, pueden ser de dos tipos, pomadas, las cuales tienen una elevada proporción de materia grasa y cremas en las cuales la proporción grasa es menor. Los ungüentos son 100% materia grasa, son inestables e incómodos para su aplicación.

Por lo general a nivel terapéutico, las presentaciones en su mayoría son geles y cremas.

La finalidad en la utilización de preparados curativos para extender sobre la piel, es la penetración de sustancias activas, la cual depende de las propiedades físico químicas de la sustancia activa, tipo de base, método de aplicación y temperatura de la piel. La penetración consta de dos fases, absorción, que es el paso del medicamento a través de la piel, a nivel de las propias células y anexos. Aquí es fundamental la proporción entre las fases orgánica y acuosa, la primera para la disolución de los principios activos lipofílicos y la segunda para su liberación. La segunda fase es la difusión, es decir la propagación a través de los tejidos, depende de las características lipofílicas del producto que debe difundir.

V. Indicaciones

En el tratamiento por vía tópica debe cumplir con los siguientes requisitos: Piel intacta, inflamación de localización superficial y focal, además la aplicación debe ser continua.

Está indicado en:

Traumatismos, esguinces, contusiones

Reumatismo de tejidos blandos:

– Tendinitis, bursitis, dorsalgias, lumbalgias y

cervicobraquialgias

Oligoartritis

Osteoartritis

VI. Efectos terapéuticos

Muchos AINE para uso tópico son utilizados, algunos de ellos sin prescripción, a pesar de esto hay escepticismo respecto a si son realmente útiles por su condición de fármacos o por otras medidas que acompañan su aplicación como el calor local o el frote de la piel. Si bien hay muchos estudios de investigación clínica. Algunos de ellos controlados, que encuentran beneficio terapéutico en la mayoría: Diclofenac, Ketoprofeno, Piroxicam, Ketorolaco, Etofenamato, Naproxen, Ibuprofen, Acido salicílico, diversos investigadores clínicos, son críticos en aspectos de tipo metodológico y por lo tanto trasmiten incertidumbre respecto a los resultados de los mismos.

Por lo anterior haré referencia al estudio de Moore y colaboradores de reciente publicación, que llevo a cabo una revisión sistémica cuantitativa de todos los estudios controlados y aleatorizados que se realizaron desde 1.966 hasta1.996, que involucraban AINE tópicos para el alivio del dolor y que buscaba evaluar la eficacia y seguridad en condiciones inflamatorias y traumáticas agudas y crónicas.

El estudio abarca 86 trabajos investigativos y 10.160 pacientes. Se analizó si hubo alivio del dolor al menos del 50%, a la semana para evento agudo y a las dos semanas para evento crónico, cuantificando el beneficio relativo (BR) y el número de pacientes que necesitaban tratamiento para que uno de ellos tuviera un resultado positivo en cuanto al alivio del dolor, superior al placebo (NNT).

En dolor agudo (trauma tejidos blandos – esguinces):

El BR fue 1.7 en promedio siendo significativo si era mayor de 1.0 y el NNT fue de 3.9 en promedio, se analizó al menos tres estudios para cada medicamento, y se encontró que el Ketoprofeno, Felbinac, Ibuprofeno y Piroxicam tenían eficacia significativa. Respecto al dolor crónico (osteoartritis – tendinitis) el BR promedio fue de 2.0 y el NNT 3.1, lo cual también demostró eficacia significativa (Tabla No. 1), debido a que en las patologías crónicas no hubo al menos tres trabajos por AINE no se pudo individualizar.

La conclusión del estudio es que los AINE tópicos si son efectivos y que aunque pudiera parecer que el puntaje de NNT no esta acorde con ello. Al menos uno de casi tres pacientes obtuvo una mejoría de al menos el 50% que no se lograría con placebo.

Adicionalmente cinco estudios, tres para patologías agudas y dos para patologías crónicas, que comparaban los AINE por vía oral con los AINE tópicos, los primeros no demostraron mayor efectividad sobre los segundos.

VII. Efectos colaterales

En el estudio de Moore, en los casos agudos, la frecuencia de efectos secundarios locales fue menor que el placebo y para efecto secundario sistémico fue similar. En los casos de dolor crónico la frecuencia fue similar al placebo en ambas situaciones (Tabla No. 1).

En 1995 Evans y colaboradores publicó un estudio de casos y controles para determinar la relación entre la aplicación de AINE tópico y sangrado digestivo alto, y perforación, con 1103 pacientes, no encontrando significativa asociación.

Los síntomas locales son usualmente prurito, erupción cutánea local, eritema local con incidencias similares al placebo.

VIII. Formulación y dosificación

A continuación se presenta los AINE tópicos disponibles con su respectiva dosificación lo cual es muy importante para la obtención del beneficio terapéutico. La aplicación previa de calor local húmedo facilita la penetración del AINE y redunda en un mayor beneficio, además del factor terapéutico del calor local cuando ese esta indicado, especialmente en las entidades reumatológicas. (Tabla No.2)

Bibliografía

• Bateman DN, Kennedy JG. Non–steroidal anti-inflammatory drugs and elderly patients. B.M.J 1995; 310: 816-817.
• Mc Quay H, Moore RA. Justins D. Treating acute pain in hospital B.M.J. 1997; 314: 1531-153.
• Mc Quay H, Moore A. Topically applied non-steroidal anti-inflammatory drugs. En Mc Quay H, Moore A (Eds). An evidencce based resource for pains relief. Oxford press University-Oxford – 1° ed – 1998; 102-107.
• Moore RA, Mc Quay H, Carroll D. Quantitative systematic Review of topically applied non- steroidal anti-inflammatory drugs BMJ 1998; 31g6: 333-338.
• Rowbotham MC. Topical analgesic agents. Progress in Pain Res and Management. 1994; 1: 211-226.