Genética al Día, Impacto de la Enfermedad Genética en un Hospital Universitario

Análisis de la población pediátrica hospitalizada menor de un año

*Fernando Suárez, MD, Ignácio Zarante, MD. Msc.
**Instituto de Genética Humana. Facultad de Medicina. Pontificia Universidad Javeriana
Correo electrónico: fernando.suarez@javeriana.edu.co
1 OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man. Número asignado a la patología según el método del Catálogo de Mackusick para clasificar las enfermedades genéticas, que se encuentra en la página Web OMIM.

Resumen

El rol de la enfermedad genética en la enfermedad pediátrica ha sido reconocido ampliamente, pero su verdadero impacto no ha sido delimitado. Posterior a la revisión sistemática de los diagnósticos de egreso del hospital de los pacientes menores de un año durante el año 2003, se demuestra que la etiología genética de la patología y las enfermedades con susceptibilidad genética, constituyen cerca del 40% de las causas de hospitalización en la población pediátrica del hospital durante ese año.

Palabras clave: enfermedades genéticas, malformaciones congénitas, población pediátrica.

Abstract

The roll of genetics in pediatrics disease has been widely recognized, but it´s true impact has not been delimited. After the systematic revision of the medical records summarizing the hospital stay of patients between 0 and 1 year old, in a universitary hospital during the year 2003, the importance of the genetic etiology is demonstrated, it constitutes near the 40% of the causes of hospitalization in this particular pediatric population. Key words: genetic diseases, birth defects, pediatric population.

Introducción

El rol de la enfermedad genética en la enfermedad pediátrica ha sido reconocido ampliamente, pero su verdadero impacto no ha sido delimitado en nuestro medio, y el constante interés en la medición de la carga de la enfermedad genética, en la morbimortalidad general, ha motivado el desarrollo de diversos estudios que intentan delinear de forma adecuada y precisa el impacto de la misma en la población pediátrica hospitalizada. En la década del 70 se demostró por primera vez que las malformaciones congénitas y los defectos genéticos eran las principales causas de mortalidad infantil,1 y se estimó que el porcentaje de pacientes hospitalizados con estos desórdenes era del 30 al 40%. Actualmente el perfil de morbi-mortalidad en la población pediátrica hospitalizada, mantiene similares porcentajes de admisión hospitalaria teniendo en cuenta la misma etiopatogenia, sumando el 34% de causas de hospitalización. Si se tienen en cuenta, además, los desórdenes adquiridos con predisposición o susceptibilidad genética, la frecuencia alcanza el 37% del total de admisiones.2 Se carece de información confiable acerca de la carga de la enfermedad genética en la población infantil hospitalizada en los hospitales de Colombia y tampoco se cuenta con datos sobre la frecuencia de solicitud de valoración y asesoría en caso de pacientes afectados por enfermedades genéticas establecidas o relacionadas, en las salas de hospitalización general y el servicio de urgencias. La obtención de estos datos constituiría una estadística de gran relevancia, ante la necesidad de relacionar el cuadro clínico de un paciente con una enfermedad genética subyacente y el inicio de síntomas agudos, lo que requiere la habilidad necesaria por parte del equipo de urgencias y hospitalización, para hacer un diagnóstico temprano Esto se consigue englobando aquellos pacientes con diagnóstico genético desconocido o supuesto en la impresión clínica inicial, así como la relación existente entre la atención preliminar, dirigida a la búsqueda del diagnóstico, con la solicitud temprana de la valoración al servicio de genética, para los pacientes hospitalizados por enfermedades genéticas o relacionadas.

La determinación del impacto de la enfermedad genética se ha encaminado a través del presente estudio piloto, hacia el análisis de las estadísticas de hospitalización del servicio de pediatría en el año 2003.

Objetivo

Como principal objetivo se pretende determinar el impacto de la enfermedad genética en la morbimortalidad de los pacientes hospitalizados menores de 1 año durante el año 2003, en el Hospital Universitario de San Ignacio (HUSI), hospital adscrito a la Facultad de Medicina de la Pontificia Universidad Javeriana, y establecer un modelo de investigación que permita desarrollar un análisis más profundo de la carga de la enfermedad genética tanto en el HUSI como en otros hospitales generales o pediátricos.

Materiales y Métodos

Se analizó la base de datos de pacientes hospitalizados en pediatría, durante el año 2003, proporcionada por el Departamento de Estadística. Se tuvieron en cuenta todos los casos de pacientes menores de 1 año, siendo un gran total de 853 pacientes menores de un mes y 803 pacientes entre un mes y un año. En 41 casos la base de datos no presentó datos claros sobre los diagnósticos por lo tanto fueron excluidos, analizando finalmente un total de 1.615 casos. Los diagnósticos de egreso de la hospitalización se clasificaron en seis categorías, según se establece en la tabla 1, categorías modificadas del estudio de McCandless SE, y cols.2 De acuerdo a esta clasificación se procedió a establecer las frecuencias relativas de cada categoría. Se tuvo en cuenta únicamente el diagnóstico final de egreso, debido a que es el de mayor relevancia en la epicrisis, suponiendo que debe ser el diagnóstico que refleja en términos generales, la razón de la hospitalización y el desarrollo general de la enfermedad, a pesar de las limitaciones propias que una epicrisis tiene en la descripción de la patología del paciente.3 El análisis estadístico se realizó en el programa Excel XP® y en el programa SPSS 12.0.

Resultados y Discusión

De un total de 1.615 casos analizados, se encontraron 308 diagnósticos clasificados según las categorías mencionadas en la tabla 1. El principal grupo diagnóstico fue el de la categoría V. Dentro de esta categoría resaltan las infecciones respiratorias, como las bronconeumonias en 52 casos (3,2%), las neumonías bacterianas en 53 casos (3,3%), las neumonías virales en 103 casos (6,4%) y las bronquiolitis agudas en 261 casos (16,2%), para un total de 469 casos respiratorios (29%), frecuencias esperadas en esta población. La frecuencia de categorías diagnósticas se presenta en la tabla 2. El número de pacientes por categoría se presenta en la tabla 3.

La categoría III completó un total de 50 diagnósticos (16,2%), es decir 389 pacientes (25%). Los principales diagnósticos están desglosados en la tabla 4.

La ictericia neonatal no especificada se presentó en 139 casos (8,6%), y las reacciones secundarias a incompatibilidad de grupos sanguíneos se presentaron en 34 casos (2,1%). La ictericia neonatal por inhibidor de la leche materna se presentó en 7 casos (0,4%).

Tabla 1. Definición de las categorías diagnósticas.

Tabla 2. Frecuencia de categorías diagnósticas.

Tabla 3. Número de pacientes por Categoría.

Tabla 4. Diagnósticos en la categoría III.

Es de resaltar que los eventos de ictericia neonatal por incompatibilidad de grupos sanguíneos maternos y fetales, tienen una clara base inmunogenética, pero su manifestación clínica depende en gran parte de la importancia de los antígenos de membrana incompatibles, siendo de mayor relevancia el grupo ABO y el factor Rh.4 En relación con el desarrollo de hemólisis e ictericia secundaria y la sensibilización previa por parte de la madre, esta patología se comporta como una enfermedad adquirida con predisposición genética.5

En la población de estudio 18 casos (52,9%) fueron por incompatibilidad ABO y 16 casos (47,1%) por incompatibilidad Rh. Es de resaltar que para ambos casos se ha sugerido dentro del manejo de esta patología, el uso de la asesoría genética, para reforzar el sentido preventivo de la profilaxis en las madres Rh negativas6, y el cálculo de riesgo de padecer similares situaciones clínicas en futuros embarazos.7

La ictericia neonatal no relacionada con incompatibilidad de grupos sanguíneos también tiene fuertes factores genéticos subyacentes,8 que incluyen la hiperbilirrubinemia neonatal familiar transitoria (OMIMa: 237900) y la ictericia neonatal por leche materna, en donde se ha propuesto como fisiopatología, que la presencia de sustancias esteroideas de la leche materna inhiban la conjugación de la bilirrubina.9,10

El asma representó el 2% de los casos, es decir un total de 32 pacientes, las bases genéticas de esta patología se discuten en diversos reportes11,12 y la susceptibilidad de desarrollarla durante la vida (OMIM: 600807, 608584, 607277) se ha asociado a diversos loci.13,14,15

La hipertensión pulmonar primaria (OMIM: 178600) se presentó en 22 casos (1,4%). Esta enfermedad se define como una patología progresiva en donde la resistencia vascular pulmonar se eleva por la oclusión de las arterias pulmonares más pequeñas y se desarrolla en ausencia de condiciones que predispongan al cuadro. Su incidencia es de 1 en 100.000 a 1 en 1’000.000,16,17,18 tiene una herencia autosómica dominante con penetrancia reducida, existe también una forma recesiva (OMIM: 265400). La frecuencia presentada en esta serie, probablemente no refleja la verdadera frecuencia de este diagnóstico de acuerdo a su definición, lo cual se deba principalmente a la falta de identificación de la causa primaria de la hipertensión, que pudo haberse encontrado en el seguimiento del paciente en consulta externa.

El Retardo del Crecimiento Intrauterino (RCIU), se presentó en 19 casos (1,2%), y el bajo peso para la edad gestacional se presentó en 13 casos (0,8%). Para ambas patologías los factores nutricionales son los principales factores a tener en cuenta, pero las patologías maternas como la hipertensión u otras enfermedades crónicas juegan un papel importante,19 la susceptibilidad genética a estos trastornos está definida,20,21 pero su importancia radica principalmente en el estudio de las interacciones genéticas y epigenéticas que definen la llamada programación fetal, y el futuro desarrollo en la vida adulta, del infarto agudo del miocardio, la hipertensión y la resistencia a la insulina, a través de esta programación.22

La categoría IB comprende enfermedades multifactoriales y poligénicas y bajo esta categoría se presentaron 55 casos. En su mayoría se trató de cardiopatías congénitas: 9 ductus arteriosos persistentes (0,6%) (OMIM: 607411) y 7 valvulopatías (0,4%), de las cuales tres fueron estenosis aórticas (OMIM: 185500), dos insuficiencias tricúspides y dos estenosis pulmonares (OMIM: 265500). Dos comunicaciones interventriculares y una comunicación inter-auricular, dos transposiciones de grandes vasos (OMIM: 608808), un paciente con tronco arterioso común (OMIM: 217092) y una tetralogía de Fallot (OMIM: 187500). Las cardiopatías congénitas son de gran relevancia en la etiología de la mortalidad y morbilidad infantil. Las bases moleculares de estos defectos se están conociendo23- 25, aunque en la mayoría de los casos no exista un componente hereditario o factores de riesgo identificables en el árbol familiar o en la historia materna.26

El creciente número de pacientes que sobreviven a estas patologías debido a los avances en los manejos quirúrgicos, ha representado un nuevo reto clínico, debido a que muchos médicos desconocen la historia natural de estas enfermedades y el manejo que deben tener, especialmente el relacionado a la rehabilitación cardíaca. También se ha demostrado que las secuelas influyen negativamente en el desempeño académico,27,28 e incluso persisten en la vida adulta las dificultades médicas y quirúrgicas.29

Debido a la alta incidencia de estas patologías y sus severas secuelas, se trata de un grupo de enfermedades que merecen ser incluidas en el tamizaje rutinario prenatal.30

La retinopatía de la prematurez se diagnosticó en tres casos (0,2%). Esta patología merece una mención especial, debido a que ha presentado, en las ultimas dos décadas, una significativa disminución en su incidencia y severidad en los países desarrollados, pero con un significativo incremento de ambos factores en los países en desarrollo.31 Aunque es una patología que sirve como un modelo de estudio de la interacción genes-ambiente, a través de la presencia de polimorfismos de varios genes, entre ellos el VEGF (del inglés: vascular endothelial growth factor)32 es claro que el manejo adecuado del prematuro es el principal factor que evitará el desarrollo de ceguera. Dentro de las anormalidades del sistema nervioso central se identificaron cuatro casos de hidrocefalia (OMIM: 236600) y 3 de anencefalia (OMIM: 206500). La hidrocefalia puede ser secundaria a una malformación tipo Arnold Chiari, atresia del formen de Magendi o a estenosis del acueducto de Silvio, pero también a otras causas externas como la toxoplasmosis. Su seguimiento es indispensable para determinar si tiene bases hereditarias identificables o hace parte de algún síndrome.

La anencefalia, hace parte de los defectos del tubo neural33,34 y constituye un problema de salud pública debido a las severas secuelas que conllevan las cirugías correctivas, o la mortalidad de defectos severos como la anencefalia. Aunque parte de la fisiopatología de la enfermedad se conoce y sus bases genéticas se han establecido,35 el principal componente del desarrollo de esta malformación tiene que ver con el bajo consumo pre-concepcional de ácido fólico, y a pesar de que se ha demostrado ampliamente la utilidad de esta vitamina en la disminución de la prevalencia de estos defectos,36 no se ha instaurado en el país una política seria de enriquecimiento de los alimentos con el ácido fólico, ni el desarrollo de campañas que fomenten el consumo por parte de las mujeres en edad fértil. En la categoría IIA se presentaron un total de 26 pacientes (1,6%) con malformaciones de etiología desconocida que se resumen en la tabla 5.

Tabla 5. Malformaciones de etiología desconocida.

* Número de identificación OMIN de la asociación VACTER.

La incidencia de hermafroditismo masculino en mujeres con hernia inguinal se estima en 1,4%;37 la presencia de hernias se puede relacionar con diversos trastornos como persistencia de conductos mullerianos (OMIM: 261550)38 y el síndrome de feminización testicular,39 no existe un consenso sobre el beneficio que tendría el cariotipo rutinario en los casos de herniasbilaterales, en hombres o mujeres, pero son varios los reportes en que diversas disgenesias gonadales o trastornos de diferenciación sexual tienen como único hallazgo la presencia de hernias41,42 y debería insistirse por lo menos en un examen físico exhaustivo y un seguimiento adecuado de cada paciente.

Las malformaciones intestinales comprenden un amplio grupo de patologías que incluyen las atresias y estenosis intestinales, su seguimiento a largo plazo se recomienda para determinar si la malformación es aislada o se trata de una manifestación temprana de un síndrome.43,44 Lo mismo se ha descrito para las anomalías de la vía biliar intra o extra-hepática, que pueden acompañar síndromes como las malformaciones intestinales múltiples (OMIM: 601346), el síndrome de Lambert (OMIM: 245550) o el síndrome de Alagille (OMIM: 118450).

La hernia diafragmática (OMIM: 142340) detectada en dos casos (0,1%) comprende variantes tales como la de Bochdalek, Morgagni, y la menos frecuente hernia central del septum trasversum.45 Se trata de una patología de origen multifactorial, en donde las bases genéticas se han buscado en las regiones 15q24-q26, que se han visto involucradas en la mayoría de casos de anormalidades cromosómicas, que se presentan entre un 5 al 7% de los pacientes con hernia diafragmática.46

La estenosis del píloro es la entidad más común, que requiere manejo quirúrgico en el primer año de vida. Su incidencia se estima en 1 a 5 afectados por cada 1.000 nacimientos vivos47 y su presencia esta relacionada con un polimorfismo del promotor del gen que codifica la óxido nítrico sintasa (Gen: NOS-1. Locus: 12q24.2-q24.31).48

La herencia mendeliana no se ha establecido con seguridad, a pesar de casos descritos que sugieren una herencia autosómica dominante,49 sin embargo, el riesgo de recurrencia es del 10% para varones nacidos después de un afectado, y de 1,5 al 2% para las mujeres. Se considera que la etiología del trastorno puede residir en un modelo de herencia multifactorial o de la interacción de múltiples loci.50 Estas consideraciones no se tienen en cuenta en la mayoría de los casos, en el momento de la valoración del paciente, ni de su familia, aun en el contexto de ser la principal causa de intervenciones quirúrgicas de la infancia.

Esto se puede explicar por la casi total ausencia de remisiones al genetista de estos pacientes, por parte del cirujano pediatra.

Dentro del grupo de anomalías clasificadas en la categoría IC se presentan 17 pacientes (1,1%), en la cual destacan 10 casos de síndromes convulsivos no especificados. Las bases moleculares de las epilepsias y las convulsiones febriles han sido establecidas en varios casos.51,52 En el caso de las convulsiones febriles su clasificación se extiende desde la convulsión febril familiar simple (OMIM: 121210), hasta seis tipos de síndromes familiares febriles, asociados a diferentes loci y manifestaciones clínicas diversas.53,54 Estos conocimientos hacen que la epilepsia sea en gran parte considerada canalopatías, y que de acuerdo a la comprensión de su fisiopatología molecular se mejorara el tratamiento y prevención en las familias afectadas.55

La categoría IA registró un total de 10 pacientes (0,6%), en el registro destacan 1 caso de síndrome de Down (OMIM: 190685), un caso de trisomía 18, y un caso de trisomía autosómica no especificada. En esta categoría también se registra un caso de acondroplasia (OMIM: 100800). Esta categoría, la de mayor importancia en la búsqueda de la carga genética de la enfermedad en la población pediátrica, merece un análisis especial.

En el HUSI se realiza el estudio ECLAMC (Estudio Colaborativo Latinoamericano de Malformaciones Congénitas), que trabaja en la identificación de los casos de malformaciones congénitas y encamina sus esfuerzos a la atención, diagnóstico y manejo de los afectados a través del Instituto de Genética Humana de la Pontificia Universidad Javeriana.56 Al revisar los diagnósticos hechos por el ECLAMC en el mismo período de tiempo, se evidencia una notable discrepancia en las frecuencias de trastornos cromosómicos y otras anomalías congénitas, escritos en el egreso y epicrisis de los pacientes.

Para el síndrome de Down, que se registró en la base de datos del departamento de estadística del hospital en un solo caso, éste se diagnosticó a través del proyecto ECLAMC en 4 casos. Para la trisomía 18 registrada también en una sola oportunidad en los diagnósticos de egreso del hospital, se presentaron un total de 2 casos, según la vigilancia epidemiológica. Un caso de trisomía 13 detectado por el ECLAMC sin registro en la estadística hospitalaria de egreso y un total de 3 pacientes con labio leporino o paladar hendido diagnosticados en la vigilancia, pero que no son nombrados en los diagnósticos de egreso del hospital, a pesar de haber ingresado a la Unidad de Recién Nacidos.

La categoría IIB completó un total de 4 pacientes (0,2%) en donde fue clasificado un paciente con exposición al VIH in utero. Un paciente con sífilis congénita y dos pacientes con síndrome de recién nacido de madre con diabetes gestacional. Teniendo en cuenta la misma idea de comparar los registros de estadística con los del ECLAMC, estas patologías al contrario de lo mencionado con la categoría IA, no fueron registradas por el estudio de vigilancia. La razón por la cual no fueron registrados es que no tenían anomalías fenotípicas identificables, y el diagnóstico de los recién nacidos afectados por embriopatía diabética se realizó con base en la historia clínica de la madre y por la macrosomía, por que el paciente se presentó sin patología cardíaca congénita. De igual forma el diagnóstico de exposición al VIH y el de sífilis congénita se realizó a través de serologías, sin que ninguno de los casos presentara anormalidades al examen físico, surgiendo la sospecha diagnóstica de la historia materna.

Es de recalcar que la base de datos estudiada es la base de datos de diagnósticos de egreso del hospital en el año 2003, y que los diagnósticos etiológicos son los que mejor explican el cuadro general de un paciente, y es difícil entender de otra forma las complicaciones que éste pueda tener con alguna cromosomopatía o anormalidad anatómica severa, si no es con un diagnóstico que explique su realidad clínica. Si no existiera el estudio de vigilancia epidemiológico paralelo, un análisis de frecuencias de anomalías cromosómicas tendría validez solo si se revisara la totalidad de las historias clínicas, lo cual a su vez, invalidaría el diagnóstico de egreso de la base de datos del departamento de estadística, por que su listado no reflejaría la realidad diagnóstica de los pacientes.

Si lo mismo ocurre con los demás diagnósticos, es posible que las frecuencias diagnósticas también cambien sustancialmente. Creemos que aumentaría notablemente la carga de la enfermedad genética en los pacientes hospitalizados, por que si a pesar de los errores que se puedan cometer al clasificar las enfermedades con el código del CIE-10 (clasificación internacional de enfermedades versión 10), se alcanza un notable porcentaje correspondiente a la etiología genética, el correcto uso del CIE- 0 y el uso de diagnósticos etiológicos elevarían las proporciones de las primeras categorías. Además contribuiría a un mejor entendimiento de los diagnósticos clínicos si se comprende que muchas de las patologías agudas son más graves en pacientes con enfermedades genéticas de base y que la causa mas próxima a explicar el cuadro clínico no reside necesariamente en el diagnóstico de ingreso dado en una sala de urgencias, sino en el diagnóstico etiológico, que debe ser también la conclusión de una epicrisis.