Hiperglicinemia no Cetósica (HGNC) Forma Típica y Atípica, Discusión

La heterogeneidad genética en los Errores Innatos del Metabolismo condiciona la variabilidad en la expresión clínica en estos pacientes. En los casos que estamos presentando se observan algunas características clínicas frecuentes entre los cuales se pueden mencionar: Falla respiratoria e hipotonía generalizada, con pobre succión, convulsiones de difícil control. El antecedente de historia familiar con hermanos que fallecen sin diagnóstico (Caso 1, 4 y 8); los pacientes que consultan en los primeros días de nacidos con impresión diagnóstica de sepsis, hipoxia neonatal, síndrome anémico, e ictericia secundaria (Caso 2). La enfermedad puede exhibir una presentación arrolladora y fulminante como se observa en los casos 2, 4 y 8; con valores de glicina en plasma y L. C. R. más altos en comparación con el resto de pacientes, esto hace pensar en una deficiencia total del sistema de clivaje. Nosotros proponemos que posiblemente estos pacientes presenten una deficiencia en la proteína P o en la proteína H debido a una mutación que produce cambio (como la encontrada en pacientes Finlandeses), o una deleción (mutación encontrada en los pacientes japoneses) en uno de los aminoácidos importantes para la estabilidad de la estructura terciaria de estas proteínas o cerca al sitio donde la proteína se une al cofactor como fue descrito por Tada y cols8.

La presentación clínica en los casos 1, 3 y 5 correspondió a una forma menos agresiva clínicamente, que se correlaciona con una la concentración de glicina menor obtenida de la cuantificación en plasma y L.C.R. pero igualmente incapacitante, pudiendo corresponder una deficiencia parcial del sistema de clivaje como lo reportan Kure y cols9 o a que el diagnóstico se hizo relativamente rápido, incorporando en el tratamiento una ingesta disminuida de proteínas. En la HGNC la presencia de convulsiones incontrolables y apneas se explica por las funciones propias de la glicina como neurotransmisor (excitatoria de la corteza cerebral e inhibitoria de la médula espinal). La glicina es un efector alostérico de los receptores NMDA del glutamato, al estar acumulada en los astrocitos favorece las convulsiones incontroladas, que sufren los pacientes con HGNC. Para disminuir este efecto como también su acción sobre los receptores glicinérgicos donde realiza una función inhibitoria, posible causa de la apnea que se observa en estos pacientes, en su tratamiento se están utilizando agentes antagonistas11.

La paciente del caso 5 ha respondido clínica y bioquímicamente al tratamiento con antagonistas más benzoato, el cual se une a la glicina para formar hipurato y de esta forma eliminar la glicina que tiene efecto neurotóxico.

Según la literatura médica1 el diagnóstico diferencial entre los estados hiperglicinémicos como HGNC y las Acidemias orgánicas se realiza con la determinación de ácidos orgánicos el cual debe ser normal en la HGNC2. En estos pacientes la cromatografia de aminoácidos en capa fina mostró un aumento en la banda de glicina en suero, L. C. R. y orina, resultado que indica una hiperglicinemia no cetósica o una hiperglicinemia cetósica, esta última fue descartada con la cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas, excepto en el paciente caso 1 quien mostró, además de acidosis respiratoria, amonio elevado y resultados de la cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masas anormal, que sugería acidemia orgánica 3 metilcrotónica12. La actividad de las enzimas involucradas en la acidemia orgánica resultó normal, lo cual se correlaciona con la pobre respuesta de este paciente al tratamiento con biotina. Para los pacientes del caso 2,3, 4 la cuantificación de glicina en plasma y en L.C.R dio una relación con unos valores entre 0.114 y 0.275 correspondiente a la forma típica de HGNC como lo reportan Hayasaka et al10, por la clínica y la edad de presentación este fenotipo de HGNC corresponde a la forma neonatal. En esta patología es común encontrar la forma típica en pacientes que son fruto de embarazos a término sin complicaciones, quienes no presentan malformaciones congénitas externas y cuyos síntomas (anorexia, hipotonía generalizada y las apneas) aparecen las primeras 48 horas10, todos estos signos y síntomas exhibidos en los pacientes que estamos describiendo. La cuantificación de glicina en L.C.R y plasma del paciente del caso 8 mostró una relación patológica de 0,09 (VR 0.02+- 0,008). Esta relación corresponde a forma atípica de HGNC, Cristodoulou et al16 describen la forma atípica de HGNC relacionada con actividad residual del GSC, una relación baja de glicina en plasma y L. C. R. con forma de presentación lenta y tardía, diferente a nuestro caso ya, que la paciente fallece a los 10 días de nacida. Los pacientes de los casos 6-7 gemelos univitelinos mostraron clínica, exámenes paraclinicos (EEG con estallido de supresión) y bioquímica (aumento de glicina en plasma orina y L. C. R.) sugestivos de HGNC. Estos pacientes muestran una relación de glicina en L. C. R. y plasma, dentro del rango normal, lo cual puede corresponder a una forma de presentación de hiperglicinemia no cetósica atípica, como fue descrito por Jackson et al17. La HGNC es un EIM que se presenta con frecuencia en nuestro país y es responsabilidad del pediatra la identificación y la puesta en marcha de la metodología diagnóstica. A pesar de todas las dificultades que esto conlleva en esta edad de la vida, la aplicación correcta de una sistemática de trabajo asegura el diagnóstico de la mayoría de los EIM que debutan en el periodo neonatal18. Es necesario que a los niños sospechosos de estar afectados por HGNC se les confirme el diagnóstico, realizando la cuantificación del sistema de clivaje y los estudios moleculares19,20 que nos permitirá identificar el tipo de mutación que presentan. Es importante establecer si las diferencias clínicas y bioquímicas que exhiben nuestros pacientes se deben a mutaciones propias de nuestra población o son efecto del tratamiento. Con el conocimiento del defecto molecular se puede establecer una técnica de tamizaje molecular que se puede aplicar a los pacientes de alto riesgo, hacer diagnóstico prenatal y asesoría genética.

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