Catarata Congénita-Infantil en Colombia – I Parte

Un estudio epidemiológico – genético y etiológico, en población ciega
y sordo-ciega institucionalizada. (I Parte)

Dra. Marta Lucía Tamayo1,2; Dra. Adriana Ordóñez1; Dr. Mauricio Lozano2
Dr. Juan Carlos Prieto1,3; Dra.Rosa Romero3; Dra. Marta Bermúdez1;
Dr. Felipe Escallón2; Dr. Carlos Peñaranda4; Dra.Claudia Leiva4
Dr. Felipe Vejarano5; Dr. Felipe Betancourt6; Dra. Pilar Echeverry6
Dr. Juan Carlos Serrano7; Dr. Eustorgio Gutiérrez8; Dra. Ana María álvarez 9
Dra. Sonia Scaff 10; Dr. Oscar Alvis10; Dra. Pilar Garavito10; Dra. Alicia Cortez11
1. Instituto de Genética Humana Pontificia Universidad Javeriana – Bogotá
2. Fundación Oftalmológica Nacional – Bogotá
3. Laboratorio de Genética, Hospital La Victoria – Bogotá
4. Cúcuta; 5 Popayán; 6 Cali; 7 Bucaramanga; 8 Neiva; 9 Cartagena; 10 Barranquilla; 11 Medellín.

Resumen

Se evaluaron en total 264 individuos con catarata congénita e infantil en 9 diferentes ciudades del país, con el fin de determinar una posible etiología y su relación con diversos factores. Se pretendió determinar, en primer lugar, la etiología básica, los patrones de herencia en los casos genéticos, la presencia o ausencia de anormalidades cromosómicas y de alteraciones metabólicas y hacer un análisis de otros factores epidemiológicos que pudieran estar influyendo en la presentación clínica de la enfermedad.

Se realizaron pruebas de genética metabólica a 264 individuos. Los resultados del test colorimétrico para aminoácidos, mostraron en 5 personas (2%) niveles anormales de alanina en sangre y en 7 (2,7%) niveles elevados de alanina en orina.

Ninguno de ellos presentó niveles alterados en sangre y orina concomitantemente. Las cromatografías de AA en orina revelaron presencia de glicina en 33 individuos (13%), de homocistina en 15 personas (5,9%), de tirosina en 7 (2,7%) y de lisina en 9 (3,5%).

La medición de la enzima galactosa uridil transferasa (GALPUT) se realizó en 146 individuos. La actividad enzimática fue normal en el 55% de los casos (88/146), parcial en el 40% (58/146) y nula en el 5% de los individuos (8/146).

Se examinaron citogené-ticamente 164 individuos, de los cuales 34 fueron controles sanos (sin catarata) y 130 con diagnóstico definido de catarata congénita o infantil. Once de estos afectados (8.5%) presentaron alteraciones numéricas y estructurales en los cromosomas. .

Se logró determinar la frecuencia de causas adquiridas y genéticas. Se estableció que la catarata congénita – infantil autosómica dominante fue la más frecuentemente encontrada dentro de la categoría de las genéticamente determinadas.

Se verificó la existencia de una llamativa variabilidad clínica ínter e intrafamiliar. Todos estos elementos permitieron profundizar en el conocimiento de los mecanismos involucrados en el desarrollo de esta enfermedad.

Introducción

Se tiene plenamente establecido que se determina catarata congénita a aquellos casos diagnosticados durante el primer mes de vida; y se define catarata infantil, cuando se determina entre el primer mes y los 5 años de edad.

Nuestros estudios anteriores ya habían demostrado que la catarata congénita-infantil era una de las causas más comunes de anormalidades oculares y una causa frecuente de ceguera en la infancia. Aunque la literatura mundial reporta una alta frecuencia de catarata genéticamente determinada, no teníamos conocimiento de cómo era nuestra situación en Colombia.

Los resultados de las investigaciones sobre malformaciones congénitas oculares corroboran la importancia de realizar estudios sobre la catarata congénita-infantil en Colombia. Este estudio ha aportado importante contribución a la comprensión del manejo y estudio de la catarata congénita e Infantil.

No obstante, los datos obtenidos nos indican la necesidad de seguir trabajando en los estudios moleculares de las cataratas genéticamente determinadas y dado que evaluamos diferentes ciudades del país, nos permite dar algunas conclusiones sobre la real situación en el ámbito nacional.

Materiales y Métodos

Como puede observarse en el diagrama anterior, el trabajó lo desarrolló un completo equipo médico de oftalmólogos (de 9 ciudades del país), optómetras, biólogos, bacteriólogos y médico genetista. Se aplicó una completa historia médica general y oftalmológica, con examen físico completo en cada caso. Se tomaron muestras de sangre y orina para pruebas colorimétricas de aminoácidos y carbohidratos, para cariotipo y para extracción de DNA en los casos

• MANEJO DE DATOS:

1. Historia clínica y consentimiento:

Se consignaron todos los datos médicos necesarios en cada historia clínica. Se insistió en solicitar información personal de cada uno de los pacientes involucrados, así como de familiares afectados o no.

Toda la información familiar pertinente se consignó en el árbol genealógico, elemento que fue muy útil para los análisis finales de cada familia estudiada. La historia también obtuvo información detallada del examen físico general y ocular, bien se tratara de datos nuevos o de datos aportados por alguna historia clínica anterior. En todos los casos antiguos, se hizo una cuidadosa revisión de los datos de historia antigua y del examen oftalmológico reportado en ella.

Se realizó un consentimiento informado a los 264 pacientes involucrados en el estudio. Después de la definición clínica de catarata congénita o infantil y del examen físico general y oftalmológico realizado, se procedió a tomar las muestras de sangre y orina necesarias para el estudio propuesto, dejando un tubo de 5 ml de sangre total para extraer DNA y poder realizar futuros estudios de ligamiento génico.

2. Diseño y manejo de la base de datos:

Para el manejo de toda la información generada por este estudio, fue necesario crear una base de datos utilizando el programa ACCES 1997, que permitiera el cruce de toda la información obtenida de la historia clínica, con los resultados del análisis de las muestras.

Todos los resultados de laboratorio se consignaron también en la base de datos: el parcial de orina completo, pH, glucosa, bacterias, del examen microscópico se detallan resultados de presencia o ausencia de leucocitos, eritrocias y cristales, entre otros.

Los resultados de las pruebas colorimetricas: 4 para aminoacidos y 3 para carbohidratos, al igual que las cromatografías, las determinaciones de la actividad enzimática para GalPUT y los resultados de la determinación de anticuerpos tipo IgG contra toxoplasma y rubeola. En total, tenemos una base de datos sobre 264 pacientes, con 76 datos (variables) cada uno.

Resultados Globales del Estudio y Comentarios Generales. Primera Parte

• CUBRIMIENTO DEL ESTUDIO:

La población estudiada fue de 264 individuos afectados de catarata congénita – infantil. El estudio se realizó en 9 ciudades del país y su cubrimiento se demuestra en la tabla No. 1. Es evidente que hubo más población detectada en la ciudad de Bogotá, seguido en orden de frecuencia por las ciudades de Bucaramanga, Cali, Popayán, Barranquilla, Cúcuta, Medellín, Neiva y Cartagena.

Es lógico que hayamos detectado más población en Bogotá, pues allí hay una mayor densidad de población general y porque allí centralizamos nuestro grupo de estudio. La menor frecuencia en Cartagena se explica por la dificultad que tuvo la oftalmóloga de esa ciudad para contactar los pacientes.

Para la fecha de la visita planeada hubo un paro nacional de transporte que impidió que los pacientes invitados al estudio pudieran acudir a la cita. Por otra parte, las dificultades de orden público en todo el territorio nacional, también interfirieron notoriamente con el trabajo.

Distribución de pacientes por ciudad

Tabla No. 1 Cubrimiento del estudio

• ANALISIS DE HISTORIAS CLÍNICAS:

Edad:

La edad promedio de los 264 pacientes con catarata congénita-infantil que entraron finalmente en el estudio, fue de 4.5 años. Hubo una edad mínima de 20 días de nacido, pero hubo dos personas que se localizaron en el extremo de edad máxima: Una señora de 58 años y un señor de 70, pertenecientes a la misma familia.

La inclusión de estos dos individuos adultos se explica porque eran personas que reconocidamente habían sido diagnosticadas como afectadas de catarata congénita y, porque hacían parte de grandes familias con muchas personas afectadas de catarata congénita – infantil. En ambos casos extremos, la historia médica confirmaba el diagnóstico y su descripción clínica coincidía con la de todos los niños detectados en esa misma familia.

En el grupo de pacientes masculinos, el promedio de edad fue de 15 años con una desviación estándar de 14 años, mientras que en el grupo femenino el promedio fue de 17 años, con una desviación estándar de 16 años, lo que estadísticamente significaría que las mujeres fueron un poco más dispersas por desviación estándar.

Figura No. 2 Distribución por edades

En la figura anterior se demuestra la distribución unimodal de las frecuencias de catarata por clases en el grupo total discriminado las categorías de la siguiente manera; Menores de 10 años (c1), de 11 a 20 años (c2), de 21 a 30 años (c3), de 31 a 40 años, (c4), De 41 a 50 años (c5), de 51 a 60 años (c6), de 61 a 70 años (c7).

Es importante aquí mencionar que esta información analiza los datos de la edad de los pacientes al momento de la consulta de nuestro proyecto y no corresponden a las edades en las cuales se les hizo el diagnóstico de catarata. Al encontrar el mayor número de pacientes en las clases uno y dos, que era lo esperado, se hizo un análisis especial limitado a los individuos menores de veinte años (Tabla No. 2).

Tabla No. 2 Distribución por edades.
En menores de 20 años

Las categorías en esta tabla son cuatro: de 0 a 4 años (categoría 1), de 5 a 9 años (C2), de 10 a 14 años (C3) y de 15 a 19 años (C4). Se sigue demostrando así de una manera más evidente, la distribución unimodal, pues resultaron 62 individuos de 0 a 4 años, 48 individuos de 5 a 9 años, 34 individuos de 10 a 14 años y un número similar de pacientes entre los 15 y 19 años.

Distribución por Género:

Entre los 264 pacientes con catarata congénita e infantil, se encontró una proporción muy similar por género: el 52% (136) fue de sexo femenino y el 48% (128) de sexo masculino. Esta simetría le da más validez a nuestros datos, pues al evitar el sesgo, garantiza unos resultados finales no influidos por una posible desproporción de género en la investigación.

Edad de Detección del Problema Visual:

La edad de detección promedio del problema visual en todo el grupo, fue de 3,4 años. La catarata fue detectada principalmente antes de los 2 años de edad, aunque la edad máxima de detección fue de 58 años, en una mujer adulta asintomática perteneciente a una extensa familia afectada de catarata congénita autosómica dominante.

Esa persona tenía padre, hermanos, hijos y nietos afectados, pero ella permanecía asintomática. Nuestra evaluación determinó la presencia de una pequeña opacidad cristaliniana unilateral correspondiente a una catarata congénita de tipo nuclear, que no interfería con la visión. Veamos la tabla No. 3 en donde se analiza la edad en que la catarata congénita-infantil fue detectada.

Edad de detección del problema visual
Tabla No. 3 Detección de la catarata

Ahora bien, veamos porque es interesante comentar la edad de detección. La mayoría de la población afectada logra ser detectada antes de los 2 años de edad (59%), a los 2 años un 7.2% adicional, lo que indica que alrededor del 66.3% de los pacientes se diagnóstican entre los 0 y los 2 años de vida.

Ese diagnóstico temprano es sumamente importante para el pronóstico visual de nuestra población infantil afectada. Sólo el 33.7% de los individuos se diagnosticaron después de los 2 años de edad. Lo ideal es que una catarata congénita-infantil sea detectada lo más tempranamente posible, para evitar la ambliopización de estos niños e iniciar manejos correctivos cuanto antes. En nuestro medio el diagnóstico visual o auditivo tardío no es infrecuente y podría explicarse por las siguientes hipótesis:

Por las pocas posibilidades económicas y culturales de algunos pacientes, que sólo evidencian el daño cuando ya están muy afectados y llegan casi a una ceguera definitiva por catarata.Porque la catarata sea muy pequeña e interfiera muy poco con la visión, lo que no obliga al paciente a consultar tempranamente.
Porque en nuestro medio no se realiza tamizaje visual de rutina y pocos niños se detectan antes de que sean muy sintomáticos.

Alteraciones Asociadas:

Se analizaron también las alteraciones asociadas en los afectados de catarata congénita e infantil. De los 264 individuos totales, 76 (29%) presen taron alguna alteración asociada, mientras que 188 (71%) no tuvieron otra alteración adicional a su catarata.

Dentro de los 76 individuos que tenían alguna otra lesión adicional a su catarata, llama la atención que la mayor frecuencia correspondió a hiperelasticidad articular con un 18,4% (14/76), seguido de hipoacusia o sordera en un 13,2% (10/76), retinitis pigmentosa en un 7% (5/76), microftalmos en un 5,4% (4/76) y microcornea en el 4% (3/76). Estos datos toman otra relevancia cuando se extrapolan a la población total estudiada. Tabla No. 4.

Tabla No. 4. Alteraciones asociadas en 76
pacientes con catarata congénita

Esta información es muy importante, dado que demuestra la relación usualmente presente entre catarata congénita – infantil y lesiones del tejido conectivo o su asociación con sorderas u alteraciones del segmento anterior como la microcornea y microftalmos. Desde hace muchos años se sabe la coexistencia de estas alteraciones, pero se desconocía su frecuencia en la población colombiana.

Como ya vimos en la anterior tabla, esta información extrapolada al total de la muestra de 264 individuos, significa que el 5.3% del total presentaba la catarata asociada a hiperelasticidad cutánea o articular, mientras que el 3.8% del total presentaba la catarata asociada con sordera o hipoacusia y el 2,65% asociaba la catarata con microftalmos o microcornea.

Estas asociaciones no son infrecuentes y generalmente pueden corresponder a casos de infecciones virales in-útero o a síndromes genéticos específicos. Por el contrario, es muy rara la asociación de catarata congénita-infantil con retinitis pigmentosa (RP) y no es algo que esté descrito previamente en la literatura.

En nuestro estudio este caso correspondió a una interesante familia de Barranquilla, que presentó la catarata infantil en tres de los hermanos, quienes al llegar a la edad madura (entre los 30 y 40 años de edad), desarrollaban una RP típica progresiva. No había más elementos clínicos que nos permitieran determinar un síndrome específico en ellos, pero les tomamos DNA para futuros estudios, pues eventualmente podría tratarse de una asociación nueva.

Las otras alteraciones sistémicas encontradas en porcentajes menores, correspondientes al 15,2% del total de la muestra, correspondieron a alteraciones como glaucoma, hipoglicemia, hipertricosis y astigmatismo, entre otras.

De estas asociaciones encontradas, la más llamativa es la de microftalmos–catarata congénita, de la que se han descrito tres enfermedades hereditarias, según el catálogo de McKusik, 1990: microftalmia–catarata (No.156850); catarata, microftalmia y nistagmus (No.212550); y catarata congénita con microcornea o microftalmia (No.302300).

La literatura mundial muestra que casi el 70% de las asociaciones microftalmos – catarata congénita, corresponden a casos genéticos y se sabe que suelen tener traslocaciones específicas como (2;6) (p22.3;p13.3) reportadas (Yujr, 1992). En nuestro estudio ningún caso de estos correspondió a alguna traslocación cromosómica.

Otra alteración ocular presente en varios individuos fue la microcornea, observada en el 2,7% de los casos con catarata, principalmente en la transmitida con un patrón de herencia autosómico dominante. Esto no es sorprendente, dado que esa asociación ya estaba descrita en otros estudios (Scott, 1994).

Por último, queremos resaltar la relación de catarata con hipoacusia, de la que ya mencionamos podría corresponder a casos de infecciones virales in-útero (rubéola fetal) o a cataratas familiares principalmente, lo que sería la base para futuros estudios moleculares en estas familias.