Efecto de tolerancia a los broncodilatadores

Los agonistas adrenérgicos beta dos, debido a su potente efecto broncodilatador, son los medicamentos más prescritos y vendidos alrededor del mundo como parte del tratamiento de personas con asma1, son la principal herramienta farmacológica para el tratamiento de personas con episodios agudos de hiperreactividad bronquial y en servicios hospitalarios como el de urgencias ayudan a diferenciar entre asma y otras posibilidades diagnósticas y determinan en la mayoría de los casos la decisión de hospitalización o manejo ambulatorio de cada paciente. (Lea también: Síndrome broncobstructivo del lactante y cardiopatías)

* Niño, MD, Neumólogo Pediatra
Universidad del Norte , Barranquilla

Introducción

El epitelio del árbol bronquial posee células con receptores para substancias que se encargan de activar el fenómeno de bronco constricción o dilatación y en general lo que se observa es que existe un equilibrio que hace que los dos estímulos mantengan un tono basal y un calibre determinado de la vía aérea.

El disbalance de este sistema puede ser revertido mediante el uso de medicamentos que en forma directa o indirecta influyan para restaurar el tono basal normal.

Esta balanza se inclina hacia la bronco dilatación cuando los receptores beta dos adrenérgicos son estimulados (activación de AMP cíclico), también se inclina en ese sentido si se disminuye el efecto constrictor mediante el bloqueo de los receptores colinérgicos. Siendo estos dos, los principales mecanismos para generar este fenómeno pero no los únicos.

Componente hereditario en la bronco constricción

Existe un componente hereditario en el fenómeno de bronco constricción, tanto en humanos como en animales, sin embargo el gen exacto responsable de ello no ha sido aún aclarado4. El gen ADRB2 es uno de los propuestos como involucrado en este proceso hereditario y específicamente relacionado con el adreno receptor beta dos.

El número y la afinidad de los receptores para estas substancias, en especial para los Beta adrenérgicos, está determinado genéticamente2.

Polimorfismos

Según los trabajos de Reishaus y colaboradores3, el gen ya mencionado puede tener 9 presentaciones diferentes (polimorfismos) en cuanto a la posición de los aminoácidos en la proteína codificada para este gen. De estos 9 se proponen 4 polimorfismoscomo los de mayor importancia o relevancia al tópico de reactividad bronquial y receptores para los beta miméticos.

Algunos de estos polimorfismos se han asociado con formas de asma esteroide dependiente y de mayor severidad. Adicionalmente Turki y colaboradores5 reportan un alelo más relacionado con la presencia de formas nocturnas de asma. Otros estudios han determinado diferencias en la respuesta a broncodilatadores1 y mayor expresión de IgE6 de acuerdo a la mutación genética de que se trate.

El polimorfismo para los beta dos adrenoreceptores no es un factor causal del asma, sin embargo si interviene en la expresión de diferentes formas de asma es decir el fenotipo asmático de los pacientes.

Trabajos recientes9 demuestran que los beta miméticos una vez entran en contacto con el receptor, este es fosforilado y pasa al interior de la célula. Con la exposición prolongada al beta mimético, principalmente aquellos de acción prolongada (salmeterol, formoterol), el número de receptores disminuye por regulación del mRNA, este fenómeno contribuye entonces al efecto de tolerancia y taquifilaxia a este tipo de medicamentos.

Ha sido descrito comó los esteroides, además de su actividad antiinflamatoria, tienen como función también a nivel de las células del árbol respiratorio la de intervenir con el mRNA y el DNA para generar una mayor expresión en el número de receptores10-11.

La expresión de receptores para los beta miméticos esta determinada por factores de tipo genético y puede ser incrementada por acción de los corticoides, disminuyendo así el efecto de tolerancia y taquifilaxia a los broncodilatadores.

Bibliografía 

1. Martinez, F. D., P. E. Graves, M. Baldini, S. Solomon, and R. Erickson. 1997. Association between genetic polymorphism of the Beta2-adrenoceptor and response to albuterol in children with and without a history of wheezing. J. Clin. Invest. 100: 3184-3188
2. Barnes, P. J.. 1995. ß-Adrenergic receptors and their regulation. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 152: 838-860
3. Reishaus E, Innis M, MacIntyre N, Liggett SB. Mutations in the gene coding for the beta2 adrenergic receptor in normal and asthmatic subjects. Am J Respir Cell Mol Biol 1993;8:334-9.
4. D’Amato M, Vitiani LR, Petrelli G, et al. Association of persistent bronchial hyperresponsiveness with beta2 -adrenoceptor (ADRB2 ) haplotypes. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:1968-73.
5. Turki, J., J. Pak, S. A. Green, R. J. Martin, and S. B. Liggett. 1995. Genetic polymorphisms of the ß 2-adrenergic receptor in nocturnal and nonnocturnal asthma. J. Clin. Invest. 95: 1635-1641

6. Dewar JC, Wilkinson J, Wheatley A, et al. The glutamine 27 b2 adrenoceptor polymorphism is associated with elevated immunoglobulin E levels in asthmatic families. J Allergy Clin Immunol 1997;100:261-5.

7. Liggett SB. Epidemilogy and genetics of asthma. J Allergy Clin Immunol. 2000; 105 • Number 2
8. Lipworth, B. J., Dempsey, O. J., Aziz, I. (2000). Functional Antagonism With Formoterol and Salmeterol in Asthmatic Patients Expressing the Homozygous Glycine-16 {beta}2-Adrenoceptor Polymorphism. Chest 118: 321-328
9. Taylor, D R., Drazen, J. M, Herbison, G P., Yandava, C. N, Hancox, R. J, Town, G I. (2000). Asthma exacerbations during long term beta agonist use: influence of beta 2 adrenoceptor polymorphism. Thorax 55: 762-767
10. Liggett SB. The genetics of beta2 -adrenergic receptor polymorphisms: relevance to receptor function and asthmatic phenotypes. In: Liggett SB, Meyers DA, editors. The genetics of asthma. New York: Marcel Dekker; 1996. p. 455-78.
11. Smith S, Strunk R. Acute asthma in the pediatric emergency department. Pediatric Clinics of North America; Vol 6: Num 6. 1999.