Asma en Niños, Necesidad de Nuestra Propia Guía de Manejo

*José Miguel Escamilla A., MD, Médico Cirujano y Pediatra
Universidad Javeriana. Neumólogo Pediatra Universidad del Bosque
Neumólogo Pediatra Clínica Materno Infantil Los Farallones Cali.

“ Quien quiera enseñarnos una verdad, que no nos la diga;
simplemente que aluda a ella con un
breve gesto que inicie en el aire una
ideal trayectoria, deslizándonos y
por la cual nosotros mismos lleguemos
hasta los pies de la nueva verdad”.
Ortega y Gasset.

El asma constituye hoy una de las enfermedades crónicas más frecuente, especialmente a edades pediátricas y consecuentemente uno de los problemas médicos más importante en el mundo. Colombia al igual que el resto de los paises latinoamericanos ha evidenciado esta realidad.

En USA y en el mundo entero se reporta un incremento en el número de pacientes asmáticos en las ultimas décadas, con cifras que alcanzan un 38% a través de las mismas. Igualmente la mortalidad causada por el asma es un problema que viene en aumento y aunque sin conocerse en forma precisa las causas, la mala y o la no-utilización de medicamentos, especialmente los desinflamatorios actualmente disponibles, El retraso en la consulta y diagnóstico y la no-apreciación de la severidad del cuadro por parte de los médicos parece explicar en gran parte este paradójico fenómeno 1.

Debido a esa alta prevalencia y morbilidad, el presupuesto directo e indirecto que consume la enfermedad llega a cifras astronómicas no precisables, cada vez más crecientes, y que solo en USA ha sido referida en 6 billones de dólares anuales, 10 millones de días escolares, más un ausentismo laboral de los padres, que deben quedarse en casa cuidando a sus hijos, y que se presupuesta en 3 millones de días lo que sumaría en términos monetarios otros 900 millones de dólares1.

Esta grave problemática constituye en los últimos años una preocupación central de organizaciones médicas, gobiernos, y empresas aseguradoras, por lo que, al igual que con muchas otras enfermedades, se han ideado una serie de medidas que se sintetizan en dos acciones básicas que son, una efectiva restricción del presupuesto y la preparación y difusión de guías de manejo que obliguen a establecer prioridades de métodos diagnósticos y terapéuticos e incentivar a los trabajadores de salud a seguir dichas conductas para racionalizar mejor gasto y eficacia de dichos métodos diagnósticos y terapéuticos. Es así como nacen las llamadas Guías de manejo o protocolos hoy ampliamente mencionadas en todo el mundo.

La agencia para las políticas en cuidados en salud e investigaciones (HIPA) de USA definen las guías de práctica clínica como: Parámetros sistemáticamente desarrollados para asistir a los médicos y pacientes sobre el adecuado cuidado en salud para circunstancias clínicas especificas.

Según Audett y cols., existen cuatro métodos para desarrollar Guías de Manejo: Consenso Informal, Consenso Formal, Guías explícitas, y Guías basadas en la evidencia.

El Consenso Informal consiste en que un grupo de participantes, todos con experiencia en el tema, se ponen de acuerdo acerca de qué recomendaciones deben hacerse mediante discusión abierta, pretendiendo lograr un consenso en el curso de una o pocas reuniones. En general los documentos así generados proporcionan las recomendaciones con poca o nula información respecto al proceso mediante el cual estas fueron desarrolladas, con escasa estimación a las consideraciones teóricas y una corta y superficial (sí alguna) revisión de la literatura. Este es el método mas usado para el desarrollo de Guías de práctica clínica, por lo sencillo y rápido, sin embargo, su principal problema es la pobreza en calidad debido a la poca definición de los criterios por la cual se llegó a las recomendaciones, principalmente a la validez limitada de la opinión de los expertos como base para definir lo que es más apropiado.

Consenso Formal, consiste en un panel de expertos, quienes establecen recomendaciones a través de un consenso, logrado luego de una serie de reuniones y conferencias que siguen un formato estructurado durante pocos días. Incluye reuniones y plenarias a puerta cerrada con una discusión abierta, seguida de un lanzamiento a una audiencia mayor con conferencia de prensa. Este es el método más usado por los institutos nacionales de salud de USA. La ausencia de criterios explícitos para el trabajo en grupo y la necesidad de producir recomendaciones en un tiempo corto, son factores que limitan la validez de sus recomendaciones4,5.

Las Guías Explícitas fueron diseñadas en 1980, para procurar una guía más formal, en la cual un grupo de expertos recibe las publicaciones relevantes que describen la evidencia científica a considerar, luego en una primera fase se pregunta la opinión de los mismos y en una segunda fase se comparan las respuestas y se discuten las diferencias entre ellas, luego de lo cual cada uno vuelve a considerar su respuesta, modificándola o reafirmadose en ella. El resultado final es la media de las respuestas obtenidas4,5.

Las guías basadas en la evidencia nacen cuando el Colegio Americano de Médicos establece un método, que trata de evaluar las recomendaciones emitidas con la calidad de las evidencias existentes, para lo cual se reunen un grupo de expertos en el tema y en metodología de la investigación, que buscan, evalúan y resumen las evidencias existentes en la literatura médica. Los documentos así elaborados incluyen una revisión general del tema, enunciado claro de los objetivos que se pretende con la guía, una descripción de los criterios para incluir o rechazar estudios y de los métodos de búsqueda y de análisis de los aspectos económicos. Estos documentos son sometidos a una revisión externa, que busca incorporar opiniones de médicos en ejercicio y de las sociedades4,5.

Posteriormente la USA Agency for Health Care Policy & Research, establece una tabla de la calidad de la evidencia encontrada, que permite al clínico e investigador precisar el valor de la misma y que las estadifica en 6 grados:

= Evidencia obtenida de meta-análisis o de ensayos aleatorios-controlados
= Evidencia obtenida de por lo menos un ensayo grande aleatorizado y controlado
= Evidencia obtenida de por lo menos un ensayo grande bien diseñado sin aleatorización
= Evidencia obtenida de por lo menos un estudio bien diseñado, cuasiexperimental
= Evidencias de estudios descriptivos bien di señado (comparativos o caso control)
= Evidencias de reportes de expertos o de autoridades respectivas.

Los estudios de grados 1 y 2 permiten establecer una recomendación enfática, mientras que los otros niveles indican la necesidad de experimentos clínicos aleatorios. Estas guías deberán ser basadas en relevantes y bien ejecutados trabajos de investigación, que se adhieran a la estricta metodología científica de la epidemiología clínica.

Los pros y los contra de la medicina basada en la evidencia ha sido revisados en la literatura médica, observándose que la misma constituye hoy, sin lugar a dudas, la mejor forma de diseñar una guía de manejo destacándose que deberá procurarse la integración de los expertos con los médicos de atención primaria, las evidencias internas y externas y las expectativas y valores de los pacientes.

Los servicios de salud de países como USA, Canadá, Gran Bretaña, etc., y en nuestro país, agremiaciones médicas, han establecido y difundido guías de práctica clínica para el asma, las cuales a pesar de su laboriosidad y alto valor científico, no han logrado la aplicabilidad ni la difusión deseada. Un alto porcentaje de los profesionales de la salud, especialmente médicos de atención primaria, que son quienes por razones obvias más enfrentan el problema del asma, desconocen o rechazan y por ende no dan aplicación a dichas guías de manejo. Esto parece ser más preocupante cuando se revisa su uso en edades pediátricas.

Los datos son concluyentes, recientemente en Bruselas, en la reunión Anual de la Academia Europea de Alergología e Inmunología, se ha dado a conocer que en Europa , sólo cuatro de cada diez niños asmáticos toman periódicamente su tratamiento de control, tengan síntomas o no, tratamiento que los expertos están de acuerdo en señalar que es esencial para reducir al mínimo las complicaciones pulmonares a largo plazo que se dan en un número cada vez mayor de los niños con asma de todo el mundo. Otros y diversos estudios han confirmado que los pacientes adolescentes abandonan el tratamiento por problemas que surgen con los fármacos que más frecuentemente se utilizan, los corticoides inhalados; los asmáticos muestran temor a esta medicación, se quejan de su administración, dos o tres veces al día, y de la imagen negativa que se asocia al uso de inhaladores en público. Los últimos datos obtenidos de encuestas practicadas entre adolescentes asmáticos indican que entre el 30 y el 50 por ciento de pacientes no siguen el tratamiento con este tipo de fármacos, por lo que es necesario difundir las nuevas soluciones que superan estos inconvenientes y garantizan un mejor seguimiento.

La encuesta es la primera que evalúa el impacto social y psicológico del asma sobre los padres de los niños con esta enfermedad, así como su nivel y conocimiento sobre ella y sobre como tratarla.

Para el profesor Jean Bousquet, presidente de la Iniciativa Global para el Asma y profesor de Medicina Respiratoria en la Universidad de Montpellier, en Francia, la encuesta sobre esta epidemia del siglo XXI revela que «necesitamos encontrar nuevas maneras de ayudar a las familias a impedir los síntomas del asma y conseguir un control a largo plazo de la enfermedad11.

¿Por qué estas Guías que sin duda significan un esfuerzo académico de alta laboriosidad no han logrado su objetivo?.

El Dr. Mellis Craigs en una comunicación publicada en Critical Care Medicine, plantea que dichos consensos: «carecen de la eficacia y eficiencia que se merecen porque los estudios controlados en que se basan se han hecho bajo circunstancias ideales, que no han respetado la identidad propia de cada sitio de aplicación, vulnerando aspectos como la calidad de vida individual y los aspectos socioeconómicos de cada región. Además precisa que estos protocolos en niños y en especial en grupos de menor edad, no están lo suficientemente respaldados por la evidencia científica y su desarrollo y diseminación han sido generalmente insatisfactorios».

Los Drs. Grimshaw J. y Reussel I. en una revisión de la eficacia de estas guías destacan, que «las mismas deben ser adoptadas por los distintos países grupos o regiones según las condiciones, socioeconómicas, culturales y etáreas de la población a aplicar e igualmente hacen destacar que la eficacia de un protocolo es directamente proporcional al compromiso y sensibilización que tengan el personal a aplicar y el aplicador, destacando además que la participación en la elaboración del mismo facilita ese compromiso y un mejor conocimiento académico del mismo».

– Existe una alta y creciente proliferación de protocolos, sin embargo, estos han demostrado una calidad variable, algunas veces pobre, debido a una categorización basada especialmente en opiniones y muy pocas evidencias, pobre diseminación con los practicantes, algunas veces desinformados de que los protocolos existen, falta de implementación en los usuarios finales, especialmente los médicos de cuidados primarios, falta de evidencias de que los resultados clínicos son mejores si el protocolo es implementado y aún más muchos de estos protocolos no le permiten al lector acceder fácilmente a la aplicabilidad, importancia y validez de la guía. Por otra parte ha existido cierta preocupación respecto a la implicación legal de dichos protocolos, si estos en circunstancias especiales no fueren estrictamente adheridos12.

Una limitación mayor ocurre en niños pequeños y lactantes, debido a la falta de estandarización y de definiciones apropiadas, además de condiciones éticas, que permitan realizar experimentos clínicos aleatorios que logren categorizar en grados 1 y 2 las conductas en estos grupos de edades.

En niños el asma representa la entidad crónica más frecuente, con cifras que varían de un 5% a 30% de la población, según las diversas publicaciones e interpretaciones de lo que es asma infantil. Hoy ha sido documentado que si bien la mayoría de los niños que hacen sibilancias recurrentes en etapas temprana de la vida no lo siguen haciendo a edad adulta, no existe una prueba de oro que permita rotular este pronóstico, lo que condiciona establecer que «hay un desorden llamado asma infantil que cubre un amplio aspectro clínico y un único aspectro anatomopatológico que secundario a un desorden inmunológico de base resulta en inflamación de mucosa de la vía aérea y un grado variable de espasmo del músculo liso bronquial».

Los investigadores se han interesado especialmente en la necesidad y conveniencia de la intervención temprana a edades pediátricas, y se advierte que más importante que la eficacia o no de la misma es la alta morbilidad que afecta a estas edades, lo que motiva la aplicación de una terapia adecuada y temprana en las mismas. El asma inadecuadamente controlada, independiente de la edad, se relaciona con tasas más altas de hospitalización, de exacerbaciones agudas y de mortalidad.

Conscientes de estas limitaciones en 1995 en Sao Paulo, Brasil, se reunieron 42 pediatras representando a 23 países, quienes logran y publican una guía para el manejo de Asma en niños, la cual es motivada con el propósito de «diseñar y difundir una nueva guía, que basada en las mejores evidencias pediátricas, que pudiera ser implementada en los diferentes sistemas de salud, con una razonable capacidad de adaptabilidad, destacando lo inapropiado de la extrapolación de las observaciones hechas en adultos en niños con asma y/o sibilancias».

Esta guía destaca características importantes del asma infantil, que no han sido referidas en otros consensos. La más importante fue la observación de la importancia en definir el grado de severidad para procurar tratamiento adecuados. «Hay datos los cuales indican que los niños en quienes el asma es un problema trivial están sobre tratados, mientras que muchos en quienes el asma tiene un impacto mayor en el estilo de vida, continúan siendo no reconocidos y consecuentemente subtratados»15.

Acogiéndose a una revisión del Dr. P Phelan9, de la historia natural de asma infantil, donde se destaca el comportamiento predominantemente intermitente, debido muy seguramente a su principal factor disparador, las infecciones virales, este consenso aprueba aplicar como patrones una división en tres grupos de severidad: Asma Episódica Infrecuente, Asma Episódica Frecuente y Asma Persistente.

Asma Episódica Infrecuente: Constituye el 75% de la población asmática infantil y se asocia con episodios que ocurren menos de una vez cada 6 semanas, sintomática en intervalos, si es caso leves sibilancias luego de actividad física mayor y prueba de función pulmonar normal en períodos intercrisis. La terapia profiláctica habitualmente no es necesaria en este grupo de niños.

Asma Episódica Frecuente: Constituye cerca del 20% de dicha población, presentan síntomas y ataques más frecuente que uno en 6 semanas y menos frecuente que una vez por semana y que no duran mas de 48 horas, hacen sibilancias y/o crisis ante ejercicios moderados, pero que son prevenibles fácilmente con b2. La función pulmonar medida en períodos intercrisis es normal o levemente disminuída (no más de un 20% en FEV1 y FEF 25-75) y que revierte con b2)

Asma Persistente: Afecta aproximadamente solo al 5% de los niños con asma y está asociada con episodios agudos muy frecuentes, no menos de 1 vez por semana, síntomas y ataques fáciles antes ejercicios menores, despertares frecuentes en las noches y función pulmonar regularmente disminuída especialmente a nivel de flujos periféricos, aunque a veces puede ser normal a nivel del FEV1. A menudo son adolescentes con deformidad torácica y con calidad de vida que afecta a ellos y a su familia.

En la clasificación del Instituto Nacional de Salud de USA7 y acogida por el Comité Nacional Conjunto de Asma8 se establece una clasificación que estadifica a los pacientes en 4 grados, (solo uno de ellos como intermitentes (leves), y 3 estadios persistentes (leve, moderado y severo).

Si los pediatras, se acogieran estrictamente a esta clasificación, es evidente que el sub-manejo farmacológico seria una premisa frecuente, ya que solo en un 5% de los niños con asma estarían indicado el uso de medicamentos desinflamatorios, más aún si recordamos, que solo a un porcentaje menor de ellos es posible, en la práctica clínica habitual, medirles función pulmonar.

Esta misma guía revisa y acuerda que la prevención e intervención temprana en asma infantil, no ha logrado aún suficientes evidencias que permitan sustentarla, ya que no existen aún estudios aleatorios a largo plazo donde se demuestre que dicha intervención puede modificar la historia natural de la enfermedad, sin embargo, observa que la manipulación ambiental incluyendo la alimentación al seno y prevención en la ingesta de alimentos alergénicos y una reducción en casa de polvo y ácaro, reduce la prevalencia de alergia antes de los dos años. La exposición al humo del tabaco tanto pre como pos natal resulta en un incremento de síntomas y función pulmonar disminuida, lo que sugiere que su prevención podría disminuir este riesgo, especialmente en familias predispuestas.

Estos acuerdos parecen entrar aún más en divergencias cuando en el único meta-análisis publicado, observa que la respuesta al control de alergenos de ácaros parece ser inefectivas. Más recientemente en la 96 conferencia de la Sociedad Americana de Tórax se destaca la escasa concordancia de los estudios que evalúan los factores macroambientales y microambientales, resaltando estudios que observaron menor prevalencia en áreas mas contaminadas y en países menos desarrollados, y otros que documentan discordancias entre tazas aumentadas de asma y disminuídas de contaminantes.

La intervención con farmacoterapia no deja de ser igualmente contradictoria, los panelistas del consenso pediátrico17 citan un estudio longitudinal en donde se documenta que no hay evidencias de que el uso de esteroides a en pacientes asmáticos severos a edades tempranas pueda tener efecto en la función pulmonar del adulto, lo cual permitió soportar el no uso de esteroides en las asmas intermitentes en grupos pre escolares. Ellos consideraron que los efectos colaterales pueden exceder a los beneficios. Un resumen de los trabajos presentados en la 96 conferencia anual de la Sociedad Americana de Tórax en este año19, parece rebatir estas conclusiones. El Dr. Tari Haahtela informó que el uso temprano de corticoides inhalados se asocia con una mejoría en la función pulmonar y que el retraso en la aplicación del tratamiento, quizás acelere el desarrollo de irreversibilidad. En este mismo evento, un estudio realizado en niños jóvenes tratados con budesonide inhalado durante crisis de sibilancias inducidas por virus, tiene una reducción significativa en la frecuencia del desarrollo posterior de la enfermedad. El Dr. Jeffrey discutió las conclusiones divergentes que enfocaron el tratamiento temprano con esteroides inhalados en el remodelamiento de la vía aérea, concluyendo que esto es todavía un área que requiere estudios adicionales.

El consenso internacional pediátrico aceptó que el uso de antihistamínicos más concretamente ketotifeno, ha sido evidenciado como preventivo de desarrollo de asma en niños con dermatitis atópica; Los autores decidieron sin embargo, esperar nuevas evidencias17. Estudios recientes, multicéntricos, con cetirizina y loratadina han referido también eficacia, lo que amerita una mejor revisión de la calidad de estos estudios, que permita precisar la categoría de esta conducta.

La mayoría de las guías presentan recomendaciones farmacológicas en forma de algorritmo crecientes, iniciando solo con B2 para las formas leves hasta llegar a la asociación de esteroides para las formas persistentes y en las formas frecuentes o moderadas medicamentos con efecto desinflamatorios no esteroideos, entre los cuales hoy tenemos a los antileucotrienos, cromonas, antihistamínicos y teofilinas de liberación prolongada.

Los antileucotrienos, en los momentos actua les, parecen cada vez más liderar este grupo de medicamentos debido a su eficacia evidenciada, su seguridad y a su disponibilidad por vía oral, en una o dos dosis día. Su papel como monoterapia en asma intermitente frecuente y como ahorrador de esteroides es cada vez más documentado. El costo se convierte hoy en su único factor negativo, especialmente para grupos de bajos ingresos.

Los antihistamínicos, aunque no evidencian un alto poder desinflamatorio, han logrado alguna categorización en consensos de alta metodología como el consenso canadiense, quienes consignaron que: «ketotifeno es un antihistamínico oral para quien hay evidencias de beneficios en niños por debajo de cinco años de edad y para quienes esta ruta de administración es atractiva»10.

Las cromonas fueron ampliamente referidas como las drogas lideres de este grupo2,8,10,17, sin embargo, consideraciones más recientes, que evalúan: Eficacia, costos y cumplimiento, ponen en discusión lo que ha sido ampliamente sometido a consenso.

Situación paradójica y poco aclarada ocurre con las teofilinas, las cuales han evidenciado efecto desinflamatorio que puede ser documentado incluso a dosis bajas, no tóxicas. Algunas evidencias actuales han comparado su efecto contra placebo, cromonas, esteroides y antileucotrienos, demostrando suficiente eficacia. Su disponibilidad oral y su bajo costo se convierten en motivo de especial interés para evaluar su categorizacion en un consenso para países y grupos poblacionales de bajo nivel económico como el nuestro. Esta consideración fue discutida en el consenso internacional de asma infantil en Brasil17.

Muchos otros tópicos ameritan una revisión actualizada, que permita correlacionar lo establecido como conducta sometido a concenso, con las evidencias actualmente disponibles y extrapolarlas a nuestros pacientes niños, según su nivel socioeconómico y consideraciones propias de calidad de vida.

Entre estos se ha discutido las escasas evidencias que soportan las ventajas y conveniencia de educación al paciente y a sus padres e igualmente y a pesar del despliegue que se observó sobre la importancia del pico flujo, hoy se enfatiza que este puede suministrar una información vaga y al igual puede intervenir negativamente en el beneficio terapéuti co8.

No podemos concluir sin resaltar la falta que hace en un consenso para países pobres, con altas tasas de mortalidad infantil por neumonía, como el nuestro, referir y revisar la relación que existe entre asma infantil y neumonía,. El sobre diagnóstico de neumonía, para algunos “a veces justificado”, o el sub diagnóstico, para los mismos “algo potencialmente grave”, son consideraciones que obligan a discusiones en un consenso nuestro.

“El sujeto humano es una realidad concreta que vive en un aquí y un ahora y que selecciona las impresiones, por lo que siempre y necesariamente conoce la realidad desde el punto de vista en que se encuentra en el universo”.

Ortega y Gasset.

Bibliografia 

1. Fish JE. Asthma Prevalence, Diagnosis, Management and Mortality. https://www.medscape.com, 1999
2. Asma, Guias para diagnostico y manejo. Comité Nacional conjunto. Rev Colomb Neumol 1999;11 (supl): s1 s54
3. Field JM, Lohr KN (eds): Guidelines for Clinical Practice Form Development To Use. Washington, D.C. National Academy Press, 1992.
4. Audett AM, Greenfield S, Field M. Medical Practice guidelines: Current activities and future directions. Ann Inter Med 1990; 113: 709-14.
5. Antman EM, Lau J, Kupelnick B, Mosteller F, Chalmers TC. A comparision of results of meta analyses of randomized control trials and recomendations of experts. JAMA 1992; 268: 240-8.
6. Scottish Intercollegiate Gudeline network. Clinical guidelines, criteria for appraisal for national use. 1995
7. Sackett D, R hainess, G Guyatt, and P Tugwell. Clinical Epidemiology: A Basic Scienece for clinical medicine. Little, Brown y Company. Boston. 2nd edition. 1991: 187 248.
8. Warner J O. The pros and cons of evidence Based Guidelines for asthma management. Proceedings of the XVIth World Congress of Asthma. 1999: Buenos Aires.
9. Expert Panel Report. Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. National Institutes of Health 1997.
10. Canadian Asthma Consensus conference, Summay of Recomendations. Can Respir J 1996; 3 ( 2): 89-10.
11. https://diariomedico.com/grandeshist/asma/infantill. Mellis C. Protocols and Trials. Resp Crit Care Med 1995; 151: s29-s30.
12. Grimshaw J. Reussel I. Effect of ClinicalGuidelines on Medical Practice: A Systematic review of rigorous evaluation. Lancet 1993; 342:1317 1322.
13. Hayward R, et al. More Informative abstracts of articles describing clinical practice guidelines. Ann Inter. Med 1993; 118: 731-7
14. Phelan PD, Olinsky A, Oswald H. Asthma: Classification, clinical patterns and natural history. Bailliere s Clinical Paediatrics 1995; 3(2): 307-18
15. Weiss ST. Epidemiology and natural history of chronic irreversible asthma. Program and Abstracts of the 1999 Annual Meeting of the American College of
16. Allergy, Asthma and Inmunology; Nov 12-17, 1999; Chicago, III. Symposium: Asthma as irreversible lung disease.
17. Warner JO, Naspitz CK, Cropp GJA. Third International Pediatric Consensus Statement on the management of childhood asthma. Pediatr Pulmonol 1998; 25: 1-17
18. Gotzsche PC, Hammarquist C, Burr M. House dust mite control measures in the management of asthma. Meta analisys. Br Med J 1998; 317: 1105-10
19. 96th International Conference of the American Thoracic Society; May 5 10, 2000;Toronto, Ontario, Canada. Educational Tracks Session ALA24: Childhood
20. Asthma: Is Change in Lifestyle the Key? Horwitz RJ, McGillKA, Busse WW.
21. The role of Leukotriene Modifiers in the Treatment of asthma. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 157: 1363-71
22. Matthys H, Miller S, Herceg R. Theophyline vs Budesonide in the Treatment of mild to moderate bronchial asthma. Respiration 1994 ;61: 241-8.
23. Hendeles L, PharmD, Harman E, et al. Theophyline attenuation of airway responses to allergen: Comparison with cromolyn metered dose inhaler
24. Clark C E. Is childhood pneumonia an unrecognised presentation of asthma? Asthma in Gen Pract 1997; 5 (1): 9-11.
25. peight A N P, Lee D A, Hey E N. Underdiagnosis and undertreatment of asthma in childhood. BMJ 1983; 286: 1253-6.