Neumonitis de Hipersensibilidad

Dr. John C. Pedrozo Pupo, MD. *, Dr. Luis Carlos Triana, MD. ** , Dra. Paulina Ojeda León, MD. ***
* Residente de 5º. Año de Medicina Interna- Neumología. Hospital Santa Clara de Bogotá. Universidad El Bosque.
** Unidad de Cuidado Intensivo. Hospital Santa Clara de Bogotá.
*** Jefe del Servicio de Patología. Hospital Santa Clara de Bogotá. Profesora Asistente de la Universidad El Bosque

Resumen

La Neumonitis de hipersensibilidad, (NH) o Alveolitis alérgica extrínseca, se caracteriza por una inflamación predominantemente mononuclear, difusa, de la vía aérea pequeña y del parénquima pulmonar. La respuesta inflamatoria se da como resultado de la inhalación repetida de antígenos finamente dispersos.

La NH se presenta como manifestación de una respuesta inmune exagerada a una variedad de partículas orgánicas, tales como proteínas de aves, hongos, bacterias termofílicas y ciertos compuestos volátiles y no volátiles de bajo peso molecular. La NH puede ocurrir en varias formas y puede ser reversible o puede llevar a un daño pulmonar irreversible, que va a depender de varios factores. La prevalencia de la NH entre las personas expuestas a bajas concentraciones del antígeno es esencialmente desconocido.

Palabras clave: Neumonitis de hipersensibilidad, Alveolitis alérgica extrínseca, Criterios diagnósticos, Biopsia pulmonar, Lavado broncoalveolar.

Summary

Hypersensitivity pneumonitis (HP), or extrinsic allergic alveolitis, is characterized by a diffuse, predominantly mononuclear cell inflammation of the small airway and pulmonary parenchyma. The inflammatory response appears to be a result of repeated inhalation of finely dispersed antigens. HP appears to be a manifestation of an exaggerated immune response to a variety of organic particles, such as avian proteins, fungi, thermophilic bacteria, and certain small molecular weight volatile and nonvolatile chemical compounds. HP may occur in several forms and may be reversible or may lead to irreversible pulmonary damage, depending on several factors. The prevalence of HP among people exposed to relatively lower concentrations of antigens is essentially unknown.

Key words: Hypersensitivity pneumonitis, extrinsic allergic alveolitis, diagnostic criteria, lung biopsy, bronchoalveolar lavage

Generalidades

También conocida como alveolitis alérgica extrínseca, es un síndrome complejo caracterizado por inflamación difusa y granulomatosa del parénquima pulmonar y de la vía aérea, que resulta de la inhalación repetida de determinadas sustancias antigénicas, en su mayoría partículas orgánicas, tales como proteínas de aves y mamíferos, hongos, bacterias termofílicas, y ciertos compuestos químicos volátiles y no volátiles de bajo peso molecular. (1,2, 3,4)

La neumonitis de hipersensibilidad puede ocurrir en varias formas clínicas y puede llevar a un daño pulmonar irreversible, que depende de varios factores, los cuales incluyen la cantidad y la duración de la exposición al antígeno, la naturaleza de la partícula inhalada y la respuesta del huésped.

Es difícil determinar cuantas personas expuestas al agente causal desarrollarán neumonitis de hipersensibilidad, sin embargo, de acuerdo a muchos expertos, solo el 5 al 15% de las personas expuestas la padecerán. La prevalencia entre personas expuestas a bajas concentraciones del antígeno es desconocida. (3)

Una de las primeras descripciones de la enfermedad fue realizada en 1713 por Ramazzini da Capri, en el libro De Morbis Artificum, uno de los más importantes tratados de medicina ocupacional de la época. Más de 200 años después, en 1930 Campbell presentó en detalle el primer informe de neumonitis de hipersensibilidad, donde describe el cuadro clínico y la relación de la enfermedad con los granjeros expuestos a partículas de hongos del heno. Pocos años mas tarde, Pickles acuña el término “pulmón del granjero”. La bagasosis fué descrita más tarde, en 1941, por Jamison and Hopkins y en 1960, enfermedad de los criadores de pájaros, por Pearsall, Plessner y Cols. (3,5)

En 1970, Banaszak y cols. describen la relación de la neumonitis de hipersensibilidad con los individuos expuestos en su oficina de trabajo al Thermophilic actinomycete contaminando el aire acondicionado. Durante los últimos 30 años hay un número importante de agentes etiológicos y fuentes de antígenos capaces de inducir la enfermedad. (3)

La epidemiología de la neumonitis de hipersensibilidad permanece desconocida. La prevalencia y la incidencia es alta, pero pocos estudios basados en población están orientados a responder esta pregunta, así como la definición de casos, intensidad de la exposición al antígeno, condiciones geográficas, prácticas locales y costumbres, las cuales varían considerablemente.

Solo una pequeña proporción de pacientes expuestos desarrollarán clínicamente la enfermedad. Muchas personas con la forma leve o subclínica pasan inadvertidas y el diagnóstico será interpretado como infección viral o asma. (6)

La prevalencia varía de un país a otro, donde las tasas pueden ser debidas al clima local, estaciones, condiciones geográficas, costumbres locales y a la presencia de industrias. (3)

La prevalencia en cuanto al pulmón del granjero, que es la forma clínica más común, es del 0.4 a 7% de la población de granjeros, que varía dependiendo de la región y el clima. La prevalencia entre los criadores de pájaros, se estima en un rango de 20 a 20.000 individuos afectados por 100.000 personas en riesgo. La incidencia de la neumonitis de hipersensibilidad varía considerablemente y está influenciada por factores similares. La tasa de incidencia entre los granjeros está entre 8 a 540 por 100.000 por año, mientras entre los criadores de palomas está entre 6.000 a 21.000 por 100.000 por año (6 a 21% por año). (6)

Igualmente hay otros tipos de poblaciones que son afectadas de forma esporádica, el 52% para los que trabajan con humidificadores, 37% para nadadores en piscinas, 27% en los que trabajan en la manufacturación y ensamblaje de partes de automóviles y 15% en los expuestos a aires acondicionados. (6,7)

En Colombia la incidencia y la prevalencia de la enfermedad no están bien establecidas. En el Hospital Santa Clara de Bogotá, es quizás una de las enfermedades intersticiales, de tipo granulomatosa no infecciosa, más diagnosticada, siendo la exposición a palomas, pericos y pollos los factores que mas frecuentemente están asociados con la patología.

Etiopatogenia

La lista de agentes específicos que causan la neumonitis de hipersensibilidad es extensa y nuevas circunstancias exposicionales continúan describiéndose. Aunque su etiología puede reducirse a tres grandes categorías de antígenos causales: Agentes microbianos, proteínas animales y compuestos químicos de bajo peso molecular. (8)

Los agentes microbianos son del tipo bacteriano, micótico y amebiano. Dentro de las de tipo bacteriano están los ActinomicetosTermofílicos , que son bacterias con morfología de hongos, de menos de 1 mm, y son las más comúnmente encontradas en el suelo, granos, abonos, agua fresca, y sistemas de aire acondicionado.

Las especies más comúnmente implicadas incluyen la Saccharopolyspora rectivirgula, Thermoactinomyces vulgaris, Thermoactinomyces saccharis, Thermoactinomyces viridis y el Thermoactinomyces candidus, las cuales están asociadas con el prototipo de la neumonitis de hipersensibilidad, como la enfermedad pulmonar del granjero, descrita por primera vez por Cambell en 1932. (3, 8, 9, 10)

Estas bacterias crecen a una temperatura de 50°C a 55°C y en condiciones húmedas secretan enzimas que descomponen el contenido vegetal del heno (enfermedad pulmonar del granjero), la caña de azúcar (Bagasosis) y el abono del champiñón (pulmón del trabajador del champiñón). Se encuentran contaminando los sistemas de ventilación y humidificación (pulmón del humidificador), cuando la temperatura alcanza los 60°C. La alveolitis por Bacilus subtilis ha ocurrido en familias que limpian pisos de madera, cuando se exponen al polvo. La bacteria gram negativa Klebsiella oxytoca causa también el pulmón del humidificador. (8)

Muchas especies de hongos han sido asociados con una amplia variedad de circunstancias ocupacionales y ambientales. Los más comúnmente encontrados corresponden a las especies de Aspergillus en los criadores de pájaros, granjeros, trabajadores de abonos, trabajadores de molinos de caña, recolectores de la hoja del tabaco, fabricadores de cerveza, champiñón, y en los invernaderos; las especies de Penicillium en trabajadores del corcho (P. frequentans), trabajadores del queso (P. casei, P. roqueforti), laboratoristas y granjeros. Especies de hongos como el Cladosporium, Alternaria, Aureobasidium y el Basidiopores son los más comúnmente encontrados entre los meses de Julio a Octubre en los Estados Unidos y Canadá. (8)

Las amebas son encontradas en el agua, vegetación y el suelo. La Naegleria gruberi y la Acanthamoeba castellani han sido implicadas en la neumonitis de hipersensibilidad, pero su papel etiológico preciso espera mayor claridad. (8)

Las proteínas animales, son partículas de diversas fuentes animales que causan neumonitis de hipersensibilidad cuando son inhaladas; la exposición a pájaros es la más importante clínicamente y es ampliamente reconocida. Los antígenos de las aves han sido demostrados en las plumas y suero de pavos, pollos, gansos, patos, loros, papagayos, pericos, palomas, y canarios.

Los sensibilizantes químicos son probablemente menos comunes que los microbios y las proteínas animales, aunque algunos de los antígenos inorgánicos que causan la enfermedad son comunes en la industria. Los isocianatos son ampliamente usados en la producción de polímeros de poliuretanos como las espumas, adhesivos y superficies de abrigos, así como el trimelítico anhídrido es utilizado en los plásticos, pinturas, y resinas. (8)

A pesar de su denominación, no es una enfermedad atópica y tampoco se asocia con aumento de eosinófilos ni de IgE. Aunque se sabe que opera un fenómeno inmunológico, los mecanismos exactos no han sido suficientemente aclarados. La patogénesis involucra varios aspectos: (1) exposición al antígeno de forma repetida; (2) sensibilización del huésped al antígeno; y (3) daño pulmonar mediado inmunológicamente. (1,8)

En la neumonitis de hipersensibilidad, la primera respuesta al antígeno es un aumento de los polimorfonucleares en el alvéolo y la vía aérea, seguido de un influjo de células mononucleares y formación de granulomas. (11) La neumonitis de hipersensibilidad se caracteriza por una alveolitis linfocítica en las fases muy tempranas de la enfermedad, con alteración en los subtipos de linfocitos T, principalmente por aumento de los CD8+ que tienen funciones supresora/citotóxica, con una inversión de la relación CD4+/CD8+, la cual es menor de 1. Los linfocitos T, juegan un papel importante en las patogénesis y están aumentados en número y porcentaje en el BAL (lavado bronquioloalveolar), donde constituyen el 60 a 80% de las células recuperadas. Los linfocitos T son activados localmente, reaccionando específicamente contra los antígenos desencadenantes. La diferenciación y activación de los linfocitos T requiere del reconocimiento de los receptores de los linfocitos T ante un antígeno extraño sobre las células presentadoras de antígenos, el cual se une con las moléculas coestimuladoras CD80 y CD86. Los CD80 y CD86 son expresados por células presentadoras de antígenos que incluyen células dendríticas, monocitos, macrófagos y linfocitos B activados. ( 12, 13, 14).

Dentro de las primeras 48 horas después de la exposición del huésped sensibilizado por el antígeno, hay un influjo inmediato de neutrófilos, que son probablemente estimulados por la formación de complejos inmunes dentro de la vía aérea, activación de la vía alterna del complemento o el efecto de endotoxinas del antígeno inhalado. Los neutrófilos secretan una gran variedad de moléculas que están implicadas en las patogénesis de inflamación pulmonar difusa. Las metaloproteinasas-2 involucradas en la remodelación de la matriz extracelular, colagenasa-2 (MMP-8) y la gelatinasa B (MMP-9), pueden jugar un papel importante. Estas enzimas son sintetizadas como zimógenos inactivos y son rápidamente secretadas; el neutrofilo las almacena en los gránulos intracelulares específicos y las libera después de la estimulación quimiotáctica. (8, 15)

La colagenasa-2 es uno de los tres miembros de la subfamilia de colagenasas del MMP humano y tiene la capacidad de clivar la triple hélice del colágeno fibrilar tipo I, II, y III. La colagenasa-2 de forma preferencial cliva el colágeno tipo I el cual es el más abundante en el parénquima pulmonar. La gelatinaza B (MMP-9) degrada ante todo el colágeno tipo IV, entactin, proteoglicanos, y posiblemente laminina, por eso está implicada en el rompimiento de la membrana basal y de esta forma juega un papel importante en la migración del neutrófilo a través de la membrana basal en los sitios de inflamación . (15)

Las células naturales killer se aumentan también en el BAL, e igualmente los mastocitos, que retornan a la normalidad 1 a 3 meses después de retirar la exposición.

Los macrófagos también juegan un papel importante en las patogénesis de la enfermedad, a través del procesamiento y presentación del antígeno a los CD4+ en las fases tempranas de la respuesta inmune. La activación del macrófago alveolar por el complejo antígeno / anticuerpo específico produce liberación de citoquinas proinflamatorias como el TNF-a, IL-1 y macrófagos derivados de los productos de la lipoxigenasa. Los linfocitos activados, de los fenotipos Th1 producen IL-2 e interferon gamma, el cual hace que el macrófago transcriba y secrete grandes cantidades de TNF-a e IL-1. Los factores derivados del macrófago probablemente contribuyen al influjo de células CD8+ . Los CD8+ (o en algunos casos los CD4+) pueden modular la formación del granuloma por vía de las citoquinas Th1 (IL-2, IL-12, IFN-g) o Th2 (IL-4, IL-5, IL-6 y IL-10). La acumulación de efectores inmunes e inflamatorios y la liberación de fibronectina y de otros proteoglicanos de la matriz por el macrófago activado y los miofibroblastos, están asociados con la remodelación de la matriz intersticial y con la fibrosis pulmonar vista en la forma crónica de la alveolitis alérgica extrínseca. (8, 11, 16, 17,18, 19)

Tanto la IL-1 y el TNF-a producen fiebre e inflamación y son los mediadores mas importantes de la destrucción tisular y la remodelación.

Es característica la presencia de anticuerpos precipitantes contra el antígeno inhalado en el suero de estos pacientes. Habitualmente se trata de inmunoglobulinas tipo IgG, aunque también se han encontrado IgA e IgM. Estos anticuerpos específicos se detectan en el suero y en el BAL en el 90% de los pacientes y en el 50% de los expuestos asintomáticos. Este hallazgo, junto con la detección del factor activador del complemento C5a en el BAL en la fase aguda y con la aparición de los síntomas a las 4 a 9 horas de la exposición, hacen pensar en una respuesta tipo de Arthus, de la clasificación de Gell y Coombs, relacionada con complejos antígeno-anticuerpo tipo IgG y complemento. Sin embargo, la vasculitis, y la lesión histológica característica de esta respuesta, rara vez se encuentra. Existe una relación directa entre la intensidad de la exposición y el riesgo de contraer la enfermedad. La mayoría de los hallazgos de las fases subaguda y crónica sugieren una respuesta de hipersensibilidad. (1)

La neumonitis de hipersensibilidad se caracteriza inicialmente por una alveolitis linfocítica y una neumonitis granulomatosa, que puede mejorar o resolverse cuando la exposición al antígeno se retira de forma temprana o terminar en una fibrosis intersticial progresiva si el estímulo antigénico persiste. (1, 19)

Actividades y Oficios de Mayor Riesgo

El período de latencia entre la exposición a un antígeno del medio ambiente y el comienzo de los síntomas de la alveolitis alérgica extrínseca puede variar de pocas semanas a años. Los factores de riesgo ambiental incluyendo la concentración del antígeno, duración de la exposición antes de comenzar los síntomas, frecuencia e intermitencia de la exposición, tamaño de la partícula, solubilidad del antígeno, uso de protección respiratoria, y la variabilidad en el tipo de trabajo, influencian la prevalencia, la latencia y la severidad. La enfermedad del pulmón del granjero es más común en el invierno tardío, donde el heno almacenado es usado como pasto para la comida del ganado y en regiones con condiciones climáticas de lluvias e invierno pesado. (8)

La exposición antigénica insignificante o indirecta puede ser importante en el riesgo de alveolitis alérgica extrínseca por aves, estos pacientes casi siempre tienen contacto con criaderos o galpones de palomas, gallinas, pericos o pollos. Igualmente, las plumas usadas para hacer cebo para pescar y sombreros decorados, han sido asociados con la enfermedad.

También es importante tener en cuenta las personas que trabajan en los molinos de caña, procesamiento de abonos, laboratoristas, invernaderos, recolectores de hoja de tabaco, recolectores de algodón en donde las condiciones técnicas no son las mejores, pintores de brocha gorda, etc.

Factores del Agente y del Huésped que Condicionan la Enfermedad

El hecho de que algunas personas que están expuestas a los antígenos del medio ambiente asociados con la alveolitis alérgica extrínseca, desarrollan anticuerpos séricos o linfocitosis en el BAL o fiebre o ambas cosas, sugiere que la susceptibilidad al huésped frente a la exposición de los antígenos inhalados es una respuesta de tipo individual. Algunos estudios del HLA no han mostrado una clara asociación de la enfermedad con un locus de la histocompatibilidad.

Un número de estudios han mostrado que es más frecuente la enfermedad en no fumadores que en fumadores, bajo el mismo riesgo de exposición, estos hallazgos sugieren fuertemente que los fumadores tienen un efecto supresivo que interfiere con el proceso inmunopatologico que en última instancia lleva a la enfermedad. Las razones no son claras, pero el cigarrillo interfiere con el proceso dependiente de energía involucrado en la fagocitosis del macrófago alveolar y además con la expresión de los antígenos de superficie. En conclusión, podemos decir que el cigarrillo disminuye la capacidad del macrófago alveolar para producir IL-1, y el factor de necrosis tumoral-a; también afecta adversamente la inmunidad celular reduciendo la respuesta proliferativa de los linfocitos T a nivel pulmonar a mitógenos y alteración del balance entre los linfocitos T supresor/citotóxicos en el BAL. Por otro lado, el fumar puede afectar el comportamiento clínico de la enfermedad y puede cambiar el curso clínico de la alveolitis alérgica extrínseca a una forma insidiosa y crónica. (3,8)

La neumonitis de hipersensibilidad puede ocurrir en niños y el diagnóstico es difícil. Las proteínas de las aves son las más frecuentemente asociadas con la enfermedad en la población pediátrica.

El embarazo y el parto parecen desencadenar los síntomas y la enfermedad del pulmón del criador de palomas, pero los cambios hormonales e inmunológicos no están bien entendidos. (8)