Perspectiva Actual del Cáncer Pulmonar de Célula no Pequeña

Juan Camilo Ramírez, MD, FRCSC *

Perspectiva actual del cáncer pulmonar de célula no pequeña*Jefe del Departamento de Cirugía Hospital de San José. Profesor Asociado de Cirugía Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud Hospital de San José

Resumen

El sistema de estadificación del cáncer pulmonar (TNM,) ha experimentado dos revisiones sustanciales desde su introducción en 1974. La revisión más reciente, realizada en 1997, reconoce que el tamaño del tumor constituye un factor pronóstico independiente y divide los estados I y II en dos categorías, A y B, teniendo en cuenta el tamaño. Acepta que la categoría T3N0M0 tiene un pronóstico más favorable que las otras categorías del estado IIIA, por lo cual la reclasifica en el Estado IIB. Estos cambios son lógicos y reflejan las tendencias terapéuticas actuales. La nueva clasificación define los nódulos pulmonares sincrónicos, localizados en el mismo lóbulo del tumor primario como T4, y por tanto los coloca en el estado IIIB, lo que de entrada les asigna un pronóstico menos favorable del que en realidad puedan tener.

El tratamiento no quirúrgico de estos pacientes, como corresponde al estado IIIB, no reconoce el hecho de que algunos de estos pacientes pueden beneficiarse con la resección quirúrgica. Por lo tanto, en estos casos se recomienda individualizar el tratamiento.

Los resultados del tratamiento quirúrgico del cáncer pulmonar muestran que su efectividad para curar la enfermedad es limitada, especialmente cuando ésta se encuentra localmente avanzada (estado IIIA). Los tratamientos combinados, que incluyen cirugía, radioterapia y quimioterapia, en algunos casos han aumentado las tasas de respuesta pero no han tenido un impacto significativo en la sobrevida en los estados I y II, después de resecciones completas.

Los progresos que en el futuro puedan darse como resultado de las investigaciones actualmente en curso, probablemente se deriven de los nuevos agentes que han mostrado ser efectivos en esta enfermedad, y de nuevas modalidades de tratamiento, tales como la terapia neoayuvante y los tratamientos combinados concurrentes. Los esquemas de quimioterapia que incluyen cisplatino han aumentado la tasa de curaciones en el estado IIIlA. Los nuevos agentes plaquitaxel, vinorelbina y gemcitabina pueden mejorar estos resultados.

Summary

TNM staging system for lung cancer has gone through two major revisions since its development in 1974. The most recent revision acknowledges size alone to be of independent prognostic significance and divides stages I and II disease into A and B subcategories based on the size of primary tumor. T3 N0 disease, recognized as prognostically more favorable and more amenable to primary surgical therapy than other subgroups of stage IIIA disease, has been reclassified as stage IIB. These changes seem sound and already reflective of current treatment practice. The modified classification of synchronous ipsilateral pulmonary nodules in the 1997 revision as T4 stage IIIB may imply a poorer outcome for patients with intralobar satellites nodules that is warranted Management of these patients with non operative therapy appropriate to stage IIIB (T4) disease may ignore a curative surgical option for some of them. Careful individualization of therapy is required

Surgical resection has limited success in curing non small cell lung cancer (NSCLC), particularly among patients with locally advanced disease (stage IIIA). Combined modality regimens, utilizing surgery, radiotherapy, and quimiotherapy, have improved response rates, although they have not been shown to significantly impact survival among patients with completely resected stage I and II NSCLC. Future improvements in therapy, currently under investigation, are likely to come from newer agents shown to be active in this disease, and from alternatives schedules, such as neoadjuvant or concurrent combined modality treatments. Neoadjuvant cisplatin-based therapy has already been shown to increase cure rates in NSCLC. Newer active agents, such as paclitaxel, vinorelbina, and gemcitabina, may be able to advance cure rate even further.

Tabla No. 1 El sistema de estadificación del cáncer pulmonar fue modificado en 1997

MODIFICACIÓN  CLASIFICACIÓN  TNM (1997)

Subdivisión del Estado I: A, IB

Subdivisión del Estado II: IIA y IIB

Asignación  del  TN3N0M0 al Estado IIB

Designación de nódulos satélites en el mismo lóbulo como T4

Nódulo satélites en distinto lóbulo del mismo pulmón como M1.

El impacto del nuevo sistema de estadificación radica en varios factores:

1.  El reconocimiento del efecto que el tamaño del tumor ejerce en la sobrevida en los estados I y II.

2.  Los tumores periféricos que invaden localmente la pleura parietal, la pared torácica, la pleura mediastínica o el diafragma (T3N0M0) tienen una sobrevida muy similar a la del estado II y definitivamente mejor que la del Estado IIIA del cual hacían parte en la clasificación anterior, siempre y cuando no se encuentren metástasis ganglionares. Estos resultados permiten considerar estos tumores en el grupo de los que se benefician de la cirugía como tratamiento primario, en contraposición con las categorías que hacen parte del Estado IIIA.

3.  En el Estado IIIA se dejaron los pacientes con metástasis ganglionares N2, en quienes la cirugía, como modalidad única o primaria de tratamiento, no ha producido buenos resultados. Este grupo es motivo de una gran controversia y objeto de la gran mayoría de investigaciones que buscan establecer el papel y el impacto que los tratamientos combinados tienen en la sobrevida

4-  La designación de los tumores con nódulos satélites en el mismo lóbulo como T4 los coloca en el Estado IIIB, lo que podría implicar su exclusión del tratamiento quirúrgico, ignorando que algunos de ellos pueden curarse con cirugía.

Tabla No. 2 Clasificación TNM (1997) como resultado del análisis de una T4, base de datos de 5319 pacientes con cáncer primario del pulmón tratados en el M.D. entre los años de 1977 y 1982 y el Lung Cancer Study Group de Norteamérica desde 1987 hasta 1982.

CLASIFICACIÓN TNM (1997)
Estado  IA IB	T1N0M0
	T2N0M0
Estado  IIA IIB	T1N1M0
	T2N1M0
	T3N0M0
Estado  IIIA	T3N1M0
	T1N2M0
	T2N2M0
Estado  IIIB	T4, cualquier N o M
	N33 CUALQUIER  T o M
Estado  IV	M1

Del análisis de la información obtenida en la base de datos, es claro que las posibilidades de curación después del tratamiento quirúrgico se reduce considerablemente cuando existe compromiso ganglionar de cualquier tipo, y que la curación es muy improbable cuando se detectan metástasis en el nivel N2. Después de la estadificación, los factores pronósticos más importantes son el estado funcional y la pérdida de peso. Algunos artículos sugieren que los marcadores biológicos y genéticos tienen también valor pronóstico. No obstante, hasta el momento ningún estudio con análisis multivariado ha demostrado que dichos marcadores tengan algún valor individual. Las pautas recientes de la Asociación Americana de Ontología Clínica no contemplan la determinación de estos marcadores en forma rutinaria.

Debido a la importancia del estado de los ganglios linfáticos como factor pronóstico, su estadificación completa es fundamental. La Tomografía computada y la resonancia Magnética no pueden establecer o descartar en forma confiable el compromiso de los ganglios del mediastino (2). Por una parte, los ganglios aumentados de tamaño no contienen tumor en el 33% de los casos y, por otra, los ganglios de tamaño normal están comprometidos en el 13%. Los pacientes con tumores T2 y T3 de localización central con ganglios de tamaño normal tienen compromiso tumoral en el 13%(2). De tal manera que la mayoría de los pacientes, por no decir la totalidad, deben tener confirmación histológica del estado de los ganglios del mediastino por broncoscopia, mediastinoscopia o mediastinotomia, como parte de la estadificación previa al tratamiento.

Principios del Tratamiento Quirúrgico

La cirugía del cáncer pulmonar debe seguir los siguientes principios oncológicos:

1. El tumor y los ganglios linfáticos intra­pulmonares deben ser resecados en su totalidad mediante lobectomía o neumonectomía.
2. Debe evitarse la disrupción del tumor durante el procedimiento.
3. Cuando hay invasión de estructuras vecinas la resección debe ser en bloque y no discontínua
4. Los bordes de sección deben evaluarse mediante cortes por congelación siempre que sea posible.
5. Los ganglios del mediastino deben removerse, preferiblemente con disección formal y no por muestreo.

Estado I (T0N0M0, T2N0M0)

La mayor parte de los tumores en este estado son lesiones periféricas sintomáticas que se encuentran como hallazgos incidentales en la radiografía del tórax. La tomografía computada (TAC) hace parte de la evaluación de rutina para valorar el mediastino, el hígado y las suprarrenales. La indicación de la mediastinoscopia en estos casos es controvertida cuando la TAC no muestra adenomegalias en el mediastino. En estas circunstancias estos pacientes son sometidos a tratamiento quirúrgico, que usualmente consiste en la lobectomía con disección de los ganglios del mediastino.

No existe un acuerdo acerca del papel de la linfadenectomía formal versus el simple muestreo de los ganglios en el Estado I. Es evidente que la disección formal de los ganglios constituye un método más exacto de estadificación. En un estudio prospectivo aleatorio que compara las dos modalidades, Izibiki no encontró ninguna diferencia en la sobrevida ni en la tasa de recaída local en los estados I y II, pero es importante mencionar que los pacientes en el grupo del muestreo ganglionar fueron sometidos a mediastinoscopia estadificadora previa (3)

Los resultados de las diferentes series informan tasas de sobrevida a los cinco años cercanas al 70% (4). Los pacientes con tumores T1N0M0 tienen un pronóstico muy favorable después de la resección completa de la enfermedad. Su sobrevida es sustancialmente mejor que la de aquellos con tumores mayores de 3cm o los que invaden la pleura visceral (T2), observación que motivó las modificaciones realizadas en 1997 al sistema de estadificación del cáncer pulmonar. El grupo de la Clínica Mayo analizó 495 pacientes resecados en Estado I de acuerdo con la estadificación patológica y encontró que la sobrevida a los 5 años de los pacientes con lesiones T1N0M0 fue del 80%, en tanto que la de aquellos con tumores T2N0M0 fue del 62% (5). Harpole y cols en Duke informaron una diferencia similar del 70% vs 50% en la sobrevida a los 5 años entre las categorías T1N0M0 y T2N0M0 respectivamente(6).

El grupo Japonés liderado por Watanabe también encontró una diferencia estadísticamente significativa en la sobrevida entre las dos categorías (77.6% vs 60.1%) lo mismo que Martíni y cols (82% vs 68%9 (7,8). Estos dos últimos autores además mostraron un impacto negativo en la sobrevida cuando el tamaño del tumor era mayor de 5 cm. Los resultados del análisis de la base de datos utilizada para el estudio de las modificaciones al sistema de estadificación de 1997 también demostraron claramente que el pronóstico es mas favorable en la categoría T1N0M0, poniendo de manifiesto el impacto que el tamaño del tumor ejerce en la sobrevida (9).

Un aspecto que merece consideración aparte es el papel que las resecciones menores, segmentectomías y resecciones en cuña, desempeñan en el tratamiento de los tumores pequeños de localización periférica. Algunas publicaciones han recomendado el empleo de resecciones conservadoras en los pacientes con lesiones periféricas en estado I e informaron tasas de sobrevida similares a las obtenidas después de resecciones convencionales con tasas de recaída local cercanas al 12% (10). No obstante, recientemente el Lung Cancer Study Group completó un estudio prospectivo aleatorio en el que comparó los resultados obtenidos con lobectomía versus resecciones segmentarias o en cuña en pacientes con enfermedad en estado I. Los resultados de este estudio mostraron una elevada tasa de recaídas locales en el grupo de las resecciones conservadoras (11).

Estos resultados fueron confirmados recientemente por Martíni y cols quienes encontraron una tasa de recaída local del 50% en el grupo de las resecciones segmentarias y en cuña (8). Warren y cols, en un estudio retrospectivo de 173 pacientes sometidos a segmentectomías o lobectomías informaron una tasa de recaídas locales del 22.7% en el grupo de las resecciones segmentarias.

Adicionalmente, se encontró una diferencia significativa de la sobrevida a 5 años a favor del grupo sometido a lobectomía (12). Los resultados de estas publicaciones confirman que la lobectomía es el tratamiento de elección para los pacientes con carcinoma en estado I. Las resecciones menores estarían indicadas en pacientes con limitaciones severas de la función pulmonar que no permiten la practica de una lobectomía, resecciones pulmonares prevyas o problemas médicos que contraindiquen una resección mayor.

A pesar que la posibilidad de curación de un tumor en estado I es alta, la incidencia de recaídas es elevada. En un estudio realizado en 598 pacientes con carcinoma de célula no pequeña en estado I Martíni y cols encontraron una incidencia global de recaídas del 27%, de las cuales 20% fueron locales, 8% regionales y 72% a distancia (8). Debido a que la sobrevida de estos pacientes es alta y la posibilidad de recaídas también, es muy importante insistir en la necesidad de realizar seguimientos prolongados. Existe información contradictoria con respecto al empleo de quimioterapia postoperatoria en pacientes con enfermedad T2N0M0 (13,14) y en la actualidad se están llevando a cabo varios estudios clínicos con quimioterapia neoadyuvante en estos pacientes.

Del mismo modo, en la medida que estos pacientes, particularmente los de la categoría T1N0M0, sobreviven a un primer carcinoma, se encuentran en riesgo de presentar un segundo primario. La aparición de un nuevo tumor después de una resección completa, con márgenes libres y ausencia de metástasis ganglionares, aún en el pulmón del mismo lado, bien puede representar un segundo primario. Las pautas para considerar un segundo tumor como primario han sido previamente establecidas (15). No obstante, la posibilidad de que se trate de un segundo primario es mayor cuando el tumor se origina en el pulmón contralateral y la histología es diferente de la del primer tumor. En una publicación reciente sobre la incidencia de recaídas y segundo primario en 598 pacientes con tumores en estado I el grupo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center informó una incidencia de nuevos carcinomas en el 34%, de los cuales un tercio fueron carcinomas pulmonares (8).

Esta incidencia relativamente alta ha llevado a la consideración de que estos pacientes son posibles candidatos para quimioprevención, y al desarrollo de varios estudios clínicos randomizados que han evaluado el efecto de la Vitamina A y los retinoides en la prevención de segundos primarios en tumores del tracto aerodigestivo o en la prevención de recaídas en pacientes curados de cáncer primario de pulmón en fases tempranas (16,17). Los resultados de estos estudios deben considerarse preliminares y se requieren varios años de seguimiento para poder extraer conclusiones válidas. En el presente, el empleo de vitamina A y retinoides solo se recomienda como parte de protocolos de investigación.