Menopausia prematura e insuficiencia ovárica prematura

Las mujeres que experimentan menopausia prematura (= 40 años) o insuficiencia ovárica prematura son médicamente un grupo distinto de las mujeres que llegan a la menopausia a la edad mediana de 51.3 años. La menopausia prematura y la insuficiencia ovárica prematura se asocian con menor riesgo de cáncer de mama y comienzo temprano de osteoporosis, CHD y enfermedad de Parkinson; la ooforectomía bilateral posiblemente se asocia también a un declinar cognitivo. Hay datos inadecuados respecto a la TH en estas poblaciones. La mayoría de reportes observacionales sugieren un riesgo aumentado de CHD con la menopausia temprana natural o quirúrgica en ausencia de TH y un efecto protector de la TH cuando es administrada. Los datos existentes respecto a la TH en mujeres que llegan a la menopausia en la edad mediana no deben ser extrapolados a mujeres con menopausia prematura y que inician la TH en ese momento. Los riesgos atribuibles al uso de TH por estas mujeres jóvenes puede ser más pequeño y los beneficios potencialmente mayores que aquellos en mujeres mayores que inician la TH en el momento de la edad mediana de la menopausia o más allá, aunque no existen datos comparativos.

Mortalidad Total

Los estudios del WHI son consistentes con los estudios observacionales indicando que la TH puede reducir la mortalidad total cuando se inicia temprano luego de la menopausia. El WHI sugiere que tanto la TE como la EPT reducen de manera no significativa la mortalidad en 30% cuando se inician en mujeres jóvenes menores de 60 años y, cuando se combinan los datos de los brazos de TE y EPT, la reducción con la TH fue estadísticamente significativa. En contraste, la TH no se asoció con reducción en la mortalidad en mujeres que iniciaron la TH a la edad de 60 años o mayores.

Aspectos Terapéuticos Prácticos

Clase Vs. Efecto Específico del Producto

Los estrógenos y los progestágenos tienen algunas características y efectos comunes, así como propiedades potencialmente diferentes. Sin embargo, el patrón de oro para determinar el desenlace clínico neto de cualquier agente dado (solo o en combinación) es a través de RCTs. En ausencia de RCTs a gran escala, rigurosos, cabeza a cabeza de varios estrógenos y progestágenos, que es poco probable que sean conducidos, los clínicos deberán generalizar los resultados de los ensayos clínicos de un agente a los demás de la misma familia hormonal. Sobre una base teórica, sin embargo, es probable que haya diferencias en cada familia con base en factores como potencia relativa del compuesto, androgenicidad, efectos glucocorticoides, biodisponibilidad y vía de administración. Diferencias potenciales son destacadas cuando es necesario en las secciones precedentes.

Indicación del progestágeno

La indicación primaria relacionada con la menopausia para el uso de progestágenos es evitar el incremento del riesgo de cáncer endometrial asociado con la utilización sistémica de TE. Todas las mujeres con útero intacto que usan TE sistémica también deben tener prescripción de un progestágeno adecuado. Mujeres postmenopáusicas sin útero no deben ser prescritas con progestágeno con la TE sistémica. El progestágeno generalmente no está indicado cuando la TE recomendada en dosis bajas se administra localmente para atrofia vaginal o por vía transdérmica en la dosis ultrabaja aprobada para la prevención de la pérdida ósea. El progestágeno concomitante puede mejorar la eficacia de la TE en dosis bajas para tratar los síntomas vasomotores. Algunas mujeres que usan EPT pueden experimentar efectos secundarios indeseables dados por el componente progestacional. Una combinación de estrógeno con un agonista/ antagonista de los estrógenos actualmente está en investigación y puede convertirse en una opción alterna al uso del progestágeno.

Dosis

La dosis mínima efectiva de estrógeno consistente con la meta de tratamiento, beneficios y riesgos de la mujer individual debe ser la meta terapéutica, con la correspondiente baja dosis de progestágeno para contrarrestar los efectos adversos de la TE sistémica sobre el útero. Dosis más bajas de TE y EPT son mejor toleradas y pueden tener una mejor relación riesgo beneficio que las dosis estándar. Sin embargo, las dosis más bajas no han sido evaluadas en estudios a largo plazo que soporten lo asumido de una relación más favorable riesgo-beneficio. Dentro de las dosis diarias usadas típicamente cuando se inicia TE sistémica están 0.3 mg de EC orales, 0.5 mg de 17ß-estradiol micronizado oral y 0.014 a 0.025 mg de 17ß-estradiol transdérmico en parche. La dosis de progestágeno varía con base en el tipo utilizado y la dosis de estrógeno, típicamente iniciando con la dosis efectiva más baja de 1.5 mg de AMP, 0.1 mg de acetato de noretindrona, 0.5 mg de drospirenona o 50 mg de progesterona micronizada. Dosis diferentes pueden tener desenlaces distintos sobre la salud. Algunas mujeres pueden requerir ET local adicional para síntomas vaginales persistentes mientras reciben terapia sistémica.

Vías de administración

Actualmente no hay ningún beneficio claro de alguna ruta de administración respecto a otras para la TE sistémica.

Las rutas no orales de administración, incluyendo la transdérmica y sistemas intrauterinos, pueden ofrecer tanto ventajas como desventajas comparadas con la vía oral, pero la relación riesgo-beneficio a largo plazo no ha sido demostrada. Las diferencias estarían relacionadas con el efecto de primer paso hepático, las concentraciones de hormonas en sangre alcanzadas con una determinada ruta y la actividad biológica de los ingredientes. Con la terapia transdérmica no hay aumento significativo de los triglicéridos, no hay cambio en la proteína C reactiva, no hay aumento en la globulina transportadora de esteroides sexuales y pocos efectos en la presión sanguínea. Hay evidencia observacional de que la TE transdérmica puede estar asociada con menor riesgo de trombosis venosa profunda que la administración oral, pero ninguna evidencia derivada de RCTs está disponible. La administración local de TE se prefiere cuando se tratan exclusivamente síntomas vaginales. Aunque una absorción sistémica mínima es posible, no hay reportes sobre efectos adversos cuando una dosis baja es prescrita.

El progestágeno sistémico es requerido para la protección endometrial de la TE no opuesta. La administración de progesterona transdérmica tópica no se recomienda cuando se prescribe EPT. Los sistemas intrauterinos tampoco pueden ser recomendados en este momento (para más detalles ver Indicación del progestágeno)

Esquemas

Hay múltiples opciones de esquemas y dosis para seguridad endometrial cuando se adiciona un progestágeno al estrógeno. La investigación es inadecuada para endosar un régimen sobre otro. Los datos actuales soportan la recomendación de minimizar la exposición al progestágeno a través de una o de varias opciones. La evidencia es insuficiente respecto a la seguridad endometrial para recomendar como alternativas a los esquemas estándar de EPT el uso fuera de etiqueta de esquemas de ciclos largos, administración vaginal de progesterona, el uso del dispositivo intrauterino de liberación de levonorgestrel o dosis bajas de estrógenos sin progestágeno. Si alguna de estas aproximaciones es usada, la vigilancia estrecha del endometrio es recomendada, estando pendiente una investigación más definitiva, mucha de la cual está en progreso. El complejo estrógeno tejido selectivo –que es una combinación de estrógeno con un agonista/antagonista de estrógeno– puede convertirse en una opción alternativa.

También hay múltiples esquemas de dosificación para escoger cuando se usa la TE sola en mujeres luego de histerectomía. No hay ninguna guía sobre cual régimen sea mejor para todas las mujeres.

Hormonas bioidénticas

NAMS reconoce que un área de confusión en la práctica clínica es la llamada “preparaciones de hormonas bioidénticas”. Este término se ha utilizado para referir muchos compuestos de TH de marca, bien ensayados, aprobados por agencias reguladoras que contienen hormonas químicamente idénticas a aquellas producidas por las mujeres (primariamente en los ovarios), tales como 17ß-estradiol o progesterona. Sin embargo, el término se usa con mayor frecuencia para describir formulaciones de TH hechas por encargo (llamada “terapia hormonal bioidéntica” o BHT), que son mezcladas para un individuo de acuerdo a la prescripción de su médico.

La composición por encargo de la TH puede proveer diferentes dosis, ingredientes (p. ej. estriol) y vías de administración (p. ej. Implantes subdérmicos) que no están aprobados por el gobierno y terapias con compuestos no hormonales (p. ej. colorantes, preservativos) que algunas mujeres no pueden tolerar. El uso de BHT se ha escalado en los últimos años, frecuentemente con la dosis calculada por medición de hormonas en saliva, un procedimiento que no ha demostrado ser acertado ni confiable. Puede haber riesgos incrementados en las mujeres que utilizan estos productos. Las formulaciones compuestas por encargo, incluyendo la BHT, no se han probado para eficacia o seguridad; la información de seguridad no se ha aportado de manera consistente a las mujeres en conjunto con su prescripción, tal como se requiere con la TH disponible de manera comercial; un bache en la estandarización y pureza puede estar presente. Las drogas preparadas por encargo no están aprobadas por ninguna agencia reguladora, aunque algunos ingredientes activos cumplen las especificaciones de la Farmacopea de los Estados Unidos. El costo también es un aspecto, ya que muchas formulaciones de compuestos preparados por encargo son vistos como drogas experimentales y no están cubiertas por terceros pagadores, resultando en mayor costo para el paciente.

La Administración de Drogas y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) ha reglamento que farmacias de compuestos han hecho reclamos sobre la seguridad y la efectividad de la BHT no soportados sobre datos de ensayos clínicos considerados como falsos y engañosos. Las farmacias no pueden elaborar compuestos que contengan estriol sin que exista autorización para la investigación de una nueva droga.La FDA también declara que no hay una base científica para el uso de pruebas en saliva para ajustar los niveles de hormonas.

La NAMS recomienda que las prescripciones dispensadas para BHT deben incluir un inserto en el paquete del paciente, idéntico a aquel requerido para productos que tienen aprobación de las agencias reguladoras. En ausencia de datos sobre eficacia y seguridad de alguna prescripción en particular, los datos generales sobre la relación riesgo-beneficio de los productos comercialmente disponibles de TH debe aplicar igualmente a la BHT. Para la gran mayoría de mujeres, la TH aprobada por agencias proveerá terapia apropiada sin los riesgos de las preparaciones por encargo.