Uso de Estrógenos y Progesterona en Mujeres Postmenopáusicas, Enfermedad coronaria

La mayoría de estudios observacionales y preclínicos soportan los beneficios potenciales de la TH sistémica en reducir el riesgo de CHD. La mayoría de los RCTs no. Sin embargo, hoy es entendido que las características de las mujeres que participaron en los estudios observacionales son marcadamente diferentes de aquellas mujeres reclutadas en los RCTs y que algunas de estas diferencias demográficas o biológicas, o ambas, influyen en los riesgos cardiovasculares de base y pueden modificar los efectos de la TH en el riesgo cardiovascular.

Tiempo de iniciación. Los datos indican que la disparidad en los hallazgos entre los estudios observacionales y los RCTs se relaciona en parte con el momento de iniciación de la TH con respecto a la edad y la proximidad a la menopausia. La mayoría de mujeres incluidas en los estudios observacionales de riesgo de CHD fueron menores de 55 años en el momento en que la TH fue iniciada y entre 2 y 3 años de menopausia. Por otro lado, las mujeres reclutadas hasta la fecha en los RCTs con desenlaces clínicos cardiovasculares tenían una edad promedio de 63 a 64 años y más de 10 años desde la menopausia.

Cuando se analizan por edad y tiempo desde la menopausia en el momento de iniciación de la TH, el brazo de TE del WHI está de acuerdo con los estudios observacionales indicando que la TE puede reducir el riesgo de CHD (revascularización coronaria y desenlaces compuestos) cuando se inicia en mujeres más jóvenes y recientemente menopáusicas.

En un análisis secundario de los datos del WHI hubo una reducción estadísticamente significativa del desenlace compuesto de infarto del miocardio, revascularización de arteria coronaria y muerte coronaria en mujeres que fueron aleatorizadas a la TE durante las edades de 50 a 59 años. Los datos combinados de ambos ensayos de TE y EPT del WHI muestran una tendencia estadística de un efecto de la TH relativo a placebo sobre la CHD por tiempo desde la menopausia, indicando que las mujeres que inician la TH más de 10 años después de la menopausia tienen riesgo incrementado de CHD y aquellas que lo hacen durante los primeros 10 años tienden a tener menor riesgo de CHD. Sin embargo, el modelo estadístico de los datos combinados del WHI, incluyendo datos adicionales de los brazos observacionales del WHI, no encontraron que los riesgos de CHD variaran de acuerdo al tiempo de iniciación de la TH.

Duración de la terapia. Los estudios observacionales sugieren que mayor duración del uso de la TH se asocia con riesgo reducido de CHD y mortalidad relacionada. Los RCTs y el estudio observacional del WHI sugieren un patrón de menor riesgo de CHD en mujeres que usaron la TH por más de 5 años, pero esto no es conclusivo y debe ser considerado a la luz de otros factores alterados por la duración de la terapia, como el cáncer de mama.

En contraste, en el corto plazo la TH se asocia con un aumento en el riesgo de CHD en mujeres que están más distantes de la menopausia al momento de iniciación de la terapia.

Calcio de las arterias coronarias. Los estudios observacionales muestran que la TH a largo plazo se asocia con menor acumulación de calcio en las arterias coronarias, lo cual se correlaciona fuertemente con la carga de la placa ateromatosa y el riesgo futuro de eventos clínicos de CHD. En un subestudio complementario de mujeres menores (< 60 años) en el estudio de TE del WHI, luego de un promedio de 7 años de tratamiento, las mujeres que habían sido aleatorizadas a TE tuvieron menores niveles de calcio en las arterias coronarias que aquellas asignadas a placebo. Estos hallazgos sugieren que la TE iniciada en mujeres recientemente menopáusicas puede retrasar el desarrollo de placas arterioescleróticas calcificadas. Accidente cerebrovascular Los resultados de estudios observacionales sobre el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV) con la TH han sido inconsistentes. Varios estudios [incluyendo el Estudio de Salud de las Enfermeras (NHS), el estudio prospectivo más grande sobre TH y ACV] indicó un riesgo aumentado de ACV isquémico consistente con los hallazgos del WHI, mientras que otros estudios no mostraron ningún efecto sobre el riesgo de ACV. Los ensayos de EPT y TE del WHI demostraron un riesgo aumentado de ACV isquémico y ningún efecto sobre el ACV hemorrágico. En estos estudios hubo 8 casos adicionales de ACV por cada 10.000 mujeres por año de EPT y 11 casos adicionales por 10.000 mujeres por año de TE cuando se analizó la cohorte entera. En análisis recientes que combinaron los resultados de ambos brazos del WHI, la TH en mujeres más jóvenes (50 a 59 años) en el momento de ingreso al estudio no tuvo un efecto significativo sobre el riesgo de ACV [riesgo relativo (RR) 1.13; intervalo de confianza (IC) 95%, 0.73-1.76]. En el Estudio Framingham del Corazón, la edad de la menopausia a los 42 años o menos se asoció con un riesgo elevado de ACV isquémico. En mujeres aleatorizadas en el WHI dentro de los 5 años subsecuentes a la menopausia, hubo 3 casos adicionales de ACV por 10.000 mujeres por año de EPT, lo cual no es estadísticamente significativo. El exceso de riesgo de ACV en este grupo de edad observado en los estudios del WHI caería dentro de la categoría de riesgo “raro”. El riesgo de ACV no se vio incrementado de manera significativa en el estudio Corazón y Reemplazo Estrógeno/ Progestacional (HERS) ni en el Ensayo Estrógenos de la Mujer para el ACV (WEST), ambos estudios de prevención secundaria. El Estudio Internacional de Mujeres de Larga Duración de Estrógenos luego de la Menopausia (WISDOM), un RCT no encontró exceso de ACV en usuarias de EPT comparadas con mujeres en placebo en 1 año. Los hallazgos del aumento en el riesgo de ACV son guiados de manera importante por los efectos de la TH sobre el ACV isquémico, ya que ni la TE ni la EPT parecen afectar el riesgo de ACV hemorrágico. Sin embargo, con pocas mujeres en los grupos de edad más jóvenes en los estudios del WHI, los ICs han sido amplios, lo que implica que no han tenido poder estadístico suficiente para llegar a una conclusión. En el NHS, entre las mujeres de 50 a 59 años, el RR de ACV para las usuarias actuales de EPT tuvo una tendencia a ser elevado (RR 1.34; IC 95%, 0.84-2.13) y fue significativamente incrementado para usuarias actuales de TE (RR 1.58; IC 95% 1.06-2.37). Dosis más bajas de estrógenos (p. ej. 0.3 mg de EC) no se asociaron con un riesgo incrementado en el NHS, aunque esto se basó en relativamente pocas mujeres que tomaban dosis más bajas. No hay estudios que indiquen que la TH postmenopáusica sea efectiva para reducir el riesgo de ACV recurrente en mujeres con enfermedad cardiovascular (ECV) establecida o para la prevención de un primer ACV y puede aumentar la tasa de primeros ACVs, especialmente en mujeres mayores de 60 años que inician la TH. La TH no puede ser recomendada para la prevención primaria o secundaria del ACV. Aunque el ACV no se vio aumentado en los grupos de 50 a 59 años de edad en el análisis combinado del WHI, fue casi duplicado en el grupo de ET con menos de 10 años desde la menopausia. Esta contradicción aparente en los datos es difícil de explicar, pero puede ser debida al número relativamente bajo de eventos y a la dificultad en establecer de manera acertada el momento de comienzo de la menopausia en el grupo de TE. Tromboembolismo venoso Datos tanto de los estudios observacionales como de los RCTs demostraron un riesgo aumentado de TEV con la TH oral. En los estudios del WHI hubo 18 TEVs adicionales por 10.000 mujeres por año de EPT y 7 TEVs adicionales por 10.000 mujeres por año de TE cuando la cohorte entera fue analizada. El riesgo de TEV en los RCTs emerge poco tiempo después de la iniciación de la TH (durante los primeros uno a dos años) y la magnitud del exceso del riesgo parece disminuir algo con el paso del tiempo. En los estudios del WHI el exceso absoluto del riesgo de TEV asociado con EPT o TE fue menor en mujeres que iniciaron la TH antes de los 60 años en comparación con aquellas que la iniciaron luego de esa edad. Hubo 7 TEVs adicionales por 10.000 mujeres por año de EPT y 4 TEVs adicionales por 10.000 mujeres por año de TE en mujeres de 50 a 59 años de edad que fueron aleatorizadas a TH. Estos riesgos caen en la categoría de riesgo raro. El riesgo de base de TEV también se aumenta de manera relativa al IMC. Para mujeres obesas (IMC > 30), el riesgo de base fue casi tres veces mayor. Para cualquier IMC, el riesgo de TEV se duplicó con la TH y regresó a la línea de base poco tiempo después de suspender la terapia.

Evidencia creciente sugiere que mujeres con una historia previa de TEV o que poseen el factor V de Leiden tienen mayor riesgo de TEV con el uso de TH. Hay datos observacionales limitados que sugieren menores riesgos de TEV con la terapia transdérmica que con la oral, pero no hay datos de un RCT comparativo en esta materia. Dosis más bajas de TE oral también pueden conferir menor riesgo de TEV que las dosis mayores, pero no hay datos comparativos de RCT para confirmar esta suposición.

Conclusión de los efectos cardiovasculares

La TH actualmente no se recomienda como única o indicación primaria para la protección coronaria en mujeres de cualquier edad. La iniciación de la TH en mujeres de 50 a 59 años o aquellas que están dentro de los primeros años de la menopausia para tratar los síntomas típicos de la menopausia (vasomotores, vaginales) no parece aumentar el riesgo de eventos de CHD. Hay evidencia creciente de que la iniciación de la TH en la postmenopausia temprana puede reducir el riesgo de CHD.

Diabetes mellitus

El envejecimiento se asocia con un riesgo aumentado de diabetes mellitus (DM) no insulino dependiente, también conocida como DM de comienzo en el adulto o DM tipo 2. Aunque ningún producto de TH tiene aprobación de las agencias reguladoras para prevenir la DM, grandes RCTs demuestran que la TH reduce la aparición de DM tipo 2. Las mujeres que recibieron tratamiento activo en el brazo de EPT del WHI tuvieron una incidencia anualizada de DM requiriendo tratamiento de 0.61% respecto a 0.76% en las mujeres tratadas con placebo. Esto se traduce en una reducción estadísticamente significativa de 21% [razón de riesgo (HR) y 0.79; IC 95%, 0.67-0.93] de DM incidente – tratada, ó 15 casos menos por 10.000 mujeres por año de terapia. Una reducción estadísticamente significativa similar fue observada en el estudio HERS (HR 0.65; IC 95%, 0.48-0.89). En el estudio de TE del WHI hubo una reducción de 12% (HR 0.88; IC 95%, 0.77- 1.01) de DM incidente, ó 14 casos menos por 10.000 mujeres por año de TE. En el momento no es claro si el mecanismo para este beneficio es a través de menor ganancia de peso centrípeto o, reducción en la resistencia a la insulina en mujeres que reciben EPT combinada o a otro factor. Los datos de meta-análisis sugieren que la TH se asocia con mejoría en la resistencia a la insulina en mujeres postmenopáusicas. Hay evidencia inadecuada para recomendar la TH como única o indicación primaria para la prevención de DM en mujeres peri o postmenopáusicas.

El control óptimo de la glucosa es una meta primaria de la terapia en mujeres postmenopáusicas que tienen DM tipo 2. Algunos datos sugieren que mujeres postmenopáusicas con DM tipo 2 que usan TE oral pueden requerir menores dosis de medicaciones para el control glicémico.

En mujeres con DM tipo 2, medidas para reducir el riesgo de CHD son probablemente la mayor preocupación. Si la TH es prescrita, el agente específico, su dosis, su régimen y vía de administración pueden ser importantes. La administración transdérmica de TE puede ofrecer ventajas sobre la vía oral. Los niveles séricos de triglicéridos y factores trombóticos, que con frecuencia están incrementados en pacientes que tienen DM, no se aumentan más con la TH transdérmica. Aún más, alteraciones adversas en la presión arterial tanto en mujeres normotensas como hipertensas (aunque vistas como reacciones muy raras si no idiosincráticas) se han reportado sólo con la terapia oral.

Cáncer endometrial

La TE sistémica sin oposición en mujeres postmenopáusicas con útero intacto se asocia con incremento en el riesgo de cáncer endometrial relacionado con la dosis de TE y la duración del uso. La terapia con dosis estándar (0.625 mg de EC o su equivalente) cuando es usada por más de 3 años se asocia con un incremento hasta de 5 veces en el riesgo de cáncer de endometrio; si se usa por 10 años, el riesgo se aumenta 10 veces. El riesgo permanece incrementado por varios años luego de suspender la TE. Para abolir este aumento en el riesgo, un progestágeno adecuado de forma concomitante es recomendado para la mujer con útero intacto cuando usa TE sistémica (ver Indicación del progestágeno). La TH no se recomienda en mujeres con historia de cáncer endometrial.

Cáncer de mama

Terapia estrógeno – progestacional

El diagnóstico de cáncer de mama se aumenta con el uso de EPT más allá de 3 a 5 años. En el WHI este riesgo incrementado, en términos absolutos, fue de 8 casos de cáncer de mama por 10.000 mujeres usando EPT por 5 años o más. Los estudios no han aclarado si el riesgo difiere entre el uso continuo o secuencial del progestágeno, con estudios observacionales que sugieren que el riesgo puede ser mayor con el uso continuo del progestágeno. Tampoco es claro si hay un efecto de clase del progestágeno o si un agente específico influencia el riesgo de cáncer de mama. Los datos iniciales de un gran estudio observacional sugieren que la EPT con progesterona micronizada puede no asociarse con un mayor riesgo de cáncer de mama si se usa hasta por 5 años, pero estos hallazgos no deben ser sobreenfatizados y requieren confirmación.

La EPT, y en menor grado la TE, aumentan la proliferación de las células mamarias, el dolor mamario y la densidad mamográfica y la EPT puede impedir la interpretación diagnóstica de los mamogramas. Evidencia que avanza pero aún no es conclusiva sugiere que el riesgo incrementado de cáncer de mama con la EPT puede ser el resultado de la promoción de tumores preexistentes que son demasiado pequeños para ser diagnosticados en estudios de imágenes o el examen clínico. Hay una tendencia moderada a que el riesgo de cáncer de mama se disipe algo alrededor de los 3 años luego del cese de la EPT.

En el WHI el aumento del cáncer de mama se limitó a quienes habían usado EPT antes de ser reclutadas, ya que no hubo aumento en el riesgo de cáncer de mama en mujeres que no habían recibido hormonas previamente (no habían recibido TH). Un total de 82% de las mujeres en este estudio (edad promedio al ingresar al estudio, 63 años) no habían recibido hormonas. Ya que la mayoría de mujeres inician la EPT corto tiempo después de la menopausia, un reanálisis de los datos examinó el efecto del “tiempo del intervalo” (duración del tiempo entre el comienzo de la menopausia y la iniciación de la EPT) sobre el riesgo de cáncer de mama. Quienes iniciaron la EPT poco tiempo después de la menopausia experimentaron un riesgo incrementado de cáncer de mama a lo largo de los siguientes 5 años, mientras que aquellas con un tiempo de intervalo mayor a 5 años no. El estudio francés E3N (una cohorte prospectiva de mujeres francesas que examinó la relación potencial entre la ocurrencia de cáncer de mama pre y postmenopáusica) también reportó un mayor riesgo de cáncer de mama en aquellas mujeres con un tiempo de intervalo corto opuesto a aquellas con intervalos largos.

Terapia estrogénica

Las mujeres en el brazo de TE del WHI demostraron no tener incremento en el riesgo de cáncer de mama luego de un promedio de 7.1 años de uso con 6 casos menos de cáncer invasivo por 10.000 mujeres por año de uso de TE, lo cual no es estadísticamente significativo. El descenso en el riesgo se observó en todos los tres grupos de edad estudiados (iniciando la TE a los 50 a 59, 60 a 69 y 70 a 79 años).

Sin embargo, el riesgo fue reducido estadísticamente en tres subgrupos luego del análisis post hoc: menor número de tumores con enfermedad localizada fueron diagnosticados en el grupo de TE a diferencia del de placebo (HR 0.69; IC 95%, 0.51-0.95); una reducción similar se encontró para los carcinomas ductales (HR 0.71; IC 95%, 0.52-0.99) y una reducción mayor y más significativa se observó en un seguimiento a 6 meses cuando las mujeres ya no estaban usando TE (HR 0.67; IC 95%, 0.47-0.97). Cuando la TE se extendió más allá de 10 a 15 años en estudios observacionales, el riesgo de cáncer de mama pareció incrementar.

Luego de cáncer de mama

La controversia rodea el aspecto de seguridad de la EPT en sobrevivientes de cáncer de mama. Los estudios observacionales sugieren que la EPT es segura y posiblemente incluso protectora contra la recurrencia del cáncer de mama. Sin embargo, estos datos han sido cuestionados por los posibles sesgos de selección de pacientes con bajo riesgo de recurrencia usando TE. Dos RCT concurrentes encontraron resultados conflictivos, uno que no reportó ningún daño y el otro que reportó un aumento significativo de 2.4 veces en nuevos eventos de cáncer de mama. Estos datos indicarían que el uso de TE en sobrevivientes de cáncer de mama no ha probado ser segura y puede asociarse con riesgo de recurrencia.

Cáncer de ovario

El cáncer de ovarios causa más muertes que cualquier otro cáncer del sistema reproductivo, principalmente porque suele detectarse en un estado avanzado. En los Estados Unidos las tasas de sobrevida a 1 y 5 años son 79% y 53%, respectivamente. Si el cáncer de ovario es detectado y tratado tempranamente, 95% de las mujeres sobreviven por lo menos 5 años; sin embargo, sólo 25% de los casos son detectados en el estado más temprano, localizado. El cáncer de ovario es responsable de 4% de todos los tumores malignos entre las mujeres de Estados Unidos y es la quinta causa que lidera las muertes entre mujeres de Estados Unidos y Canadá.

Los datos sobre el papel de la TH y el riesgo de cáncer de ovario son conflictivos. La mayoría de estudios epidemiológicos no han mostrado asociación o un incremento modesto. Hay un volumen relativamente grande de datos de estudios observacionales que apunta a una asociación entre el uso de TH y un riesgo incrementado de cáncer de ovario.

En el WHI (el único RCT hasta la fecha que ha estudiado el cáncer de ovario), mujeres postmenopáusicas que tomaron un esquema continuo combinado de TEP por un seguimiento promedio de 5.6 años no tuvieron un aumento significativo en el cáncer de ovario.

Hubo 20 casos de cáncer invasivo de ovario entre las receptoras de EPT (n = 8.506) y 12 casos entre aquellas que tomaron placebo (n = 8.102). Esto se traduce en 42 casos por 100.000 para usuarias de TH y 27 casos por 100.000 por año para el grupo placebo.

Estudios epidemiológicos de casos y controles y de cohorte han reportado riesgos de cáncer de ovario tanto con TE como con EPT. Un gran estudio basado en población de mujeres danesas peri y postmenopáusicas seguidas por un promedio de 8 años encontró que las usuarias actuales de TH tenían razones de incidencia de 1.38 (IC 95%, 1.26-1.51) para todos los tumores de ovario y 1.44 (IC 95%, 1.30-1.58) para cáncer epitelial del ovario. Un total de 2 a 4 años luego de suspender la TH el riesgo declinó a 0.98 (IC 95%, 0.75-1.28). El riesgo atribuible a la TH fue de 0.6 mujeres por 1.000 por 5 años.

Un meta-análisis reportó un aumento en el riesgo anual de cáncer de ovario para la EPT de 1.11 veces (IC 95%, 1.02-1.21) y de 1.28 veces (IC 95%, 1.18-1.40) para la TE. Un segundo meta-análisis reportó un RR de 1.24 (IC 95%, 1.15-1.34) para cualquier TH. Usuarias actuales de TH por menos de 5 años no tuvieron aumento significativo en el riesgo (RR 1.04, IC 95%, 0.91-1.20) comparado con mujeres que usaron la TH por más de 5 años (RR 1.47, IC 95%, 1.12-1.92), con riesgos mayores para la TE que para la EPT.

La asociación entre cáncer de ovario y TH por más de 5 años caería dentro de la categoría de rara o muy rara. Mujeres con riesgo incrementado para cáncer de ovario (aquellas con historia familiar) deben ser aconsejadas sobre esta asociación rara.

Cáncer de pulmón

La causa que lidera la mortalidad por cáncer en mujeres y hombres norteamericanos es el cáncer de pulmón; 87% de las muertes ocurren en fumadores y el cáncer de pulmón resulta en el doble de muertes en mujeres que lo que produce el cáncer de mama.

En un análisis post hoc del brazo de EPT del WHI que combinó datos de seguimiento de 0 a 4 años, la incidencia de cáncer de pulmón diferente al de células pequeñas (que corresponde a cerca de 80% del cáncer de pulmón) no se vio incrementada significativamente (HR 1.23, IC 95%, 0.92-1.63, P = 0.16), pero el número de muertes y el número de tumores pobremente diferenciados se aumentó en el grupo de tratamiento (HR 1.87, IC 95%, 1.22-2.88, P = 0.004).

Los casos fueron esencialmente limitados a fumadoras actuales y pasadas mayores de 60 años. Dado que el WHI no fue diseñado para evaluar el cáncer de pulmón y las imágenes de tórax no fueron parte del protocolo del estudio, estos hallazgos son preliminares y requieren validación en estudios posteriores.

Los datos globales, incluyendo el análisis del WHI, sugieren que iniciar la EPT en mujeres mayores con una historia de consumo de cigarrillo puede promover el crecimiento de tumores existentes de pulmón. Sin embargo, la evidencia del WHI y algunos estudios de casos y controles y de cohorte de TH en una población más joven (edad < 60) muestra alguna protección contra el cáncer de pulmón. Aunque estos hallazgos confunden en relación a cualquier relación entre cáncer de pulmón y fumar, refuerzan la necesidad de promover la prevención o suspender el consumo de cigarrillo y posiblemente aumentar la vigilancia en antiguas fumadoras que son pasadas o actuales usuarias de TH.

Ánimo y depresión

La mayoría, pero no todos los estudios de mujeres de edad media, sugieren que los síntomas depresivos no son más comunes después de la transición de la menopausia que antes y la mayoría de mujeres de edad media no experimentan más síntomas depresivos que mujeres más jóvenes. Sin embargo, la transición menopáusica de por sí, así como la menopausia temprana, puede pueden ser de vulnerabilidad aumentada para un subgrupo de mujeres. Para mujeres sin historia previa de depresión, varios estudios longitudinales basados en comunidades han observado un mayor riesgo de inicio de depresión mayor o menor durante la perimenopausia o la menopausia temprana, en comparación con la premenopausia.

Para mujeres sin depresión clínica la evidencia es mixta respecto a los efectos de la TH en el humor. Varios estudios pequeños, a corto plazo entre mujeres de edad media, sugirieron que la TH mejora el ánimo, mientras que los resultados de otros no mostraron cambios.

Los progestágenos en la EPT pueden empeorar el humor en algunas mujeres, posiblemente en aquellas con historia de síndrome premenstrual, trastorno depresivo premenstrual o depresión clínica.

Sólo unos pocos RCTs han examinado los efectos de la TH en mujeres de edad media o mayores que tienen depresión. Dos RCTs pequeños soportan la eficacia antidepresiva de la TE a corto plazo, mientras que otro falló en demostrar algún efecto de la TE en mujeres deprimidas que llevaban 5 a 10 años de postmenopausia. Es controvertido si la TE puede en algunas circunstancias aumentar los efectos antidepresivos de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.

En conclusión, aunque la TH puede tener un efecto positivo sobre el humor y el comportamiento, no es un antidepresivo y no debe considerarse como tal. La evidencia es insuficiente para soportan su uso como tratamiento de la depresión.

Envejecimiento cognitivo y demencia

El término “cognición” describe un grupo de procesos mentales a través de los cuales el conocimiento es adquirido o usado. A medida que avanza la edad, el desempeño tiende a declinar en muchas, pero no en todas, las pruebas cognitivas. La demencia es un declinar progresivo en la función cognitiva debido a lesión o enfermedad en el cerebro más allá de lo que puede esperarse del envejecimiento cognitivo normal. La enfermedad de Alzheimer (AD) es la causa más común de demencia.

Hallazgos de cohortes bien caracterizadas sugiere que la menopausia natural tiene poco efecto sobre el desempeño de la memoria u otras áreas de la función cognitiva.

Para mujeres postmenopáusicas mayores de 65 años, hallazgos de varios estudios clínicos grandes, bien diseñados, indican que la TH no mejora la memoria u otras habilidades cognitivas. Un estudio dentro del WHI –El Estudio de Memoria de la Iniciativa de Salud de las Mujeres (WHIMS)– de mujeres de 65 a 79 años reportó un aumento en la incidencia de demencia con el uso de TH. El estimado de casos de demencia atribuido a la TH fue de 12 por 10.000 personas por año de uso de TE y de 23 por 10.000 personas por año de uso de EPT.

Como forma de contraste, un número de estudios observacionales ha reportado asociaciones entre la TH y riesgo reducido de desarrollar AD. Es más probable que la exposición a TH en estudios observacionales involucre el uso en mujeres más jóvenes cercanas al momento de la menopausia que por las mujeres elegibles para el estudio WHIMS. De manera especulativa, esta diferencia implica una ventana temprana durante la cual la TH puede reducir el riesgo de AD. Sin embargo sesgos de memoria de la usuaria sana pueden ser responsables de la asociación protectora en los estudios observacionales. Ningún dato de ensayo clínico a largo plazo aboca el tema de las consecuencias cognitivas a largo plazo de la exposición a TH durante la transición de la menopausia y la postmenopausia temprana. Para mujeres con AD, resultados clínicos limitados sugieren que la TE no tiene efecto substancial en los síntomas de demencia o la progresión.

Con base en estas consideraciones, la TH no puede ser recomendada a ninguna edad como única o indicación primaria para la prevención del envejecimiento cognitivo o la demencia. La TH parece incrementar la incidencia de demencia cuando se inicia en mujeres de 65 años de edad o mayores.

Similarmente, la TH no debe ser usada para mejorar la función cognitiva en mujeres postmenopáusicas más jóvenes con ovarios intactos, aunque ensayos clínicos muy pequeños soportan el uso de la TE iniciada inmediatamente después de la menopausia inducida por ooforectomía bilateral. Los datos disponibles no miran adecuadamente si la TH usada temprano luego de la menopausia aumenta o disminuye posteriormente el riesgo de demencia. Los datos limitados no soportan el uso de TH como tratamiento de la AD.