Lípidos y Menopausia

En la premenopausia, las mujeres generalmente manejan niveles de C-LDL más bajos y de colesterol-HDL (C-HDL) más altos si se comparan con hombres de la misma edad, logrando consecuentemente menor riesgo CV. Después de la menopausia se incrementan los niveles de C-LDL, lipoproteína(a) –Lp(a)– (un marcador independiente de riesgo CV) y triglicéridos6,7.

En el estudio Women´s Health in the Lund Area (WHILA), el cual incluyó 6908 mujeres, los niveles de C-HDL fueron significativamente más bajos en la postmenopausia que en la premenopausia8.

Es importante anotar que en adolescentes y adultos jóvenes los niveles de C-LDL son similares en ambos sexos, pero en hombres disminuyen los niveles de C-HDL y en mujeres permanecen sin cambio; además, las partículas de C-HDL son mayores en mujeres que en hombres9. También es importante anotar –y quizá como consecuencia de lo anteriormente descrito– que en autopsias practicadas por razones distintas a adolescentes y adultos jóvenes, se ha observado una mayor incidencia de aterosclerosis coronaria en hombres que en mujeres10.

Las mujeres tienden a tener mayores niveles de C-HDL que los hombres en todas las décadas de la vida. Aún las mujeres con ECV establecida tienen niveles mayores de 60 mg/dL (considerados protectores de ECV). En la época que cursan la mitad de su vida, las mujeres tienen menores niveles de C-LDL, colesterol-no HDL y colesterol total que los hombres. Sin embargo, al final de su vida las mujeres tienen estos niveles más altos que los hombres. Este cambio de niveles ocurre alrededor de la menopausia11. La Lp(a) tiende a permanecer constante en los hombres a lo largo de su vida mientras que en mujeres se observa un incremento a medida que se avanza en edad12.

¿Qué sucede en la transición menopáusica que hace que el riesgo CV cambie y se invierta entre hombres y mujeres?

La respuesta: por supuesto, hay que buscarla en las hormonas esteroideas sexuales, estrógenos y progestinas. Es necesario, entonces, distinguir entre hormonas endógenas y exógenas. Las dosis, las vías de administración y el tipo de estrógeno exógeno tienen implicaciones claras en las consecuencias sobre los lípidos sanguíneos. Esta aseveración aplica, por ejemplo, para los anticonceptivos orales, que han sido ampliamente estudiados demostrándose en el famoso estudio Bogalusa que su uso incrementa los niveles de colesterol total (10%), triglicéridos (57%), colesterol VLDL (29%) y C-LDL (10%) una vez hechos los ajustes por edad, tiempo de seguimiento y niveles basales de lipoproteínas; los niveles de CHDL no mostraron cambios significativos13.

Se sabe que existen fluctuaciones en los niveles de lipoproteínas en las diferentes fases del ciclo menstrual4 y que en el embarazo se presenta un incremento en los niveles de colesterol total, C-LDL, C-HDL y triglicéridos; en el puerperio estos niveles vuelven a la normalidad, pero las mujeres que han tenido partos tienden a manejar menores niveles de C-HDL que las nulíparas15.

Múltiples estudios seccionados cruzados evidencian patrones adversos de niveles de lipoproteínas en la postmenopausia al compararse con la premenopausia. El colesterol total se incrementa en la postmenopausia, sea ésta natural o quirúrgica16. El C-LDL muestra resultados variables en diversos estudios, aunque se sabe que las partículas de C-LDL se hacen más pequeñas y más densas después de la menopausia17 y que esta alteración se observa muy tempranamente desde la transición menopáusica.

Los niveles postprandiales de lipoproteínas se han asociado con el riesgo CV. Las mujeres tienden a tener una respuesta postprandial más favorable que los hombres, especialmente las jóvenes18. Sin embargo, hay evidencia de mayores niveles lipídicos postprandiales en la post que en la premenopausia19.

Todos estos cambios adversos de la postmenopausia han sido tradicionalmente atribuidos al hipoestrogenismo. En esa idea, la terapia de reemplazo hormonal (TRH) ha sido esbozada como una herramienta para atenuar estas alteraciones. El estudio PEPI20 –Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention– mostró que al administrar estrógenos conjugados equinos con o sin acetato de medroxiprogesterona se reducía el C-LDL en aproximadamente 15 mg/dL. La terapia de solo estrógeno resultó en incremento de C-HDL. Por el contrario, los niveles de triglicéridos se incrementaron en todas las formas de terapia en aproximadamente 10 mg/dL a 15 mg/dL. Se anota que las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente aumentan los niveles de este lípido al consumir TRH. En todas las formas de TRH se observó reducción de Lp(a) en un 20% a 25%. Importante resaltar que la terapia transdérmica podría tener mejor perfil sobre los lípidos habida cuenta de que reduce el colesterol total y el C-LDL sin afectar C-HDL ni triglicéridos, por lo que podría ser una buena opción en mujeres con hipertrigliceridemia21.

A raíz del estudio WHI22, se presenta ahora nueva evidencia que habla de que la TRH con solo estrógeno administrada de forma temprana reduce el riesgo CV. Un subgrupo de mujeres que tenían en la línea de base entre 50 y 59 años mostró reducción de infarto de miocardio o muerte CV al recibir estrógeno solo vs. Placebo (Hazard ratio 0,63, 95% CI 0,36 – 1,08). Por otra parte, la revascularización coronaria fue menos frecuente en usuarias de TRH de solo estrógeno vs. placebo (Hazard ratio 0,55, 95% CI 0,35 – 0,68)23.

HDL

Aunque la meta para reducir el riesgo CV en la población sigue centrada en la reducción del C-LDL, cada día adquiere mayor relevancia el impacto que los niveles reducidos de HDL pueden tener sobre la morbimortalidad CV, especialmente en la mujer postmenopáusica.

El estudio Framingham demostró que el CLDL se incrementa progresivamente en las mujeres después de la transición menopáusica hasta sobrepasar el nivel promedio que exhiben los hombres, mientras el nivel de C-HDL se reduce aunque siempre se mantiene por encima del de los hombres.El riesgo de un C-HDL bajo fue mayor entre las mujeres que entre los hombres, como quiera que las mujeres que tenían un C-HDL en el cuartil más bajo tenían 6 a 7 veces más eventos coronarios que las que estaban en el cuartil más alto, aún después de ajustar edad, colesterol total, TA, IMC, diabetes, tabaquismo y TRH24,25.

En un seguimiento de 26 años, el estudio Framingham analizó el riesgo coronario en relación con C-HDL para hombres y mujeres entre 50 y 90 años. Una alta relación fue importante entre las mujeres: un incremento de 1 mg/dL en el nivel de C-HDL estuvo asociado con una reducción del riesgo de 3% en las mujeres y sólo de 2% en hombres26. Un estudio de Miller y cols. reportó una asociación de C-HDL bajo y EC en hombres y mujeres; aproximadamente 2/3 de los hombres con EC tenían C-HDL menor de 35 mg/dL. En contraste, 80% de las mujeres con EC tenían concentraciones menores de 45 mg/dL27.

¿Cuál es la importancia del C-HDL en la protección CV?

El C-HDL tiene actividad antiaterosclerótica y se conocen bien sus acciones28:

1. Inhibe la oxidación de C-LDL.
2. Induce los efectos antiinflamatorios; por ejemplo, se une y neutraliza el lipopolisacárido y endotoxina, inhibe la activación del complemento, reduce la inducción de la molécula de adhesión de células endoteliales vasculares y reduce la infiltración de macrófagos.
3. Tiene efectos antitrombóticos, incluyendo reducción de la activación/agregación plaquetaria y activación de los efectos anticoagulantes mediados por la proteína C y estimulación de la fibrinólisis.
4. Media el Transporte Reverso del Colesterol.
5. Tiene efecto antiaterotrombótico normalizando la función endotelial.

¿Cuáles son las medidas más aceptadas para aumentar el C-HDL?

1. El ejercicio aeróbico frecuente: puede aumentar el C-HDL en aproximadamente 5% a través de múltiples mecanismos. Los efectos óptimos se logran con cinco sesiones de 30 minutos de ejercicio aeróbico enérgico a la semana29. El mecanismo de acción se relaciona con aumento de Pre-beta HDL y del transporte reverso del colesterol, así como de lipoproteína lipasa (LPL) y de subpoblaciones ateroprotectoras.

2. Dejar de fumar: se ha demostrado en un estudio que aumenta el C-HDL en aproximadamente 0.1 mmol/L.

El mecanismo de acción involucra el aumento de lecitinacolesterol- aciltransferasa (LCAT) y del transporte reverso del colesterol y la disminución de las proteínas de transferencia de ésteres de colesterilo (CETP).

3. Por lo general, la pérdida de peso aumenta el C-HDL cuando los pacientes tienen sobrepeso o son obesos29 en aproximadamente 0,001 mmol/L por cada kg de peso reducido. El mecanismo de acción se fundamenta en el aumento de LCAT, del Transporte Reverso de Colesterol y la LPL.

4. El consumo de alcohol en cantidades moderadas (1-3 bebidas al día): puede aumentar el C-HDL hasta en un 12%. Sin embargo, las guías actuales sugieren no más de 2 bebidas al día para los varones y 1 para las mujeres, y a las personas que no beben no se les debe alentar que empiecen a hacerlo29. El mecanismo de acción del consumo de alcohol se basa en aumento de transportador A1 con cassette de unión a adenosina trifosfato (ABCA 1), apolipoproteína A1 (apo A-1) y paraoxonasa, además de reducción de CETP.

5. La dieta juega también un papel importante en al aumento de C-HDL.

Desde el punto de vista farmacológico se han usado diferentes terapias para aumentar CHDL.

El Heart Protection Study HPS30 y otros estudios, incluido un meta-análisis de cerca de 4000 mujeres31, mostró que las estatinas reducen el riesgo de evento coronario mayor en un 29% en mujeres y en un 31% en hombres. Sin embargo, esta reducción del riesgo se relaciona más con una reducción del C-LDL, que puede llegar con estatinas a ser del 25%, que con aumento de CHDL puede llegar a ser del 9%. Sin embargo, después de lograr un descenso de C-LDL, existe un riesgo residual inaceptablemente alto que puede ser de aproximadamente un 70%32. Si bien este dato es mayoritariamente obtenido de estudios en hombres, puede aplicarse también a las mujeres, especialmente a las postmenopáusicas.

Los fibratos, ampliamente usados en reducir los niveles de triglicéridos, lo cual logra hasta en un 20%-50%, y C-LDL en un 5%-20%33,34, no han mostrado mayor eficacia en aumentar CHDL, lo cual logra sólo en un rango de 10%- 15%34,35. Así mismo, el ezetimibe, un inhibidor selectivo de la absorción de colesterol, solo o mezclado con estatinas, ha mostrado eficacia en reducir C-LDL, aunque su efecto en aumentar C-HDL no ha sido de gran impacto36.

El ácido nicotínico (niacina), fármaco disponible desde 1955, es el agente más efectivo actualmente disponible en aumentar C-HDL plasmático, siendo también muy eficaz en reducir triglicéridos y, en menor grado, C-LDL. Estas propiedades, sumadas al hecho de que es la única sustancia capaz de reducir Lp(a), le conferirían, en teoría, el título de ser, al menos para las mujeres postmenopáusicas, el hipolipemiante más completo. La niacina puede aumentar C-HDL por encima del 26%, reducir triglicéridos en un 29%-35% y C-LDL en 14%- 17% a la dosis recomendada, que es de 2 g al día37,38. Adicionalmente, tiene la virtud de producir un efecto benéfico en las subclases de lipoproteínas, específicamente reduciendo el número de partículas LDL aterogénicas densas y pequeñas e incrementando el número de partículas HDL2 grandes y cardioprotectoras38. Por todo lo anterior, la niacina es también una excelente opción en el síndrome metabólico (de creciente prevalencia en las mujeres postmenopáusicas).

Sus beneficios clínicos se demostraron en el Coronary Drug Project, estudio que involucró 8.341 hombres con antecedente de IAM. Al hacer una evaluación del estudio al cabo de 6 años, el grupo tratado con niacina redujo el IAM no fatal en 26% y el ACV en 24% al compararlo con placebo. A los 9 años de seguimiento, el grupo tratado mostró una reducción en la mortalidad estadísticamente significativa (11% vs. placebo, p < de 0,001)41. En el HDL Atherosclerosis Treatment Study (HATS), en 160 pacientes con ECV establecida, bajo C-HDL y aceptable C-LDL; el tratamiento combinado de simvastatina-niacina produjo a los 3 años una reducción del 90% en la frecuencia de eventos coronarios mayores, así como sustancial eficacia en el subgrupo de pacientes con síndrome metabólico40. En el estudio Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing cholesterol (ARBITER 2), se demostró que al administrar niacina de liberación prolongada a dosis de 1 g al día más simvastatina en pacientes con ECV conocida y niveles de C-HDL por debajo de 45 mg/dL, se reducía la progresión de la aterosclerosis, evaluada por espesor de la íntima media de la carótida, en un 68% a los 12 meses; la monoterapia con estatinas no detuvo esta progresión43.

La dificultad de este compuesto está en su tolerabilidad, ya que se asocia con la aparición de rubefacción en un alto porcentaje de pacientes, aunque esta reacción disminuye con el tratamiento continuado. Un estudio de niacina reveló que sólo el 10% de los pacientes logran alcanzar una dosis de 1 g al día, que es la terapéutica44. Por esta razón, que atenta contra la adherencia de los pacientes al tratamiento, ha salido recientemente al mercado la mezcla de niacina 1 g con laropiprant, un bloqueador selectivo del receptor de prostaglandinas DP-1, localizado en las células epidérmicas de Langerhans, responsable del efecto secundario de la rubefacción. Esta combinación reduce la rubefacción a los 2 meses a una incidencia de menos del 10% en la combinación niacina 2 g – laropiprant 40 mg, sin afectar en manera alguna el efecto terapéutico del ácido nicotínico43. La combinación niacina/laropiprant demostró vs. placebo una alta eficacia sobre todos los parámetros lipídicos en el Estudio lípidos/rubefacción (Protocolo 020): reducción de 18.4% en C-LDL, un aumento de 20.0% en C-HDL y una reducción en los triglicéridos de 25.8%. La eficacia se demostró cuando se usó niacina/ laropiprant ya sea como monoterapia o cuando se agregó a una estatinas. La coadministración de niacina/laropiprant más simvastatina fue superior a cualquiera de los componentes por separado. La eficacia modificadora de los lípidos de niacina/laropiprant fue consistente en todos los subgrupos definidos por género, edad, raza, tipo de estatinas, tipo de dislipidemia, estado glucémico y niveles iniciales de C-LDL, C-HDL y triglicéridos. Se observó una eficacia ligeramente mejorada, no significativa, en las mujeres y en los pacientes _ 65 años de edad45. Por último, niacina/laropiprant 2 g/40 mg demostró eficacia duradera sobre los lípidos durante un estudio de extensión de un año46. Importante es anotar, además, que durante la primera semana de tratamiento el 69% de los pacientes que consumían la combinación niacina/laropiprant estuvieron libres de la rubefacción46. Es de esperarse que, finalmente, después de más de 50 años, podamos obtener las bondades de este excelente compuesto, ya sin los efectos secundarios que han limitado su uso.

Conclusión

Desde el punto de vista cardiovascular, las mujeres se comportan diferente de los hombres mayores de 50 años. Así como la incidencia de enfermedad cardiovascular en la población femenina se ha venido incrementando, así también se conocen cada día más los factores de riesgo, en su mayoría modificables, que se relacionan con esta situación, responsable del 50% de las muertes en las mujeres mayores.

Desde el punto de vista clínico, la circunferencia abdominal es el factor de riesgo más importante en las mujeres; desde el punto de vista paraclínico, la hiperlipidemia, especialmente los niveles de C-HDL por debajo de 40 mg/dL, es el factor de riesgo más importante.

La promoción de estilos de vida saludables, la detección temprana de los factores de riesgo y la intervención agresiva, son los puntos a tener en cuenta en el acompañamiento de la mujer en su etapa postmenopáusica con el ánimo de reducir el riesgo cardiovascular y, así, lograr un impacto de gran trascendencia en la salud pública.

Referencias

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