Terapia de Reemplazo Hormonal: Controversias e inquietudes II (parte 1)

Pregunta 4 (efectos de la progestina)

Una mujer de 48 años, que hace 2 años fue sometida a histerectomía abdominal total con salpingo-ooforectomía bilateral debido a menometrorragia, está tomando actualmente 0,625 mg diarios de estrógenos equinos conjugados y 10 mg de acetato de medroxiprogesterona durante 12 días de cada mes. Quiere que se le explique el efecto de la progestina. Al aconsejar a esta paciente, ¿cuál de las siguientes declaraciones acerca de los efectos del acetato de medroxiprogesterona se aplica a su tratamiento?

*a. Puede afectar adversamente el perfil de las lipoproteínas.
*b. Compromete el beneficio osteoprotector de la terapia estrogénica.
*c. Reduce su riesgo futuro de cáncer de mama.
*d. Reduce la incidencia de depresión.

Comentarios

No existe indicación clínica para agregar progestinas a la terapia de reemplazo de estrógeno en las mujeres que han sido sometidas a histerectomía. La terapia combinada se usa mayormente para contrarrestar el riesgo de cáncer endometrial asociado con el uso de estrógeno sin oposición. Sin embargo, las progestinas han demostrado abatir, hasta cierto punto, los efectos beneficiosos del estrógeno sobre el perfil de los lípidos. Se ha comunicado que el estrógeno, usado por sí solo, reduce el colesterol total en un 4 a 18%

y reduce el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en un 12 a 19%, mientras que aumenta las concentraciones de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) en un 10 a un 15% y las de apolipoproteína A-I en un 9 a 18% en comparación con los valores basales. La adición de las progestinas acetato de medroxiprogesterona, acetato de noretindrona o d,l-norgestrel, a dosis conocidas como protectoras contra la hiperplasia endometrial, da lugar a cierta reversión de algunos de los efectos beneficiosos del estrógeno.

Sin embargo, Miller y colaboradores comunicaron que se mantuvo una reducción modesta en el colesterol LDL después de tres meses de terapia combinada con estrógeno y progestina.

Los resultados de estudios que examinan la relación del uso de progestina con el riesgo de cáncer de mama no han sido uniformes; ningún estudio ha demostrado definitivamente una reducción en el riesgo de cáncer de mama relacionado con las progestinas, y unos pocos han demostrado un riesgo mayor.

Grady y colaboradores, analizando la literatura publicada entre 1972 y 1992, calcularon que la terapia combinada a largo plazo aumenta la probabilidad de que una paciente desarrolle cáncer de mama en algún momento de su vida en alrededor del 6% en comparación con el tratamiento con estrógeno solo.

La progestina no compromete el efecto osteoprotector de la terapia con estrógeno.

Lufkin y colaboradores comunicaron un aumento significativo en el recambio óseo en mujeres con osteoporosis establecida que fueron tratadas con terapia combinada secuencial durante un año. El estrógeno evita que continúe la pérdida de hueso así como las fracturas, se agreguen o no progestinas al régimen.

Cualquier efecto de la progestina sobre el estado emocional de las pacientes generalmente se comunicó como negativo.

Los efectos secundarios relacionados con la dosis, incluso la retención de líquidos, tensión mamaria, irritabilidad y depresión, similares al síndrome premenstrual asociado con la fase lútea en mujeres premenopáusicas, puede ser el resultado de la terapia con progestina.

Referencias

1. Belchetz PE. Hormonal treatment of postmenopausal women. N Engl J Med 1994; 330: 1062-1071.
2. Grady D, Rubin SM, Petitti DB y colab., Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. Ann Intern Med 1992; 117: 1016-1037.
3. Lufkin EG, Wahner HW, O’Fallon WM y colab., Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen . Ann Intern Med 1992; 117: 1-9.
4. Miller VT, Muesing RA, La Rosa JC y colab.m Effects of conjugated equine estrogen with and without three different progestogens on lipoproteins, high-density lipoprotein subfractions, and apoipoprotein A-I. Obstet Gynecol 1991; 77: 235-240.

Pregunta 5 (riesgo de hiperplasia endometrial)

Una mujer posmenopáusica sana, de 50 años, desea iniciar la terapia de reemplazo hormonal (TRH) pero se preocupa sobre el riesgo de cáncer y pide consejos. ¿Cuál de las siguientes declaraciones describe la relación entre la TRH y el riesgo de hiperplasia endometrial?

*a. No está relacionada con la posología de estrógeno.
*b. No está relacionada con la duración de la terapia con estrógeno.
* c. Similar para la TRH continua y cíclica.
*d. Con dosis bajas de estrogenos, el riesgo es uficientemente bajo para permitir la terapia *con estrógeno solamente.

Comentarios

Existe una asociación sólida y bien establecida entre la terapia de reemplazo de estrógeno sin aposición y la hiperplasia endometrial. El riesgo de cáncer endometrial aumenta al aumentar las dosis y la duración de la terapia estrogénica y persiste hasta por 15 años después de suspender su administración.

Las mujeres que usan estógeno durante 2 años o más desarrollan cáncer del endometrio con una frecuencia hasta 30 veces mayor en comparación con las que no lo usan.

Al cabo de 10 años de terapia estrogénica, la incidencia anual de cáncer endometrial recientemente diagnosticado en las mujeres posmenopáusicas que reciben estrógeno es del 1% (10 de cada 1000 mujeres) en comparación con el 0,1 % (1 de casa 1000) en las no tratadas.

En este sentido, la terapia cíclica no ha demostrado ofrecer ventajas sobre la continua. Schiff y colaboradores, al comunicar los resultados de la terapia estrogénica continua o cíclica (0,625 mg de estrógenos equinos conjugados) al cabo de 6 y 12 meses, no descubrieron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a la incidencia de hiperplasia endometrial.

Por consiguiente, la dosis y duración mínimas de estrógeno necesarias para conferir beneficios sobre los sistemas esquelético y cardiovascular inducen aun riesgo de hiperplasia endometrial.

La adición de progestinas al régimen con estrógeno reduce significativamente el riesgo de hiperplasia endometrial (Figura 1).

Figura 1. Hiperplasia endometrial y cáncer: efectos del estrógeno sin oposición y de strógeno-progestina.

Gambrell postuló la patogénesis de la hiperplasia endometrial con estrógenos sin oposición, así como el mecanismo para el efecto protector de las progestinas.

Sin embargo, la dosis y suración de la progestina deben ser adfecuadas para asegurar el efecto protector. La adición de una progestina durante 12 días o más de cada mes ha demostrado reducir el riesgo mayor de cáncer endometrial inducido por el estrógeno.

Cuando se administra en un régimen continuo, la progestina también tiende a reducir la incidencia de hemorragia vaginal imprevista.La representación esquemática de la izquierda muestra el papel desempeñado por la terapia con estrógenos sin oposición en el desarrollo de la hiperplasia endometrial y el cáncer.

La representación de la derecha muestra la manera en que la adición de progestina a un régimen de estrógeno protege contra estos cambios patológicos. Adaptado de : Gambrell RD Jr, The menopause: Benefits and risks of estrogen-progesten replacement therapy.fERTIL sTERIL 1982; 37: 457-474).

Referencias

1. Gambrell RD Jr. The menopause: Benefits replacement therapy. Fertil Steril 1982; 37: 457-474.
2. Gambrell RD. Prevention of endometrial cancer with progestogens. Maturitas 1986; 8: 159-168.
3. de lignieres B, Moyer DL. Influence of sex hormones on hyperplasia/carcioma risks, en Lobo RA (ed), Treatment of the Postmenopausal Woman: BAsic and Clinical Aspects, Nueva York: Raven Press 1994; Págs. 373-383.
4. Schiff I, Sela HK, Cramer D. y colab., Endometrial Hyperplasia in Women on cyclic or continuous estrogen regimenes. Fertil Steril 1982; 37: 79-82.
5. Voigt LF, Weiss NS, Chu J y colab., Progestogen supplementatin of exogenous oestrogens and risk of esndometrial cancer. Lancet 1991; 338: 274-277.

Pregunta 6 (efectos protectores de la progestina)

La adición de progestina a un régimen de reemplazo hormonal confiere protección contra todos los siguientes, excepto:

*a. Cáncer endometrial
*b. Hiperplasia endometrial
* c. Cáncer de mama
*d. Osteoporosis

Comentarios

A mediados de la década de 1970 comenzaron a aparecer informes acerca de un riesgo mayor de cáncer del endometrio entre las mujeres posmenopáusicas que tomaban estrógeno exógeno.

Aunque varía de acuerdo con la posología y la duración del tratamiento, se calcula que la magnitud de aumento de riesgo sea entre cuatro u ocho veces mayor.

Para reducir la proliferación endometrial, se agrgó progestina al régimen de reemplazo hormonal. Su secreción durante el ciclo reproductivo como progesterona, la forma endógena, marca una trancición en el útero de la etapa proliferativa a la etapa secretoria.

Cuando se administra exógenamente en posologías cíclicas o continuas, la progestina se asemeja al ciclo reproductivo natural y protege contra el crecimiento excesivo del endometrio al inhibir la reposición de los receptores de estrógeno.

Esta terapia convinada usando estrógeno y progestina comenzo a administrarse a principios de la década de 1980 y desde entonces se ha adoptado ampliamente como el régimen estándar para las mujeres con un útero intacto.

Al agregarse progestina, los temores sobre la hiperplasia endometrial mayormente se resuelven.

La progestina realmente protege contra el cáncer endometrial.

Las progestinas también pueden agregar utilidad al estrógeno solo para la prevcención de la osteoporosis; sin embargo, este efecto protector aditivo sigue siendo especulativo.

Los posibles mecanismos de acción incluyen un efecto sinérgico con el estrógeno para aumentear la masa ósea o bien, la adición de progestina puede ayudar a evitar la reabsorción mineral ósea.

Los datos son contradictorios e inclusivos con el respecto al efecto de la progestina sobre el riesgo de cáncer de mama.

Un estudio importante sugiere que hay un riesgo mayor con el uso a largo plazo de la terapia convinada. Otros hallazgos sugieren que la progestina puede de hecho proteger contra el cancer de mama.

Durante la fase lútea del ciclo menstrual, aumenta la actividad mitotica en el tejido mamario, lo que ha causado especulación de que la progesterona, conjuntamente con el estrogeno, tal vez sirva como un carsinógeno. Por consiguiente, aunque la progestina puede presentar beneficios que se esxtienden más allá del endometrio, la mayoría de los facultativos la usan con cautela y generalmente reservan su uso para mujeres con un útero intacto.

Referencias

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8. Lufkin EG, Carpenter PC, Ory SJ y colab., Estrogen replacement therapy: current recomendations. Mayo Clin Pro 1988; 63: 453-460.
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