Terapia Hormonal de sustitución en la Menopausia: Situaciones especiales, Seguimiento y Consideraciones

3. THS en situaciones Especiales

El manejo de estos casos especiales deberá realizarse por los especialistas (Nivel III) .

• Cuando existe riesgo cardiovascular:

La THS continúa estando indicada en la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular, alcanzándose una reducción del riesgo en cerca del 40 -60 % ¹⁹ (Todos los Niveles). Es hasta ahora el mayor beneficio que se puede alcanzar con la THS .

En relación a la prevención secundaria _teniendo en cuenta los resultados del estudio HERS que muestran mayor riesgo durante el primer año de uso de la THS ²⁰_, los expertos coinciden en que no hay evidencia suficiente para contraindicar absolutamente la THS a todas las pacientes,  renunciando de esta forma a los beneficios a largo plazo como se apreció en la misma investigación.

Las pacientes deben ser evaluadas por el ginecólogo y el cardiólogo expertos en el tema para establecer adecuadamente el riesgo, la paciente debe tomar al respecto una decisión informada, y el tratamiento debe iniciarse únicamente cuando la paciente esté debidamente compensada y teniendo en cuenta sus necesidades (Nivel III).

• Dislipidemia:

Los efectos más importantes de la THS sobre los lípidos _especialmente por parte de los estrógenos_ son la disminución del colesterol de baja densidad (LDL) así como el incremento del colesterol de alta densidad (HDL). Aunque éste no es el único mecanismo protector de los estrógenos sobre la enfermedad cardiovascular, el efecto sobre los lípidos continúa jugando un papel importante²¹. La dislipidemia en el caso de la hipercolesterolemia no es considerada actualmente por lo tanto como una contraindicación absoluta.

Si los niveles de triglicéridos son superiores a 300 mg/dl se recomienda utilizar la vía transdérmica. El manejo deberá realizarse conjuntamente con el Especialista en Medicina Interna (Nivel III).

• Diabetes mellitus:

Si la mujer se encuentra compensada de este problema, la THS no está contraindicada. Por el contrario, ella puede beneficiarse del efecto cardioprotector de los estrógenos, los que también pueden mejorar los efectos metabólicos asociados con la diabetes mellitus, como la resistencia a la insulina²².

Aunque no existe evidencia de nivel adecuado a largo plazo que respalde su uso, se prefiere y recomienda utilizar la vía transdérmica por su menor impacto metabólico²³. En el caso del gestágeno, se recomienda en lo posible no utilizar un derivado de la 19-nortestosterona, ya que estos aumentan la resistencia a la insulina²⁴.

• Osteoporosis:

La THS – especialmente con estrógenos – es el tratamiento de primera elección, con el fin de prevenir o estabilizar el proceso de la osteoporosis²⁵, y su empleo es efectivo aún después de la menopausia.

No importa la edad en que se empiece la THS, el tratamiento deberá ser continuo, sin suspender la THS, ya que los beneficios en la prevención se presentan a los 5-10 años de tratamiento. Estos beneficios sepierden al suspender la THS, por lo cual el tratamiento debe extenderse el mayor tiempo posible.

El tratamiento combinado del estrógeno con el gestágeno es útil para el aumento de la densidad mineral ósea. Esto es válido para la combinación de estrógenos equinos conjugados con acetato de medroxiprogesterona como para la asociación de 17b-estradiol con acetato de noretisterona^{27, 28}.

La suplementación del calcio:

Debe ser suficiente y estar siempre presente. La dosis mínima en mujeres bajo THS es de 1.000 mg. diarios, y en aquellas que no la reciben deberá ser de por lo menos 1.500 mg. diarios. Esto es para tener en cuenta especialmente en aquellas mujeres con una dieta baja en calcio (< 400 mg./día)²⁵. En mujeres ancianas o después de los 65-70 años, en aquellas con problemas de malabsorción intestinal, en el grupo de las perdedoras rápidas de calcio o en quienes se encuentren recluidas o inmovilizadas, se deberá adicionar Vitamina D (800 UI / día)con el fin de reducir las fracturas de cadera o no vertebrales²⁶.

Los SERMs o Moduladores Selectivos del Receptor Estrogénico son una alternativa para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis, cuando la mujer rechaza la THS o en algunos casos en que ésta está contraindicada.

Existen otras opciones como es el caso de los bifosfonatos, con el alendronato como sustancia activa que tiene el mayor nivel de evidencia, y cuyo efecto parece ser aditivo con la THS^{29, 30}.

• La insuficiencia venosa o enfermedad varicosa:

No es una contraindicación para la THS, así haya que tomar precauciones en los casos en que la insuficiencia venosa sea severa. No se dispone aún de evidencia sólida para afirmar que en estos casos la vía transdérmica sería la de elección.

• La enfermedad biliar:

Aunque la evidencia fisiológica y epidemiológica indican que el uso de estrógenos puede aumentar la incidencia de litiasis biliar, el impacto real no es tan grande.

Se recomienda en la mujer con antecedente de litiasis biliar no complicada, abstenerse de usar la vía oral y preferir la vía transdérmica.

4. Seguimiento de la paciente con THS

La paciente se cita generalmente un mes después de la primera consulta, sobre todo para ver los exámenes solicitados previamente. Se evalúa también en este momento la tolerancia a la THS y la adherencia al tratamiento, lo cual redundará en su continuidad.

• Seguimiento de la mujer sin efectos secundarios:

En aquella quien es sana y no presenta efectos secundarios, el siguiente control se hará 3 meses después y posteriormente a los 6 meses. Después del primer año será vista cada 6 meses / cada año.

Las que presentan efectos secundarios o complicaciones relacionadas con la THS o con alguna enfermedad serán vistas en un lapso determinado por la indicación médica o de acuerdo con la necesidad individual de cada mujer.

Durante cada visita se evaluarán los parámetros clínicos determinados inicialmente, así como los exámenes de laboratorio o de imágenes diagnósticas previamente solicitados.

Estableciendo los siguientes requisitos mínimos para el seguimiento:

• Mamografía anual – Recomendación aún válida del Colegio Americano de Ginecólogos y Obstetras, a pesar de la reciente polémica al respecto³¹
• Lípidos – Si han sido normales inicialmente se repetirán cada 3-5 años. Si son anormales se repetirán a los 3-6 meses o de acuerdo al criterio médico
• Sangre oculta en heces – Anual
• Glicemia pre- y postprandial – Cada 3-5 años en ausencia de factores de riesgo, sino de acuerdo a la indicación médica
• Densitometría ósea- Si ha sido normal cada 3-5 años. Si hay osteopenia / osteoporosis, se repetirá al año o a los 2 años
• Otros exámenes y su frecuencia lo determinará la indicación médica respectiva

Manejo de la hemorragia uterina anormal en la mujer a quien se le administra THS:

Es muy importante explicar a las pacientes que bajo tratamiento con la THS – independientemente del esquema seleccionado – existe la posibilidad de presentar Hemorragia Uterina, la cual conlleva como segunda causa al abandono de la terapia .

Hay que explicar previamente que esto se puede presentar como un efecto secundario, que en algunos casos es conveniente y necesario evaluar.

Con el ETCCS es posible esperar que hasta un 80-90% de las mujeres presenten hemorragia por efecto de la supresión del gestágeno.

Se puede presentar sangrado en forma de manchado _que no requiere de protección sanitaria_ sobre todo en los primeros meses de tratamiento. Probablemente el manchado signifique deficiencia hormonal con relación a la dosis, y la paciente se debe observar.

El plazo límite sería de 3 meses antes de proceder a estudios o medidas complementarias como las anotadas a continuación.

Se recomienda que si la hemorragia se convierte en menorragia _lo que estaría indicando un exceso hormonal probablemente_, se puede solicitar inmediatamente una ecografía o ultrasonido transvaginal en los casos indicados, no de rutina. Si esta es normal, podría ajustarse la dosis hormonal,

ya sea aumentando la cantidad del gestágeno o en algunos casos disminuyendo la cantidad del estrógeno. Si la ecografía transvaginal es anormal – endometrio > 5mm o con irregularidades en su morfología, se procede a realizar la biopsia de endometrio.

Hay que otorgarle importancia también a aquellas mujeres que están presentando hemorragia fuera del período durante el cual se espera que sangren bajo este esquema.

Con el ETCC :

Que se diseñó precisamente para intentar evitar que la hemorragia uterina se presente_ el plazo límite de observación es de 6 meses antes de tomar medidas, aunque como en el caso anterior los casos agudos se evaluarán inmediatamente. La amenorrea se presentará hasta en 70% de las mujeres al año de este tratamiento.

También es necesario tener en cuenta la ansiedad que se presenta no sólo en la paciente sino en el médico, con el fin de manejarla adecuadamente y evitar los estudios y procedimientos innecesarios.

Los hallazgos patológicos premalignos no superan el 1% en forma global, y otros hallazgos como los pólipos y miomas intracavitarios serán relativamente raros y muchas veces no pueden ser detectados a través de un curetaje o biopsia.

Se puede pasar o volver a un ETCCS en los casos donde no se encuentre una causa patológica evidente con los estudios, y como una alternativa para el manejo del problema.

El tratamiento combinado del estrógeno con la progesterona no evitará totalmente el cáncer de endometrio, por lo cual la vigilancia al respecto nunca debe ser abandonada.

Efectos secundarios como migraña y mastodinia:

El antecedente de migraña no se considera como una contraindicación absoluta para la THS. Se puede averiguar acerca del antecedente en relación a la época de aparición durante el ciclo menstrual.

Y se debe anotar también que en la mayoría de los casos el resultado bajo THS es impredecible. La vía transdérmica _aunque no existe cuantiosa evidencia al respecto_ sería la de elección.

Si aparece como efecto secundario bajo la administración de THS, la conducta es suspenderla y esperar la evaluación del neurólogo. Si no se encuentra contraindicación, se puede elegir en este caso también la vía transdérmica.

En relación a la mastodinia, lo primero que debe hacerse es confirmar el diagnóstico del síntoma como tal, descartando otra serie de problemas como el dolor causado por la osteocondritis o la neuritis intercostal, etc.

En segundo término _ya aclarado lo anterior_ determinar si la mastodinia es secundaria o no a la THS. Si la mastodinia no es incapacitante, se puede observar por un lapso de 3 meses, manejándola en forma sintomática simultáneamente.

Los siguientes pasos son:

Suspender el gestágeno. En caso de no mejorar, disminuir la cantidad del estrógeno administrado durante los siguientes 2 meses. Pasar a la vía transdérmica los 2 meses siguientes si con los pasos anteriores no se presenta el alivio.

Si aunque se hayan realizado las medidas anteriores y el problema aún persiste, se suspenderá la THS como si esto fuera un tratamiento de prueba. La paciente puede continuar con la THS si ella lo desea y lo decide si el síntoma no es tan doloroso y / o incapacitante.

El adecuado examen físico inicial de las mamas y la mamografía pueden ser elementos de ayuda en un momento dado para tranquilizar a la paciente acerca de que su problema no constituye algo grave para la salud.

La ansiedad generada por este motivo es considerable, y la información y tranquilización al respecto son piezas claves del manejo, así como la explicación _antes de iniciar la THS_ de que este puede ser un efecto secundario de la terapia.

THS y cáncer de seno:

El temor al cáncer de seno es la primera causa para no aceptar o para abandonar tempranamente la THS . Los factores de riesgo _como el hecho de poseer un familiar directo en primera línea de consaguinidad_ deben ser tenidos en cuenta al seleccionar la paciente candidata a la THS.

El riesgo real de padecer cáncer de seno es muy bajo, y en Colombia, teniendo en cuenta los datos disponibles, parece ser aún más bajo³². Si en Europa y Estados Unidos se presentan 45 casos por cada 1.000 mujeres, la cifra en el país es de 4 por cada 1.000 mujeres.

El problema del cáncer de seno es bastante complejo, teniendo en cuenta que este se desarrolla a partir de una célula que sufre una serie de mutaciones que causan daño a los genes comprometidos en el control de la división celular.

El daño genético inactiva los genes represores o activa los protooncogenes que conllevan a una excesiva proliferación celular o a cambios estructurales. Los estrógenos y probablemente la progesterona aceleran la frecuencia de la división celular epitelial del seno, incrementando así la posibilidad dada de un cambio mutacional crítico.

Posteriormente el estrógeno puede alterar la permeabilidad de las membranas basales, interfiriendo con las defensas inmunológicas y aumentando la angiogénesis dentro del nido tumoral.

Es así como puede entenderse el concepto de la hormona esteroidea como aceleradora, facilitadora o estimuladora del proceso neoplásico pero no como causante del mismo, dentro de un proceso como es el cáncer, con una base genética como lo señalan los genes del BRCA1 y BRCA2.

Pero los estrógenos no inducen cambios carcinogénicos en las células mamarias sanas. Y la relación entre la THS y el cáncer de seno aún no es clara.

Uno de los importantes factores de riesgo:

Para desarrollar cáncer de seno es la exposición a lo largo de la vida de la mujer a las hormonas endógenas.

Mientras más edad se tenga, mayor la probabilidad de presentar cáncer de seno independientemente de la THS. Factores como la menarquia temprana _antes de los 12 años de edad_ o la menopausia tardía _después de los 55 años de edad_ pueden contribuir a la exposición hormonal prolongada.

Debido a esta asociación muchos investigadores piensan que si la mujer aumenta aún más su exposición a las hormonas al tomar la THS, puede presentarse un aumento en el riesgo para presentar cáncer de seno. En los últimos 25 años se han realizado fuera de Colombia más de 50 estudios examinando la posible relación entre el cáncer de seno y la THS.

Estos estudios han variado ampliamente en su diseño, el tamaño de la población estudiada, las dosis, el momento y el tipo de hormonas utilizadas, y los resultados no han sido consistentes.

Los estudios más recientes han observado la experiencia de las mujeres que han tomado estrógenos combinados con gestágeno, y algunos han demostrado un aumento en el riesgo, mientras que otros no lo han comprobado.

También existe preocupación acerca del riesgo para desarrollar cáncer de seno y el tiempo de utilización de la THS .

El hecho de que el efecto protector contra la osteoporosis y contra la enfermedad cardiovascular disminuya rápidamente al suspender la THS es preocupante para el bienestar de la paciente, ya que ocurriría durante la edad de mayor riesgo para estos problemas.

Algunos investigadores piensan:

Que no existe riesgo o el aumento en este es muy pequeño si el uso es a corto plazo (10 años o menos), mientras que si el uso es a largo plazo podría existir un aumento del riesgo³³. Y alguna evidencia sugiere que el riesgo para cáncer de seno se aumenta en las usuarias actuales pero no en aquellas mujeres que han utilizado antes la THS^34,35.

Otra investigación reciente sugiere que el cáncer de seno que se presenta en las mujeres bajo THS , es de mejor pronóstico³⁶.

Otra área de controversia es la utilización de la THS en aquellas mujeres que han padecido cáncer de seno, especialmente porque los tratamientos para el cáncer de seno llevan generalmente a una falla ovárica temprana en mujeres generalmente jóvenes. La preocupación existente es si la THS podría aumentar el riesgo de recurrencia. Muchos científicos cuestionan la validez de esta preocupación. Pero la conclusión importante de la Opinión de Consenso es que estos casos son para ser manejados únicamente en el Nivel III.

Otros factores de riesgo para ser tenidos en cuenta son por ejemplo: Si la mujer bebe más de 2 tragos de alcohol al día su riesgo para Cáncer de Seno aumenta en un 60%. La falta de ejercicio regular también lo aumenta en un 60%. En 2.8% por año se aumenta el riesgo por cada año en que la menopausia se pospone.

Utilizando la THS aumenta sólo 2.3% por año, para cada paciente en forma individual el riesgo absoluto de cáncer de seno es muy bajo, 0.13% por año en los Estados Unidos. Si la mujer utiliza la THS en un año, el riesgo aumenta como antes se anotó en 2.3%, o sea hasta 0.132%

5. Consideraciones importantes

Indicaciones y contraindicaciones de la THS:

Se recomienda en forma inequívoca _por parte de los Expertos_ la THS en aquellas mujeres en las cuales no está contraindicada. La paciente será informada y participará libre y voluntariamente en la toma de decisión para recibir la THS .

Anticoncepción durante la perimenopausia:

Los métodos temporales deben continuarse hasta 1-2 años después de la menopausia. Los métodos definitivos son también válidos en esta etapa de la vida.

Tabla 5. Contraindicaciones para la terapia con estrógenos / THS

Con el fin de determinar la falla ovárica y poder iniciar la THS se suspenderán los métodos hormonales 6 a 8 semanas antes y así poder precisar los niveles de FSH y E₂.Los métodos hormonales no están contraindicados en esta etapa de la vida.

Si se utilizan anticonceptivos orales combinados se preferirán aquellos de microdosis. Los dispositivos intrauterinos que contienen gestágeno pueden ser de gran utilidad en aquellas mujeres que presentan irregularidades menstruales.

Continuidad de la THS:

Los beneficios de la THS se obtienen con su uso prolongado. Por esta razón no se debe suspender en aquellas mujeres que la toleran en forma adecuada. Uno de los primeros y principales problemas con la THS _especialmente durante el primer año de tratamiento_ es conseguir su adherencia para garantizar su ulterior continuidad.

Con este propósito se deben desarrollar programas de información y educación así como campañas masivas de difusión, dirigidos a las pacientes así como al personal que trabaja en salud y a la comunidad en general.

Se darán a conocer los beneficios y los riesgos de la THS, así como los efectos secundarios que se pueden presentar.

Estos últimos llevan a la paciente a abandonar precoz e injustificadamente la THS sin informar al médico. El apoyo comprensivo del médico, el escuchar y la ayuda que siempre esté dispuesto a prestar a la paciente, son puntos claves en la continuidad.

Reconocimiento y agradecimiento:

La Reunión de Expertos para buscar la Opinión de Consenso sobre THS en la Post-Menopausia contó con el apoyo financiero y logístico de Laboratorios Wyeth Inc., lo que posibilitó su realización y este documento.

Referencias

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