Estrógenos y Homeostasis Osea

Ariel Iván Ruiz Parra
Especialista en Ginecología y Obstetricia y en Biología de la Reproducción.
Profesor Asociado, Departamento de Ginecología y Obstetricia,
Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia
Subdirector General Instituto Materno Infantil.

I. Introducción

La relación entre la deprivación estrogénica y el desarrollo de osteoporosis se reconoce desde las observaciones del Dr. Fuller Albright hace varias décadas; sin embargo, los mecanismos de acción de los estrógenos sobre el hueso sólo se conocen aún en forma parcial y constituyen un activo campo de investigación actual.

Los estrógenos pueden actuar sobre el metabolismo y la remodelación óseas por mecanismos indirectos afectando la actividad o la concentración de las hormonas calciotrópicas y modificando la absorción y excreción del calcio y por mecanismos directos actuando sobre receptores en las células óseas. En éste artículo se hace una síntesis de éstos mecanismos.

II. Efectos sobre las hormonas calciotrópicas

A. PTH

No se han descrito receptores para estrógenos en las glándulas paratiroides de bovinos ni en adenomas de la glándula en humanos; sin embargo, recientemente se ha demostrado la presencia de mRNA para receptores de estrógeno en tejido paratiroideo de rata utilizando la técnica de PCR1.

También se ha informado un aumento de la expresión de PTH y de los niveles de mRNA de calcitonina causados por el 17b -estradiol, sugiriendo una acción sinérgica de los estrógenos y de las hormonas paratiroideas / tiroideas sobre la fisiología ósea1.

Los estudios de infusión de PTH han demostrado que los estrógenos disminuyen la sensibilidad del hueso a la PTH disminuyendo de esta forma la resorción ósea.

Otros efectos de los estrógenos sobre la concentración de Hormona Paratiroidea pueden ser secundarios a las modificaciones que causan sobre los niveles séricos de calcio. Cuando se inicia la terapia de reemplazo estrogénico, ocurre depósito de calcio a nivel óseo lo cual trae como consecuencia una disminución de la concentración sérica del calcio.

La disminución del calcio produce un aumento transitorio de la concentración de la PTH; este efecto se observa en los primeros 12 a 18 meses de la terapia estrogénica2.

Es interesante señalar además que el uso clínico de PTH tiene efectos anabólicos muy importantes sobre esqueleto axial en pacientes quienes reciben terapia de reemplazo hormonal3.

B. Calcitonina

Se ha informado que la calcitonina no se modifica, aumenta o disminuye con la terapia estrogénica4-6. En cualquier caso, los efectos de los estrógenos sobre la calcitonina podrían ser también secundarios a los cambios en la concentración sérica del calcio y la PTH.

C. Calcitriol

Los estrógenos aumentan la actividad de la 1a-hidroxilasa renal con lo que se aumenta la conversión de la 25-hidroxivitamina D3 en la forma activa 1.25 dihidroxivitamina D3. Los estrógenos pueden además aumentar la concentración sérica de Vitamina D como consecuencia de la disminución de los niveles de fósforo que provocan7.

III. Absorción y excreción de calcio

Se ha demostrado la presencia de receptores para estrógenos en las células del epitelio del intestino delgado donde el estradiol aumenta la absorción intestinal del calcio.

Por otro lado, actuando a nivel renal, bien sea directamente o a través de las modificaciones de las hormonas calciotrópicas ya descritas, el estradiol disminuye la excreción urinaria de calcio.

Este efecto no se explica únicamente por la disminución del calcio sérico que se presenta al inicio de la terapia estrogénica2.

En la hipoestrogenemia, por el contrario, se presenta una disminución de la absorción intestinal y un aumento de la excreción renal del calcio lo que conduce a un balance negativo del mismo; de persistir este balance, con el tiempo se presentará un hiperparatiroidismo secundario con el aumento correspondiente de la resorción ósea.

En consecuencia, la osteoporosis senil también podría estar relacionada con los efectos de la disminución prolongada de los estrógenos2.

IV. Efectos directos sobre las células óseas

En el esqueleto se han demostrado receptores para estrógenos aunque en una concentración mucho más baja que en las células blanco de los tejidos reproductivos de los mamíferos (200 a 1.000 moléculas por célula blanco en tejidos reproductivos8.

Los receptores para estrógenos se han encontrado en células óseas de rata y humanas con linaje de osteoblastos, en osteosarcoma humano, en osteoclastos de aves, en una línea celular de endotelio óseo bovino y en células estromales del hueso9.

El proceso de remodelamiento óseo se puede simplificar como sigue: los monocitos sanguíneos periféricos secretan Factor de Necrosis Tumoral a (TNF-a ) e Interleukina 1 (IL-1) en mayores cantidades en mujeres con bajas concentraciones de estrógenos10.

El TNF-a y la IL-1, a su vez, actúan rápidamente sobre los osteoblastos para inducir la producción y secreción de Factor Estimulante de Colonias Granulocito-Macrófago (GM-CSF) e Interleukina 6 (IL-6) que estimulan el proceso de diferenciación de osteoclastos a partir de células precursoras de la médula ósea y por lo tanto aumentan las poblaciones de osteoclastos y la resorción ósea11.

El estradiol mantiene un control inhibitorio permanente sobre la producción de GM-CSF, TNF-a e IL-1 por parte del osteoblasto reduciendo de esta forma la resorción ósea; al contrario, en los estados de hipoestrogenemia se presenta un aumento de estos factores y citoquinas con lo que aumenta el reclutamiento de osteoclastos a partir de sus precursores y la activación de los mismos.

El estradiol también aumenta la concentración del factor de crecimiento linfocito/hematológico o Interleukina 4 (IL-4), la cual actúa dirigiendo la diferenciación hacia osteoclastos, con lo cual también disminuye la población disponible de precursores de osteoclastos y por ende de estas células8.

Además de los efectos que tienen los estrógenos sobre la transcripción de los genes de las citokinas, poseen otros efectos sobre la actividad y ciclo vital de osteoclastos y osteoblastos:

En los osteoclastos activos, el estradiol inhibe la síntesis de las enzimas lisosomales y de membrana que requiere para su acción lítica sobre el hueso: fosfatasa ácida tartrato-resistente (TRAP), catepsinas A y D, Lep-100.

El estradiol actuando a través de receptores nucleares, también activa la transcripción de los protooncogenes c-fos y c-jun; los mRNA correspondientes se dirigen al citoplasma donde se sintetizan las proteínas Fos y Jun C que se acoplan formando el complejo de transcripción AP-1.

Este complejo a su vez regula la expresión de muchos genes (tardíos), incluyendo genes de factores de crecimiento tales como el Factor Transformante del Crecimiento b (TGF-b ); el mRNA correspondiente sale al citoplasma donde se sintetiza la proteína8.

El TGF-b actúa de manera autocrina sobre los osteoclastos desencadenando la apoptosis (muerte celular programada) de los mismos, es un potente inhibidor de la función de los osteoclastos y disminuye su reclutamiento y también actúa sobre los osteoblastos estimulando su proliferación12.

Los estrógenos también modifican las concentraciones de la Hormona de Crecimiento y del Factor de Crecimiento Insulinoide tipo Y (IGF I):

Aunque, al parecer, existen efectos diferenciales de los estrógenos sobre estos factores dependiendo de la vía de administración del esteroide.

Así, los estrógenos administrados por vía oral aumentan la concentración de la Hormona de Crecimiento y disminuyen la de IGF-I, mientras que el estradiol administrado por vía transdérmica aumenta la concentración del IGF-I sin modificar las concentraciones de la Hormona de Crecimiento13.

En estudios a corto plazo, los estrógenos transdérmicos aumentan la concentración de los marcadores bioquímicos de síntesis de colágeno tipo III (principal colágeno del tejido conectivo laxo) y de colágeno tipo I (colágeno fundamental del hueso); dichos marcadores son los procolágenos III (PIIINP) y I (PICP), respectivamente.

Por el contrario, no parece haber aumento inicial de estos marcadores bioquímicos cuando se administran los estrógenos por vía oral.

Como en estos mismos estudios, la excreción urinaria de Calcio disminuye en forma inmediata, se infiere que, al menos en el corto plazo, los mecanismos de acción sobre la resorción ósea y la síntesis de colágeno pueden ser diferentes dependiendo de si se administran los estrógenos por vía oral o por vía transdérmica.

La observación de que los índices de función osteoblástica son paralelos a los cambios en el IGF-1 circulante apoyan un efecto mucho mayor de la IGF-1 circulante sobre la función osteoblástica que la que surgiría de una posible producción local de IGF-1 inducida por los estrógenos a nivel del hueso14.

V. Conclusiones

Hay abundante evidencia de los efectos benéficos de los estrógenos sobre la densidad mineral ósea y de la reducción en un 50% de la tasa de fracturas en mujeres postmenopáusicas a quienes se les administra terapia de reemplazo hormonal8.

Los estrógenos, la calcitonina de salmón y el alendronato reducen el recambio óseo disminuyendo la activación de nuevas unidades de remodelamiento óseo en el esqueleto 15.

Los estrógenos actúan por mecanismos indirectos afectando la concentración o la acción de las hormonas calciotrópicas o por mecanismos directos sobre las células óseas.

Entre los primeros se encuentran: disminución de la sensibilidad del hueso a los efectos resortivos de la PTH; disminución inicial del calcio sérico y, como consecuencia, aumento transitorio de la PTH y modificaciones secundarias en la calcitonina; y aumento de la hidroxivitamina D3 por aumento de la actividad 1-ahidroxilasa y por disminución del fósforo.

Los estrógenos además aumentan la absorción intestinal del calcio y disminuyen la excreción renal del mismo y podrían tener efectos directos sobre la secreción de PTH y calcitonina.

Entre las acciones de los estrógenos a nivel de las células óseas se encuentran: la inhibición de la resorción ósea por disminución de la síntesis y/o respuesta a la IL-1, la IL-6 y el TNF-a ; disminución de la diferenciación de células precursoras hacia osteoclastos por aumento de la IL-4; promoción de la apoptosis de los osteoclastos del TGF-b ; disminución de la actividad enzimática lítica de los osteoclastos y modificaciones en el IGF-I, entre otras.

La dirección futura de las terapias para la osteoporosis seguramente incluirá el desarrollo de nuevas hormonas esteroides, nuevos agonistas y antagonistas de los estrógenos y de moduladores de la síntesis o actividad de las interleukinas involucradas en los procesos de remodelamiento óseo.

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