Uso de Terapia de Reemplazo Estrogénico (TRE) y mortalidad por cáncer de ovario

Estudio prospectivo en mujeres norteamericanas

Estrogen replacement therapy and ovarian cancer mortality in a large prospective study of US women. JAMA 2000 March 21; 285: 1460-1465

Rodríguez C, Patel AV Calle EE, Jacob EJ, Thun MJ

En mujeres postmenopáusicas el uso de Terapia de Reemplazo Estrogénico (TRE) a largo plazo, fue asociado con un aumento del riesgo de mortalidad por cáncer de ovario, de acuerdo con este estudio prospectivo de cohorte de 211,585 mujeres americanas postmenopáusicas, seguidas desde 1982 a 1996. Las participantes en el estudio no tenían historia de cáncer, histerectomía o cirugía ovárica al momento de la inclusión en el estudio; no se hizo distinción entre el tipo o esquema de TRE o si un progestágeno se agregó a la TRE. Durante el período del estudio, las mujeres que usaron TRE, desde el principio, tenían una tasa más alta de muerte por cáncer de ovario que quienes nunca la usaron. El riesgo fue ligeramente elevado, pero no significativo entre las antiguas usuarias de estrógenos. La duración de la TRE fue asociada significativamente con el incremento del riesgo, tanto en las usuarias nuevas como en las antiguas. Quienes iniciaron el estudio con 10 o más años de uso de TRE, tenían un riesgo relativo (RR) de 2.20 (95% IC, 1.53-3.17) y las antiguas anteriores usuarias con al menos 10 años de uso tenía un RR de 1.59 (95% IC 1.13-2.25). En términos de mortalidad por cáncer de ovario, la tasa ajustada por edad, fue 64.4 por 100.000 mujeres para las usuarias principiantes con 10 o más años de duración; 38.3 para las anteriores usuarias con 10 o más años de duración y 26.4 para quienes nunca usaron estrógenos.

Comentario: Este es un estudio de cohorte prospectivo (observacional) similar al estudio de las Enfermeras de Boston.

En este estudio los datos no fueron obtenidos de acuerdo al tipo, dosis y combinaciones de estrógenos-progestágenos usados por las participantes. Como resultado se debe asumir que eso influiría en el análisis de los datos y su impacto sobre el riesgo relativo.

Los hábitos de prescripción han cambiado en el lapso durante el cual se hizo el estudio. (1982-1996). Al principio de los 80 las mujeres usaban estrógenos solos, tomándolos diariamente.

Cuando la terapia secuencial estrógenos progesterona fue introducida en 1980, con lo cual esencialmente se eliminaba el exceso de riesgo de cáncer endometrial, la mayoría de las mujeres tomaban progestágeno 7-10 días por mes, junto con estrógenos diariamente. Los actuales hábitos de prescripción incluyen regímenes combinados continuos de estrógenos-progesterona tomados diariamente, en dosis bajas de ambas hormonas y cuando se prescriben secuencialmente, la progesterona se administra por lo menos, 12 días cada mes.

El informe de los autores es sobre el riesgo relativo y no sobre el riesgo absoluto. Cuando la prevalencia de un problema médico es baja, aún si hay un aumento significativo del riesgo relativo, este puede no tener impacto sobre el riesgo absoluto. Por ejemplo si miramos el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) y el uso de terapia hormonal, el estudio de las Enfermeras (NHS) encontró que las usuarias de hormonas tenían un RR de alrededor de 0.5 o sea, la mitad del riesgo. Dado que la ECV es la causa más frecuente de muerte en mujeres por encima de 60 años, esto quiere decir que, en términos absolutos la terapia hormonal podría tener un impacto protector significante contra ECV. Mientras que Rodríguez y col. en su publicación muestran un efecto adverso de la terapia hormonal sobre el cáncer de ovario (RR de alrededor de 2.0), el doblar el riesgo relativo, podría no resultar en un aumento absoluto en el número de casos, puesto que la prevalencia de cáncer de ovario es baja en la mujer postmenopáusica. Sin embargo hay datos en la literatura médica mostrando que el uso, a largo plazo, de anticonceptivos orales (que incluye estrógenos-progesterona) actualmente bajan más la incidencia de cáncer de ovario.

Así, creo que la conclusión inicial de este estudio podría ser que no hay cambio en la discusión general entre los proveedores de salud y las mujeres en cuanto a la relación riesgo-beneficio de la terapia hormonal. Se debe agregar a la discusión como un factor potencial de riesgo, el cual debe ser sopesado en la relación riesgo benéfico de cada paciente. Por ejemplo una mujer con alto riesgo de osteoporosis y/o ECV, pero bajo riesgo de cáncer de ovario, sería aún una excelente candidata para TRH, mientras otra sin osteoporosis y/o ECV y con historia familiar de cáncer de ovario, no lo sería. Los resultados de estudios prospectivos en marcha, como el de las enfermeras (NHS) y la iniciativa en salud (WHI) van a agregar información a este debate.

La Sociedad Norteamericana de Menopausia (NAMS) ha invitado a varios expertos en el tema para que nos aporten sus comentarios.

Wulf H Utian MD, phD
Executive Director
The North American Menopause Society

Comentario. En la población estudiada, el uso de TRE por 10 años o más fue asociado con un incremento significativo del riesgo de cáncer de ovario en usuarias permanentes y en usuarias nuevas, mientras el uso de hormonas por menos de 10 años no aumentaba el riesgo de forma significante. Las dos preguntas obvias para mí son: “¿cómo esos dos datos pueden ser ciertos?” y “cambiaría la forma corriente de prescribir TRH?”.

Para contestar la primera pregunta, este estudio falla por su tamaño. Los investigadores usaron un número grande para intentar resolver la falla potencial por no tener una cohorte verdadera de mujeres que no toman terapia hormonal, verdaderamente apareada. Aún es muy difícil saber si todas las exclusiones afectaron por igual, a todos los grupos del estudio.

También, toma muchos años completar un estudio de este tipo. Aunque el esfuerzo es loable, la duración del estudio es una de sus mayores debilidades. La TRH usada en el estudio puede no ser relevante en la práctica actual. Desafortunadamente, es difícil mantener vigentes las preguntas en una investigación, cuando ésta dura muchos años. Además debido al diseño del estudio, no se conoce el tipo de terapia de reemplazo hormonal recibido por las pacientes, ni la dosis usada, o si la paciente recibió progesterona.

Los autores establecen que la conclusión tiene sentido debido a la posibilidad biológica. Lo que francamente me molesta, es, cómo la evolución permite que una hormona cause cáncer en el mismo órgano que la produce. Además el tipo de cáncer de ovario más común es frecuentemente receptor estrogénico negativo. En el útero donde tenemos excelentes datos de la relación causa efecto con estrógenos sin oposición y cáncer, los cánceres producidos son receptor positivos para estrógenos. Desafortunadamente, en este estudio no tenemos informe de patología de las 944 mujeres que desarrollan cáncer de ovario.

El cáncer de ovario, aunque común en mi práctica como ginecólogo oncólogo, es aún una enfermedad poco común. Doblar su incidencia aún parece un evento raro para cualquier persona individual. Estoy seguro de que la publicación de este estudio agregará otro elemento a la discusión sobre riesgos y beneficios de la TRE. Mi respuesta a la segunda pregunta es que, hasta ahora, este estudio no cambiara mi enfoque de individualizar siempre la terapia.

Jerome L. Belinson MD
Head, Section of Gynecologic Oncology
Cleaveland Clinic Foundation
Cleveland OH