Terapia Hormonal en la Menopausia, Resultados

Resultados en el uso actual de THM

A continuación, se resumen los hallazgos principales publicados en relación con los riesgos y beneficios en el uso actual de THM  en relación con neoplasias malignas diferentes al cáncer de mama.

1.Cáncer de pulmón.

Se ha encontrado que el Ca de pulmón que se presenta en no fumadores es más frecuente en mujeres y que el tipo histológico predominante es el adenocarcinoma. En estos tumores se ha observado que predomina el receptor beta de estrógenos (ERb). En la tabla 1 se muestran las características de los receptores de estrógenos.

Características de los receptores de estrógenos

Los resultados de los estudios epidemiológicos sobre el riesgo de desarrollar Ca del pulmón han sido contradictorios. Algunos estudios sobre la mortalidad por Ca de pulmón han señalado aumento asociado al uso de THM.

Un análisis secundario del estudio WHI8 encontró que el uso previo de THM combinada por menos de 5 años disminuía el riesgo de todos los cánceres pulmonares (HR 0.84; IC95%: 0.78- 0.98) y que el uso de cualquier hormona por 5 a menos de 10 años disminuía el riesgo de Ca de células no pequeñas (HR: 0,84; IC95%: 0,71- 0,99). Un meta-análisis de 14 estudios de cohorte9 encontró que no hay aumento del riesgo de Ca de pulmón con el uso de THM (resumen del efecto estimado: 0,99; IC95%: 0,90-1,09).

2. Cáncer de esófago.

El adenocarcinoma de esófago es nueve veces más frecuente en hombres que en mujeres y la razón hombre/ mujer es particularmente alta en la edad reproductiva.

Un metaanálisis10 que incluyó dos estudios de cohortes, dos de casos y controles y uno que agrupaba cuatro estudios de casos y controles encontró que el uso alguna vez de THM disminuye el riesgo de adenocarcinoma de esófago (OR: 0,75; IC95%: 0,58-0,98) en comparación con el no uso de THM. Con base en ello se ha considerado como una de las oportunidades de prevención del adenocarcinoma de esófago11.

3. Cáncer de páncreas.

La incidencia de Ca de páncreas es discretamente mayor en hombres que en mujeres y la administración de hormonas sexuales a ratas castradas inhibe el desarrollo y crecimiento de lesiones preneoplásicas del páncreas.

Un análisis que agrupó 11 estudios de casos y controles del Consorcio Internacional de Casos-Controles de Cáncer Pancreático (PanC4)12 encontró que el uso de THM no modificaba el riesgo de Ca de páncreas (OR: 0,84; IC95%: 0,64-1,10), y que la histerectomía más uso de THM reducía el riesgo (OR: 0,64; IC95%: 0,48-0,84).

Así mismo, el Estudio Malmö de Dieta y Cáncer13, un estudio de cohorte prospectiva de base poblacional, encontró que el uso alguna vez de terapia estrogénica (TE) disminuyó el riesgo de Ca de páncreas (HR ajustado por edad: 0,21; IC95%: 0,05-0,87; HR ajustado por edad, fumar, consumo de alcohol e índice de masa corporal: 0,22; IC95%: 0,05-0,90); el uso alguna vez de THM disminuyó el riesgo ajustado solo por edad (HR: 0,47; IC95%: 0,23-0,97) y no se modificaron los riesgos ajustados con el uso de progestinas solas o de estrógenos más progestinas (tabla 2).

Uso Actual de THM, Uso de progestinas solas o de estrógenos más progestinas

4. Cáncer colorrectal.

El Ca de colon es más frecuente en hombres en todos los grupos etarios y la mortalidad por Ca de colon es menor en mujeres, especialmente en mujeres premenopáusicas. El efecto protector de los estrógenos se ejercería previniendo la pérdida del ERb. En el estudio WHI se encontró una disminución del riesgo de Ca de colon (RR: 0,44; IC 95%: 0,38- 0,81). Un análisis secundario de este estudio14 mostró que la TE sola no modifica significativamente la incidencia (HR: 1,13; IC 95%: 0,83-1,58) ni la mortalidad por Ca de colon (HR: 1.46; IC 95%: 0,86-2,46).

Riesgo de Ca colorrectal y el uso actual de THM

Un estudio de una cohorte multiétnica15 encontró disminución del riesgo de Ca colorrectal con el uso previo (HR: 0,87; IC 95%: 0,78-0,97) y el uso actual de THM (HR: 0,75; IC 95%: 0,66-0,84) cuando se compara con el no uso. Así mismo, se encontró reducción del riesgo de Ca colorrectal con el uso de TE solo (HR: 0,85; IC 95%: 0,76- 0,94) y con THM combinada (HR: 0,76; IC 95%: 0,68-0,86) (tabla 3).

Reducción del riesgo de Ca colorrectal

 Ca de recto solo con el uso actual de THM

Por otro lado, el Estudio de Dieta y Salud NIH-AARP16 encontró reducción significativa de la mortalidad específica por Ca de recto solo con el uso actual de THM (HR: 0,48; IC 95%: 0,25-0,92), sin modificación del riesgo de mortalidad específica por Ca de colon o de recto con el uso anterior o del Ca de colon con el uso actual de THM (tabla 4).

Mortalidad Cáncer Colorrectal

5. Neoplasias linfoides y mieloproliferativas.

Se han encontrado receptores de estrógenos en células de origen linfoide y mieloide, así como de leucemia y linfoma. Los estrógenos son inmunomoduladores y tienen efectos sobre la diferenciación, división y apoptosis celulares, incluyendo al de las células hematopoyéticas, así como sobre la producción de citocinas. Se han publicado resultados contradictorios sobre la asociación entre THM y el riesgo de linfomas.

Un análisis post hoc del WHI17 no encontró asociación entre linfoma no Hodgkin y TE sola con estrógenos equinos conjugados (HR: 1,02; IC 95%: 0,74-1,39), TRH combinada con estrógenos equinos conjugados más acetato de medroxiprogesterona (HR: 0,98, IC 95%: 0,76-1,28) o ambas combinadas (HR: 1,00, IC 95%: 0,82-1,22) en comparación con placebo. Tampoco se encontró asociación entre THM y leucemia mieloide aguda del adulto (OR: 1,03, IC 95%: 0,67-1,57 para usuarias previas y OR: 0,80; IC 95%: 0,39-1,61 para usuarias actuales de TRH)18.

En cuanto al mieloma múltiple, un análisis agrupado de siete estudios de casos y controles encontró que no hay asociación con el uso de THM posmenopáusica (OR: 0,65; IC 95%: 0,37-1,15) aunque había heterogeneidad entre los estudios19.

Un estudio de cohorte de base poblacional20 señala que la THM no modifica el riesgo total de neoplasias mieloproliferativas (RR: 1,23, IC 95%: 0,96-1,58), mientras que el análisis individual muestra que aumenta el riesgo de trombocitosis esencial (RR: 1,63, IC 95%: 1,19- 2,23) y disminuye el de policitemia vera (RR: 0,58, IC 95%: 0,34-0,98), reforzando la idea de que se trata de dos entidades de fisiopatología diferente (tabla 5).

Riesgo Relativo Neoplasias Mieloproliferativas

6. Glioma.

La incidencia de gliomas es mayor en hombres que en mujeres. Se han encontrado receptores de hormonas sexuales en células gliales tanto benignas como malignas.

Un análisis que agrupó los resultados de tres estudios de casos y controles21 encontró no solo que el uso alguna vez de THM disminuye el riesgo de padecer glioma (OR: 0,55; IC 95%: 0,44-0,68) sino que existe una tendencia estadísticamente significativa de reducción del riesgo a medida que aumenta el tiempo de uso, así: uso por menos de un año: OR 0,83 (IC 95%: 0,57-1,20); uso entre uno y cinco años: OR: 0,60 (IC 95%: 0,43-0,83); uso entre seis y 10 años: OR: 0,55 (IC 95%: 0,37-0,80) y uso por más de 10 años: OR: 0,53 (IC 95%: 0,40- 0,72). (Tabla 6).

Riesgo Glioma

7. Meningioma.

La incidencia de meningioma es dos veces más alta en mujeres que en hombres y la tasa de crecimiento de estos tumores aumenta en la vida reproductiva. Se han identificado receptores de estrógenos y progesterona en los meningiomas y se ha reportado una asociación entre meningiomas y Ca de mama.

Un metaanálisis de estudios de cohorte y de casos y controles22, la mayoría estudios retrospectivos, encontró un discreto aumento del riesgo de meningioma con el uso de THM; RR: 1,19; IC 95%: 1,01-1,40); el riesgo fue mayor en el subgrupo de los cinco estudios prospectivos incluidos (RR: 1,27; IC 95%: 1,16-1,39), mientras que no se encontró asociación en el subgrupo de los nueve estudios retrospectivos (RR: 1,11; IC 95%: 0,83-1,48).

8. Cáncer de endometrio.

Existen dos tipos de carcinoma endometrial: el tipo I que se desarrolla a partir de proliferaciones anormales (hiperplasia endometrial) y tiene dependencia hormonal y el tipo II que surge en endometrios atróficos y tiene menor dependencia hormonal. Estos dos tipos de carcinomas también presentan diferencias histológicas (tabla 7).

Tipos de Carcinomas Endometriales

El estudio de un millón de mujeres examinó la asociación entre TRH combinada y Ca de endometrio, encontrando una reducción del riesgo (RR: 0,71, IC 95%: 0,56-0,90)23.

Sin embargo, un estudio danés de cohorte24 encontró que la TRH combinada continua era la única que reducía el riesgo de carcinoma endometrial tipo II (RR: 0,45, IC 95%: 0,20-1,01), mientras que no modificó el riesgo del carcinoma tipo I (RR: 1,09, IC: 0,92-1,30). Como era de esperarse, la TE sola aumentó el riesgo de carcinoma tipo I (RR: 2,95, IC 95%: 2,61-3,33), sin modificar el riesgo del carcinoma tipo II.

La TRH combinada de ciclo largo se asoció con aumento del riesgo del carcinoma tipo I (RR: 3,25, IC 95%: 2,52- 4,29), sin modificar el del tipo II, mientras que la TRH combinada cíclica se asoció con aumento del riesgo de ambos tipos (tipo I: RR: 2.16, IC 95%: 1,94-2,10 y tipo II: RR: 1,81, IC 95%: 1,26-2,81). (tabla 8).

Canceres Endometriales

Además, un análisis de extensión del WHI[25] mostró que la TRH combinada con estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona disminuyó el riesgo de carcinoma endometrial (HR: 0,65; IC 95%: 0,48-0,89).

9. Carcinoma de ovario.

Los estrógenos pueden aumentar la proliferación y transformación de células premalignas y malignas de ovario y podrían interactuar con variantes de susceptibilidad genética.

Un metaanálisis que incluyó 13 estudios de base poblacional mostró que la TE sola se asoció con aumento el riesgo de Ca de ovario (RR por cinco años de uso: 1,22; IC 95%: 1,18-1,27); así mismo, hubo un aumento del riesgo, aunque menor, asociado con la THM combinada (RR por cinco años de uso: 1,10; IC 95%: 1,04-1,16)26.

Otra investigación, que consolida datos de 10 estudios de casos y controles27, mostró que el uso de TE sola se asocia con aumento del riesgo de Ca de ovario (OR: 1,30, IC 95%: 1,06- 1,59) y que el uso actual/reciente de TE se asocia con aumento del riesgo de los tipos seroso (OR: 1,63, IC 95%: 1,27-2,09) y endometrioide de Ca ovárico (OR: 2,00, IC 95%: 1,17-3,41); en este estudio no hubo asociación significativa con los tumores mucinosos ni los de células claras (tabla 9).

Riesgo Cáncer de Ovario

uso actual de THM y Ca de ovario

En este mismo sentido están los resultados de un metaanálisis de bases de datos de 52 estudios epidemiológicos28 que mostró una asociación positiva entre el uso actual de THM y Ca de ovario (uso tanto en los estudios prospectivos como en los retrospectivos; mientras que no hubo asociación significativa entre THM con estrógenos solos o con estrógenos más progestinas y el riesgo de tumores de células claras o de tumores mucinosos.

10. Cáncer de tiroides.

El Ca papilar de tiroides alcanza su pico de incidencia en el periodo reproductivo de la mujer. En los hombres, por el contrario, la incidencia de Ca papilar de tiroides aumenta con el incremento de la edad.

La incidencia es tres veces más alta en mujeres que en hombres. Se conoce, además, que los estrógenos y el receptor de estrógenos juegan un papel en el crecimiento de la glándula tiroides al estimular la secreción de TSH; así mismo, los estrógenos influyen en la proliferación e invasión de células malignas modulando vías de señalización de crecimiento y función tiroideas.

Una revisión sistemática que incluyó nueve estudios encontró que no hay una asociación estadísticamente significativa entre el uso de THM y el riesgo de Ca de tiroides (RR: 1,07; IC 95%: 0,91-1,25, para todos los estudios, y RR: 1,09; IC 95%: 0,89-1,25, para los estudios de cohorte)29.

11. Melanoma maligno.

Se han encontrado receptores estrogénicos en los keratinocitos y, de acuerdo con estudios preclínicos y clínicos, los estrógenos pueden estar relacionados con el desarrollo de cáncer de piel. En el estudio WHI se observó que la incidencia de Ca de piel de tipo no melanoma fue similar entre los grupos de THM combinada (HR: 0,95; IC 95%: 0,83- 1,07) o TE sola (HR: 1.03; IC 95%: 0,89- 1,18) y el grupo placebo.

De igual forma, tampoco hubo diferencias en la tasa de incidencia de Ca de piel tipo melanoma entre la THM combinada (HR: 0,96; IC 95%: 0,57-1,61) o la TE sola (HR: 0,85; IC 95%: 0,45-1,61) en comparación con el placebo30.

Riesgo de melanoma maligno con el uso actual de THM

Sin embargo, un estudio de cohorte realizado en Noruega que incluyó a 684.696 mujeres entre 45 y 79 años, que fueron seguidas desde 2004 hasta 2008 (en promedio 4,8 años de seguimiento), en el cual se identificaron 1.476 casos incidentes de melanoma maligno, encontró un aumento estadísticamente significativo del riesgo de melanoma maligno con el uso actual de THM (RR:1,19, IC 95%: 1,03-1,37), con la TE sola (RR: 1,49, IC 95%: 1,21-1,73), con la TE oral (RR: 1,45;,IC 95%: 1,09-1,93) y la TE por vía vaginal (RR:1,44, IC 95%: 1,14-1,84), mientras que no hubo asociación significativa con la THM combinada (RR: 0,91, IC 95%: 0,70-1,19) y hubo disminución del riesgo con la THM combinada con 10 mg/mes de la progestina (RR: 0,71, IC 95%: 0,57-0,89)31 (tabla 10).

Uso Actual de THM, Riesgo Melanoma Maligno

Discusión y conclusiones

El efecto de la THM sobre el riesgo de diversas neoplasias malignas es un campo nuevo y fascinante de la investigación básica, epidemiológica y clínica.

Considerando la calidad de la evidencia primaria de una buena parte de los estudios incluidos en revisiones sistemáticas, las dificultades metodológicas, la baja incidencia de los desenlaces aquí planteados y los resultados controversiales de las investigaciones publicadas hasta el momento, el médico debe tener una actitud crítica ante los hallazgos, considerar que se trata de evidencia preliminar y estar atento a nuevas pruebas científicas acerca de las asociaciones entre TRH y diferentes tipos de cáncer. La tabla 11 resume la evidencia consultada.

Uso Actual de THM, Asociaciones entre TRH y diferentes tipos de cáncer

La prescripción de THM debe ser altamente particularizada teniendo en cuenta también factores de riesgo o protectores para diferentes neoplasias malignas.

El entendimiento de los mecanismos de acción de las hormonas sexuales permitirá el desarrollo futuro de nuevas intervenciones terapéuticas para neoplasias malignas de diferentes tipos, lo que sin duda formará parte de la medicina individualizada.

Conflicto de interés

Declaro no tenerlo.

Financiación

No hubo.

Agradecimientos

A la Universidad Nacional de Colombia por el tiempo disponible para llevar a cabo la revisión y por el uso de las bases de datos del Sistema Nacional de Bibliotecas.

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