Síndrome de Insensibilidad a los Andrógenos, Pseudohermafroditismo Masculino

Pseudohermafroditismo masculino 

Una causa importante del pseudohermafroditismo masculino con la ambigüedad sexual es el fracaso de producción de andrógenos o una respuesta inadecuada a los andrógeno, los cuales pueden causar masculinización incompleta de personas con el cariotipo 46, XY.

El espectro clínico varía de una falla leve de la masculinización, con hipospadias y testículos no descendidos, para completar la inversión sexual con un fenotipo femenino (figura 3).

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Mutaciones del receptor de andrógenos resultan en el síndrome de insensibilidad a los andrógenos en el que los testículos pueden ser intraabdominales o estar en los canales inguinales, pero las estructuras de Wolffian y genitales externos no responden a altos niveles de testosterona y su metabolito metabólico dihidrotestosterona.

La hormona antimulleriana (HAM) es adecuadamente producida por los testículos, por lo demás normales, pero resulta en la regresión completa de los conductos müllerianos.

Niveles de andrógenos

Defectos en la síntesis de testosterona en pacientes con mutaciones en las enzimas esteroidogénicas responsables de la conversión de colesterol en dihidrotestosterona –a saber, proteína reguladora esteroidogénica aguda, citocromo P-450 17-hidroxilasa, 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa y 17-cetoesteroide reductasa–, causan bajos niveles de andrógenos.

Mutaciones en el gene de la 5á-reductasa tipo 2 dan como resultado bajos niveles de dihidrotestosterona, que causan la hipospadia penoescrotal, escroto prepenil y un utrículo prostático agrandado que a menudo requieren reconstrucción quirúrgica.

Como en el síndrome de insensibilidad a los andrógenos, la regresión del conducto de Müller se produce porque las células de Sertoli normales producen niveles normales o incluso elevados de HAM. Muchos varones genéticos con una deficiencia de 5á-reductasa tipo 2 nacen con genitales externos femeninos y se crían como mujeres.

La curiosa virilización que ocurre en estos pacientes en la pubertad a menudo conduce a un cambio en la identidad sexual. Esta paradoja se explica por un aumento normal en la pubertad en la actividad de la isoforma de la 5á-reductasa tipo 1, que resulta en suficiente dihidrotestosterona para completar la virilización de estos hombres genéticos.

Características clínicas 

Los individuos 46 XY con SIA completo son fenotípicamente femeninos, con genitales no ambiguos, vagina corta con un final ciego, testículos bilaterales (intraabdominales o en el canal inguinal) y ausencia de estructuras mullerianas. Muchos pacientes son diagnosticados de manera tardía debido a amenorrea primaria o el hallazgo de testículos durante la reparación de  una hernia.

El desarrollo testicular es severamente anormal y el factor reproductor masculino es extremadamente bajo. La histología testicular revela hallazgos similares a los testículos de la criptorquidia, con espermatogénesis incompleta, disminución del porcentaje de espermatogonias, fibrosis aumentada y células de Leydig hiperplásicas.12

Los individuos 46 XY con SIA parcial tienen fenotipos variables y genitales externos ambiguos basados en mutaciones específicas del receptor de andrógenos (figura 4). En la forma clásica, los hombres tienen hipospadias severo, criptorquidia, estructuras wolffianas ausentes o anormales e infertilidad.

El género de crianza está basado en el grado de ambigüedad genital, y la fertilidad no es posible en individuos criados como mujeres. Mientras que la fertilidad (tanto espontánea como por reproducción asistida en el contexto de tratamiento con altas dosis de andrógenos) es posible en individuos criados como hombres con algunas formas de SIA; la subfertilidad es la regla.13

Hipospadias

Los hombres con insensibilidad a andrógenos leve tienen infertilidad, pero usualmente son fenotípicamente normales o pueden tener antecedente de hipospadias. Estos hombres son frecuentemente diagnosticados con mutaciones del receptor de andrógenos en el estudio de infertilidad de factor masculino y tienen azoospermia u oligospermia con niveles de testosterona normales a elevados.14

Por lo tanto, los pacientes con enfermedad parcial criados como mujeres deben someterse a gonadectomía en el momento del diagnóstico, mientras que los pacientes criados como hombres deberán programarse para reconstrucción de genitales externos (reparación del hipospadias) y orquiopexia para posible conservación de la fertilidad, con seguimiento cercano y autoexamen testicular cada mes.

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Diagnóstico 

En adolescentes y personas jóvenes, el perfil hormonal es similar para individuos con SIA parcial y completo.

En el parcial, la testosterona es normal o está ligeramente elevada, los niveles de hormona luteinizante son apenas detectados; mientras que en el síndrome completo la hormona luteinizante está elevada y los niveles de andrógenos son encontrados como consecuencia de una insensibilidad hipotalámicohipofisiaria a los andrógenos. Así mismo, la actividad estrogénica está incrementada y la actividad de la aromatasa es conservada, la cual es responsable del desarrollo mamario.

Los niveles de hormona antimulleriana permanecen normales porque la secreción y función de las células de Sertoli no está afectada. Sin embargo, los remanentes mullerianos y la función inadecuada de la síntesis de hormona antimulleriana han sido descritos en algunos casos.

Además, el cariotipo es un examen diagnóstico esencial en todos los casos en los que se sospeche síndrome de insensibilidad a andrógenos, aunque el diagnóstico es confirmado con la determinación del defecto en el gen del RA.

Sin embargo, hallazgos recientes de individuos con SIA sin mutaciones del gen RA han limitado la validez universal de esta reclamación. En la tabla 1 se muestran los posibles diagnósticos diferenciales.12

Tabla 1. Diagnóstico diferencial del síndrome de insensibilidad a andrógenos

Enfermedad	Clínica	Diagnóstico
Deficiencia de 5 alfa reductasa	– Genitales internos masculinos y ausencia de genitales masculinos externos – Sexualmente ambiguos	Deficiencia de 5 alfa reductasa en cultivos de fibroblastos
Síndrome de Mayer-Rokitansky- Kuster-Hauser	– Ausencia de útero y una vagina a causa de la ausencia de desarrollo de los conductos de Muller – Gónadas femeninas y desarrollo puberal normal – Fenotipo femenino con vello axilar y púbico	Cariotipo 46 XX Testosterona en niveles femeninos Mutación del gen WTN 4
Síndrome de Kallman	– Deficiencia de LH con anosmia – Más común en hombres	Secuenciación de KAL 1 KAL2
Agenesia de células de Leydig debido a anomalías del receptor de LH	Ambigüedad sexual – Amenorrea primaria con ausencia de desarrollo de características sexuales secundarias – Cariotipo 46 XY	Mutaciones del gen LHCGR
Disgenesia gonadal pura	– Talla aumentada – Genitales internos femeninos – Banda gonadal	Cromosoma Y
Síndrome de Turner	– Retraso en el desarrollo puberal – Estatura baja – Amenorrea primaria	Monosomía X
Insensibilidad a andrógenos Completo	– Incremento de la talla – Genitales externos femeninos – Testículos normofuncionantes con respecto a la producción de andrógenos – Crecimiento de vello púbico o axilar escaso o ausente – Desarrollo mamario ocurre espontáneamente – Útero ausente – Amenorrea primaria o hernia inguinal en la infancia	Genotipo 46 XY Gen AR (Xq11-q12)
Insensibilidad a andrógenos Incompleto	– Genitales ambiguos – Hipospadias, micropene y escroto bífido – Diferentes fenotipos	Mutaciones del gen AR

Tomado de Mendoza Nicolás, Rodríguez Alcalá Cristina, Motos Miguel Ángel, Salamanca Alberto. Androgen insensitivity syndrome: an update on the management of adolescents and young people. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2017;30:2e8.