Manejo no hormonal de síntomas vasomotores asociados a la menopausia, Terapias de medicamentos

Una sal de paroxetina en dosis bajas (7,5 mg / d) es el único farmacéutico no hormonal aprobado por la Food and Drug Administración (FDA) para el tratamiento de los SVM de moderados a severos de la menopausia , con mejoras encontradas en la frecuencia y la gravedad de los SVM hasta 24 meses y mejoras en la interrupción del sueño sin efectos negativos sobre la libido o la ganancia de peso.120 Evidencia nivel I.

Muchos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), junto con la gabapentina y la clonidina, han sido probados y muestran un cierto grado de eficacia en la menopausia sintomática de la mujer. El inicio de acción es rápido, generalmente en dos semanas.

Los ensayos clínicos realizados para la aprobación de la FDA se evalúan para determinar la significancia sobre el placebo a las 4 semanas y 12 semanas, y la persistencia es evaluada entre las 12 y las 24 semanas. Nivel I-II de evidencia.

La evidencia limitada sugiere que la TH en la menopausia es más efectiva que los agentes no hormonales en la reducción de la frecuencia y la gravedad de los sofocos.

ECAs cabeza a cabeza son limitados, con comparaciones entre ellos que incluyen diversos tipos, dosis y vías de administración con agentes no hormonales.10, 121-124 Un estudio121 informó que 75 mg por día de venlafaxina fueron tan eficaces como una baja dosis de estradiol oral de 0,5 mg por día.

En este ECA, el estradiol oral redujo la frecuencia de los sofocos en un 2,3 más por día que el placebo (P < 0,001), mientras que la venlafaxina los redujo en un 1,8 más por día que el placebo (P¼0,005). Sin embargo, este ensayo no permitió la escalada de dosis, en la que se esperaría que el estradiol proporcionaría 77% en la la mejora de los sofocos en promedio.125 Evidencia de nivel II.

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina e inhibidores de la recaptación de serotonina y epinefrina. 

En los meta-análisis, un análisis combinado10,126- 128 en una revisión de Cochrane,124 se centró en pruebas en las supervivientes de cáncer, proporciona evidencia de que los ISRS y los IRSN son asociados con leves mejorias en síntomas moderados en las mujeres posmenopáusicas, sin importar si la menopausia es natural o quirúrgica. Los comentarios están limitados por variabilidad en los criterios de inclusión, la población analizada, la dosificación, la duración del tratamiento y los resultados de la prueba.

Aquellos con estadísticamente significativas en los sofocos en estudios grandes, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de mujeres sintomáticas incluyen la paroxetina, el escitalopram, el citalopram, la venlafaxina y la desvenlafaxina. La reducción de los sofocos varía del 25% al 69%, con mejoras en la frecuencia y la severidad de los fogajes del 27% al 61%.

Resultados menos consistentes se han visto con sertralina y fluoxetina. (Tendencia estadísticamente no significativa hacia la mejora en los fogajes).10,130-134 Nivel I-II de evidencia.

Las contraindicaciones para los ISRS y los IRSN incluyen síndrome neuroléptico previo, síndrome de la serotonina (cuidado de la posible sinergia con otros medicamentos) y uso concomitante de inhibidores de la monoamino oxidasa.

Hay que tener con las pacientes con la enfermedad bipolar, convulsiones no controladas, hígado o riñón insuficiente, hiponatremia no controlada o mal controlada, hipertensión, uso concurrente de otros ISRS o IRSN, o polimorfismos relevantes en las vías enzimáticas del citocromo P450.

Para las mujeres que usan tamoxifeno, la coadministración de los ISRS puede dar lugar a la inhibición de CYP2D6 (la enzima que convierte tamoxifeno en su metabolito más activo, endoxifeno). La más potente inhibición de CYP2D6 se produce con paroxetina y fluoxetina, por lo que estos se deben evitar en las usuarias de tamoxifeno.

Opciones más seguras incluyen venlafaxina o desvenlafaxina (IRSN) o escitalopram o citalopram (ISRS). Advertencias de caja negra incluyen pensamientos suicidas poco comunes dentro de los primeros meses.

Los posibles riesgos reportados incluyen el riesgo de aumento de fractura ósea135,136 (informes de pérdida de masa ósea y fractura mixta); IRSN puede producir náuseas o mareos significativos, lo que mejora después de 1 a 2 semanas.

Se sugirió la dosificación de la sal de paroxetina de 7,5 mg por día; para paroxetina, 10 a 25 mg por día; para el escitalopram, 10 y 20 mg por día; para citalopram, 10 a 20 mg por día; para desvenlafaxina, 100 a 150 mg por día; y para la venlafaxina, 37,5 a 150 mg por día.

Gabapentinoides 

La gabapentina es un fármaco antiepiléptico aprobado por la FDA, usado para neuropatía diabética y neuralgia posherpética. En múltiples ensayos, 900 mg (300 mg 3x dia) mejoran la frecuencia y la gravedad de los SVM.137,138

Los eventos adversos incluyen mareos, inestabilidad y somnolencia en la primer semana (en comparación con placebo), lo que mejora en la semana 2 y vuelve a la línea de base a la semana 4. El gabapentin de liberación prolongada en la dosificación asimétrica de 1.800 mg por día ha demostrado ser eficaz, pero no ha sido aprobado por FDA para SVM.

Las dosis más altas de la gabapentina (tituladas a 2.400 mg/d) fueron tan eficaces como los estrógenos (CEE 0,625/d) en la reducción de las puntuaciones de gravedad de fogajes en un ensayo controlado con placebo.

Sin embargo, los eventos adversos de la gabapentina en esta dosis incluyen mareos, dolor de cabeza y desorientación, por lo que la efectividad fue limitada123 La gabapentina puede ser una buena opción para las mujeres con el sueño perturbado por los SVM, porque la somnolencia es un evento adverso. La pregabalina es eficaz en el alivio de los fogajes, pero esta esmenos bien estudiada. Evidencia de nivel I.139

Las advertencias de caja negra para gabapentina y pregabalina incluyen infrecuentes pensamientos o conductas suicidas.

Eventos adversos incluyen somnolencia, mareos y trastornos del equilibrio o de la coordinación.

La pregabalina puede afectar la memoria o la concentración.

La dosificación sugerida para la gabapentina es de 900 mg por día, a 2.400 mg por día, y para la pregabalina, 150 a 300 mg por día.

La clonidina 

La clonidina es un agonista adrenérgico alfa-2 activo a nivel central que ha mostrado ser ligeramente más eficaz que placebo10 pero menos eficaz que ISRS, ISRSN y gabapentin.10,124

Sin embargo, se utiliza con poca frecuencia debido a eventos adversos, incluyendo hipotensión, mareos, dolor de cabeza, boca seca, mareos, sedación y estreñimiento. El cese repentino puede conducir a elevaciones significativas de la presión arterial. Nivel II de evidencia.

Otros tratamientos 

Acupuntura

La acupuntura es un componente tradicional de la medicina china en la que agujas finas se insertan en la piel en puntos clave en el cuerpo para equilibrar el flujo de energía o chi. La acupuntura Sham es un tratamiento con placebo con agujas insertadas en puntos no vinculados en el cuerpo o el uso de agujas especiales que noperforan la piel.

Sobre la base de un cuerpo considerable de ensayos clínicos, revisiones sistemáticas140,141 y una revisión 2013 Cochrane concluyen142 que, aunque la acupuntura es superior a ningún tratamiento o una lista de espera de control,143-147 no es superior a la Sham .148-154

Una revisión 2015 y su metaanálisis concluyeron que la acupuntura es eficaz en la reducción de la frecuencia de SVM y su gravedad, así como en la mejora de la calidad de vida y aspectos psiquiátricos, somáticos y urogenitales de la Menopause Rating Scale (MRS).155

Sin embargo, un metaanálisis del 2015 de ensayos combinados que compararon la acupuntura con ensayos de la acupuntura simulada (Sham) comparó la acupuntura con los controles en lista de espera, y también se incluye un ensayo de 2014 en el que el tamaño del efecto de reducción de frecuencia de SVM fue el más grande entre todos los estudios que compararon la acupuntura Sham .114

La mayoría de los ensayos que compararon la acupuntura con la acupuntura simulada no encontraron ninguna diferencia significativa en la frecuencia o gravedad de los SVM entre los dos tratamientos, mientras que la mayoría de los ensayos utilizando una lista de espera control encontraron que la acupuntura reduce la frecuencia y gravedad de SVM. Existe un considerable debatesobre cuál es el adecuado grupo de control en los estudios de acupuntura.

Algunos155 han sugerido que el toque ligero de la piel durante la acupuntura simulada podría inducir una «respuesta al toque límbico» que puede inducir la liberación de endorfinas beta,un mecanismo que se ha implicado en SVM.156

En general, sin embargo, la punción en los puntos de acupuntura no parece reducir la frecuencia de SVM o intensidad independientemente del contacto superficial de una aguja simulada.

La acupuntura no puede ser recomendada para el tratamiento de la SVM. Evidencia de nivel I.

Bloqueo del ganglio estrellado

Nuevas evidencias sugieren que el bloqueo del ganglio estrellado (SGB), un tratamiento de anestesia ampliamente utilizado para el manejo del dolor, es un tratamiento prometedor para SVM, pero se necesitan ensayos más grandes.

El ganglio estrellado es una estructura neuronal bilateral situada en la región de C6-T2 de la columna vertebral cervical anterior y puede ser bloqueado de forma segura a través de inyección de anestésico local por imagen guiada (por ejemplo, bupivacaína) en el nivel C6.

El mecanismo exacto de acción de SGB en SVM es poco claro. Los eventos adversos, tales como convulsiones o un sangrado transitorio, ocurren muy rara vez.157 Los eventos adversos incluyen dolor con la inyección y hematomas transitorios en el lugar de la inyección.

Cuatro estudios de etiqueta abierta no controlada mostraron que SGB reduce los SVM, con efectos que van de una reducción de 45% a 90% 6 semanas a varios meses después de bloqueo.158-161 Ha habido un estudio aleatorizado, controlado de SGB activo con bupivacaína versus un procedimiento simulado que involucra la inyección de solución salina por vía subcutánea en mujeres con menopausia natural o quirúrgica (N¼40).162

Después de 6 meses de seguimiento, no hubo efecto significativo del SGB en la frecuencia global de SVM. Sin embargo, se redujosignificativamente la frecuencia SVM subjetivosmuy graves y moderados de los y la intensidad de SVM entre las mujeres tratadas con SGB en comparación con el grupo control simulado.

La frecuencia de SVM fisiológicos, medida con monitores ambulatorios de conductancia de la piel, se redujo 21% desde el inicio hasta 3 meses en el grupo de SGB, mientras el grupo de control simulado no mostró ninguna reducción. Ninguna de las participantes en el estudio experimentaron acontecimientos adversos.

Los resultados sugieren que un SGB podría ser un tratamiento no hormonal efectivo para SVM moderada a muy grave, pero se necesitan estudios más amplios. Evidencia nivel II.