Nuevas Terapias y Esquemas Hormonales en la Menopausia

Medicamentos de Reciente Aprobación y Productos en Etapas Avanzadas de Aprobación

• Nuevos preparados orales y transdérmicos de dosis bajas y ultra bajas parecen mantener los beneficios de alivio sintomático y de prevención de osteoporosis, minimizando al mismo tiempo los efectos colaterales y los riesgos.

• Los sistemas reguladores han aprobado una cantidad de nuevos SERMs para indicaciones relacionadas a osteoporosis, y se está evaluando un SERM para el tratamiento de la atrofia vaginal posmenopáusica.

• Las recientes recomendaciones de la IMS sobre el manejo de la atrofia vaginal destacaron la excelente relación beneficio/riesgo de preparados estrogénicos y de preparados no hormonales de aplicación vaginal. Recientemente se aprobó una tableta vaginal de dosis ultra baja. Hay estudios clínicos en curso evaluando el posible uso de dehidroepiandrosterona (DHEA) vaginal para el tratamiento de la atrofia vaginal y la disminución de la libido.

• Estudios con inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (SSRIs) e inhibidores duales de recaptación de serotonina y norepinefrina (SNRIs) continúan buscando un tratamiento no hormonal adecuado para los bochornos.

• Una combinación de SERM con estrógenos que se está desarrollando para tratar los síntomas menopáusicos y la osteoporosis se encuentra en estudios de fase III.

• Un nuevo anticuerpo monoclonal inyectable, el cual tiene como blanco el ligando de RANK, se encuentra disponible para la prevención de fracturas en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis y con alto riesgo de fractura.

• La testosterona transdérmica se ha aprobado en varios países para el manejo del trastorno de deseo sexual hipoactivo en mujeres con menopausia quirúrgica y en tratamiento concomitante con estrógenos. Si bien ya existen datos con uso de testosterona en mujeres con menopausia natural, y también sin terapia estrogénica concomitante, estas indicaciones no han sido aprobadas aún por las autoridades reguladoras en espera de más datos.

Vía de Administración

• El estradiol y los progestágenos no orales evitan el metabolismo de la primera pasada hepática y, por lo tanto, tienen un potencial de menor estimulación de proteínas hepáticas y un perfil metabólico neutro.

• El riesgo de tromboembolismo venoso es menor con estradiol transdérmico que oral.

• La primera pasada uterina de progestágenos de liberación vaginal lleva a concentraciones locales adecuadas y buena protección endometrial, pero con niveles sistémicos muy bajos de progestágeno.

• La combinación de estradiol de administración no oral y la entrega intrauterina directa de un progestágeno o la liberación de progesterona desde un anillo vaginal pueden mejorar la adherencia al tratamiento. Aún se requieren estudios de buena calidad y de largo plazo.

• Estudios observacionales recientes han indicado que la administración transdérmica de estrógenos en la posmenopausia no se asocia con un aumento de riesgo de complicaciones cardiovasculares, específicamente AVE y trombosis venosa.

Terapia Androgénica en la Postmenopausia

• Las mujeres posmenopáusicas con ovarios íntegros usualmente no sufren de deficiencia androgénica y no requieren reemplazo androgénico de rutina.

• La correlación entre la función sexual de la mujer y variables psicosexuales es compleja. Por ende, la deficiencia de andrógenos puede confundirse con otras causas de disfunción sexual, tales como problemas de pareja, angustia emocional y dispareunia.

• No existe correlación entre disfunción sexual y niveles séricos de andrógenos o actividad androgénica total. La metiltestosterona oral, el undecanoato de testosterona y el reemplazo transdérmico con testosterona, tanto en mujeres ooferectomizadas como en mujeres posmenopáusicas sanas, con y sin uso concomitante de estrógenos, han demostrado un efecto beneficioso en varios ECCAs grandes. La administración de un parche transdérmico que entrega 300 μg de testosterona al día resultó en un aumento significativo de eventos sexuales satisfactorios autorreportados por mes, así también aumento del deseo, de la excitación, de la capacidad de respuesta sexual y de orgasmo, todos basalmente disminuidos en las cohortes participantes.

• La DHEA oral no mejora significativamente la función sexual, excepto en mujeres con insuficiencia suprarrenal. No existen datos sobre seguridad mamaria y endometrial con DHEA.

• El rol de la administración vaginal de DHEA para mejorar la función sexual en mujeres posmenopáusicas es controversial.

Enfoque no Hormonal en el Manejo de Síntomas Menopáusicos

Intervenciones no Farmacológicas y de Estilo de Vida

• No existen datos de buena calidad de estudios no farmacológicos ni de evaluaciones de intervenciones en el estilo de vida para el manejo de la sintomatología vasomotora.

• Las terapias de meditación, relajación, respiración controlada y de conductas cognitivas son prometedoras en el manejo de bochornos, pero aún se requieren estudios aleatorizados adecuadamente potenciados.

• Existe poca evidencia que apoye el que modificaciones en la dieta o en el ejercicio mejoren los bochornos, pero sí pueden mejorar el ánimo y la calidad de vida. El ejercicio regular, la baja de peso y evitar desencadenantes de bochornos (tales como cafeína o calor directo) pueden ayudar a minimizar los bochornos o su
impacto.

Terapias Complementarias para Síntomas Vasomotores en la Menopausia

• Estudios aleatorizados con acupuntura no han sido consistentes en mostrar un efecto beneficioso de disminución de sintomatología vasomotora.

• Estudios de alta calidad a la fecha no son consistentes en apoyar la eficacia de terapias complementarias o terapias de venta libre para atenuar la severidad o frecuencia de los bochornos o de las sudoraciones nocturnas.

• Los preparados de black cohosh (cimicifuga racemosa) y de soya no son mejores que placebo para el tratamiento de bochornos.

Las llamadas Hormonas ‘Bioidénticas’ o ‘Naturales’

• Tal etiquetado y publicidad no tienen base científica sólida para diferenciarlas de muchas formas actuales de TRH registradas.

• El estradiol, la estrona o estriol, ya sean producidos farmacéuticamente o destacados como productos ‘bioidénticos’, son sintetizados usualmente a partir de ñames vegetales y son idénticos a los estrógenos ováricos.

• Progesterona, testosterona, DHEA, tiroxina, hormona de crecimiento y melatonina son otras hormonas humanas denominadas ‘naturales’ pero que son sintetizadas, las cuales pueden ser mezcladas en preparados ‘bioidénticos’ no probados.

• Estas hormonas generalmente se administran en comprimidos (pastillas bucales) o como cremas transdérmicas, compuestas por farmacéuticos locales bajo la prescripción de médicos, en combinaciones y dosis que no han sido probadas en ensayos clínicos de calidad.

• Los datos existentes son inadecuados para mostrar la seguridad a largo plazo o la eficacia de cualquiera de estos productos.

• El cáncer endometrial ha sido asociado con hormonas bioidénticas que contienen estrógenos. Si llegara a existir progesterona en la mezcla bioidéntica, puede que esta no inhiba la hiperplasia endometrial inducida por estrógenos.

• A veces se ocupan ensayos hormonales en saliva como una forma de determinar la necesidad de hormonas y de titriar los compuestos de hormonas ‘naturales’. No
existen datos que muestren que el ensayo hormonal salival sea confiable en el logro de estos objetivos.

• Las hormonas bioidénticas se promocionan ampliamente y directamente al público vía internet y otros medios, a menudo con afirmaciones no probadas y poco posibles, tales como que no tienen efectos secundarios, que son seguras, que ayudan a la baja de peso y que son antienvejecimiento.

• Los preparados locales de hormonas ‘bioidénticas’ no son sujeto de evaluación de las entidades farmacéuticas regulatorias en muchos países, y los fabricantes pueden evitar los procesos de prueba de sus productos en control de calidad, seguridad y eficacia.

• Estos productos no probados y los ensayos salivales inexactos asociados a ellos son promovidos generalmente con fines comerciales y son mucho más caros que las terapias hormonales farmacéuticas registradas y testeadas.

• Todos los principales estamentos científicos, clínicos y regulatorios en salud de la mujer aconsejan en contra de la prescripción y el uso de estas hormonas.

• El médico que prescriba estas hormonas corre el riesgo de demandas médico-legales en el futuro.

Agentes Farmacológicos para Síntomas Vasomotores

• Aún no se comprenden cabalmente los mecanismos que subyacen a los síntomas vasomotores.

• Ha habido muy pocos estudios comparativos cabeza a cabeza de terapias no hormonales.

• Actualmente, el único preparado que ha demostrado eficacia equivalente a los estrógenos es la gabapentina. La gabapentina (300 mg tres veces al día) es equivalente a estrógenos en dosis bajas (0.5 mg de ECE o un parche de estradiol de 25 g) para los síntomas vasomotores.

• No se han comparado directamente otros agentes con estrógenos para evaluar su efectividad en la disminución de los síntomas vasomotores.

• ECCAs han mostrado que venlafaxina, desvenlafaxina, fluoxetina, paroxetina y citalopram reducen los síntomas vasomotores. Un estudio comparativo reciente encontró que la venlafaxina (37.5 mg por día, aumentando a 75 mg en liberación controlada) era igualmente efectiva pero mejor tolerada que la gabapentina (300 mg una vez al día, aumentando a 300 mg tres veces por día) en pacientes con cáncer de mama. Ambos productos disminuyeron la frecuencia y severidad de los bochornos (en un 66%), pero los efectos secundarios fueron mayores con gabapentina.

• En pacientes con cáncer de mama, el antidepresivo dual venlafaxina y la clonidina fueron igualmente eficaces en disminuir síntomas vasomotores, pero la clonidina fue mejor tolerada. La eficacia para estos tratamientos está demostrada hasta 12 semanas.

• En general, estos agentes no hormonales reducen los bochornos en un 50% a 60%. Esta magnitud de reducción parece ser aceptable para muchas mujeres que prefieren evitar las hormonas.

• Para aquellas con bochornos leves/moderados es razonable comenzar tratamiento con clonidina. Para los bochornos moderados a severos, o cuando la clonidina falla o no se encuentra disponible, considerar la venlafaxina o gabapentina. Estos agentes pueden actuar mediante mecanismos diferentes, de manera que si alguno falla o no es bien tolerado, se puede probar otro. Si estos no son efectivos, considerar la paroxetina, pero esta se debe evitar en pacientes en tratamiento con tamoxifeno. El citalopram puede considerarse en usuarias de tamoxifeno.

• Una consideración clave en pacientes con cáncer de mama que usan agentes no hormonales es el uso concomitante de tamoxifeno. Los agentes que inhiben la enzima CYP2B6 pueden afectar el metabolismo de tamoxifeno y así disminuir la eficacia del tamoxifeno en la prevención de nuevos cánceres de mama o su recurrencia. Los agentes que interactúan con el sistema citocromo P450 incluyen paroxetina, fluoxetina y buproprion, y no debieran utilizarse conjuntamente con tamoxifeno en el tratamiento de depresión o de síntomas vasomotores. Si debieren usarse antidepresivos junto con tamoxifeno, parecen ser seguros venlafaxina, desvenlafaxina, citalopram y escitalopram.

• La interrupción repentina de un antidepresivo SNRI o SSRI puede causar síntomas de privación; por lo tanto, estos deben discontinuarse en forma gradual, reduciendo la dosis en el curso de dos semanas.

Atrofia Vaginal Postmenopáusica

• La atrofia vaginal se hace aparente clínicamente cuatro a cinco años después de la menopausia, y se presentan tanto cambios objetivos como quejas subjetivas en el 25% a 50% de las mujeres posmenopáusicas.

• Es fundamental que los profesionales de atención de salud se involucren rutinariamente en discusiones abiertas y receptivas con las mujeres posmenopáusicas sobre su salud urogenital, para asegurar que la atrofia sintomática sea detectada tempranamente y sea manejada de forma apropiada.

• El tratamiento debiera iniciarse tempranamente y antes de que ocurran cambios atróficos irreversibles.

• El tratamiento debe ser continuado para que se mantengan los beneficios.

• Todos los preparados de estrógenos locales son eficaces y la preferencia de la paciente será determinante para elegir alguno.

• Todos los estrógenos tópicos actualmente disponibles se absorben en diferentes grados, dependiendo de la dosis y la formulación.

• No se requiere indicar una progestina adicional cuando se utilizan estrógenos locales apropiados en dosis bajas, si bien no existen datos a largo plazo (más de un año).

• Si los estrógenos son inefectivos o no deseados, los lubricantes y humectantes vaginales pueden aliviar los síntomas causados por sequedad.

• Existen pocos datos sobre el uso de estrógenos vaginales en mujeres con cánceres ginecológicos hormono-dependientes, por lo que debieran ser usados con discreción.

• El uso de estrógenos locales en mujeres en tratamiento con tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa requieren de consejería y asesoría cuidadosa en conjunto con la paciente y su equipo oncológico.