Terapia Hormonal Posmenopáusica

La terapia hormonal posmenopáusica (TH) efectivamente reduce el número de fracturas osteoporóticas, fue la conclusión ahora documentada por estudios randomizados controlados con placebo31-39. En el WHI (Women’s Health Initiative) el resultado de fracturas basado en un promedio de seguimiento de 5.6 años, comparándolo con el grupo placebo, que el tratamiento con 0.625 mg diarios de estrógenos equinos conjugados, EEC, más 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona, AMP (resultados similares fueron reportados en el brazo de solo estrógenos del estudio clínico)39,40.

WHI- Resultado de fracturas

fracturas osteoporóticas

Hay razones para creer que el impacto de la terapia hormonal es mayor que el reportado por WHI. Los estimados por el Kaplan-Meir del impacto de la terapia hormonal indicó que la reducción de fracturas continuaba en el tiempo. Sugiriendo que un efecto muy poderoso se podría alcanzar con el tratamiento de larga duración. Además, las fracturas vertebrales incluyeron solamente las clínicamente sintomáticas (sabiendo que representan cerca de un tercio de las fracturas vertebrales); de nuevo el efecto global fue probablemente mayor si todas las fracturas vertebrales se hubieran incluido. El efecto benéfico fue alcanzado aun cuando el uso de bisfosfonatos aumentó de 1% basal a cerca de 6% en el grupo de estrógenos-progestina y 10% en el grupo placebo. El efecto pudo haber sido mayor si el bisfosfonato no se les hubiera prescrito por los médicos participantes. La reducción en las fracturas fue también subestimada porque las participantes del WHI no fueron seleccionadas para obtener un grupo de mujeres de alto riesgo para fracturas, sino por el contrario, estas mujeres en general estaban a bajo riesgo de fracturas. El reporte dijo que la terapia hormonal disminuye el riesgo de fractura de cadera en un 60% entre mujeres con adecuada ingesta de calcio de base, pero no en aquellas con una baja ingesta. Esto demuestra la importancia de enfatizar a los pacientes las consecuencias de una inadecuada ingesta de calcio y vitamina D. El impacto de la terapia hormonal fue mayor en mujeres delgadas como uno espera. Así, los resultados del WHI nos muestran evidencia clínica de una terapia que protege contra las fracturas en una población no seleccionada para tener osteoporosis.

La terapia estrogénica estabiliza el proceso de osteoporosis o previene que este ocurra. Al lado de inhibir la actividad de resorción osteoclástica, los estrógenos aumentan la absorción intestinal de calcio, aumentan la 1.25 dihidroxivitamina D (la forma activa de la vitamina D), aumentan la conservación renal de calcio y apoyan la supervivencia del osteoclasto. Con la terapia de estrógenos uno puede esperar una disminución del 50% al 60% en las fracturas del brazo y la cadera41,44 y cuando los estrógenos se suplementan con calcio, se observó una reducción del 80% en las fracturas vertebrales por compresión45. Esta reducción se ve primariamente en pacientes que toman estrógenos por más de cinco años46,47. La protección contra las fracturas disminuye con la edad, y se necesita uso de estrógenos por largo tiempo para la máxima reducción de fracturas después de los 75 años de edad.

Debido a que la mayoría de las fracturas osteoporóticas ocurren tarde en la vida, mujeres y clínicos deben entender que del uso de estrógenos a corto plazo inmediatamente después de la menopausia no se puede esperar protección contra las fracturas en la séptima o en la octava década de la vida. Alguna protección a largo plazo se alcanza con el uso de estrógenos de siete a diez años después de la menopausia, pero el impacto es mínimo después de los 75 años de vida48. En un estudio de cohorte prospectivo de mujeres de 65 años de edad o más, en las mujeres que suspendieron el uso de estrógenos, y en aquellas mayores de 75 años de edad y que habían suspendido los estrógenos aun se había usado estrógenos por más de 10 años, no hubo un sustancial efecto en el riesgo de fracturas49.

El impacto efectivo de los estrógenos requiere el inicio dentro de los cinco años de la menopausia y utilizarlo hasta los años mayores. El efecto protector de los estrógenos se disipa rápidamente después de que se suspende el tratamiento puesto que la suspensión es seguida de una rápida pérdida ósea.

En el período de tres a cinco años después de la suspensión del tratamiento, ya sea por la menopausia o después de la suspensión de la terapia estrogénica, hay una acelerada pérdida de hueso50-54. El estudio PEPI, sin embargo, encontró que esta tasa de pérdida ósea fue comparable con la de las mujeres que no estaban en terapia hormonal55. Pero en un estudio caso-control suizo se dice que la mayoría del efecto benéfico de la terapia hormonal se perdió a los cinco años después de suspender el tratamiento44. Un estudio americano randomizado concluyó que las mujeres más viejas que suspendieron las hormonas perdieron más densidad ósea que lo ganado mientras las tomaban56. La máxima protección contra las fracturas osteoporóticas, por lo tanto, requiere terapia por largo tiempo, protección por largo tiempo requiere diez o más años de tratamiento, y la protección contra fracturas se pierde después de cinco años de suspensión del tratamiento57,58. La dosis estándar de estrógenos administrada transdérmicamente (50 ug) protege contra fracturas como también las dosis orales44. Un estudio randomizado de mujeres con terapia de liberación transdérmica de 50 ug de estradiol y estrógenos orales demostró que ambos protegen igual contra la pérdida ósea posmenopáusica59.

Por muchos años se creyó que la terapia con estrógenos podría prevenir o disminuir la pérdida ósea, pero no produce ganancia de densidad ósea. Estudios modernos indican que este no es el caso. Por ejemplo, en el estudio PEPI, al final de tres años, las mujeres recibiendo tratamiento hormonal habían experimentado una ganancia de cerca del 5% en DMO en la columna y 2% en la cadera comparado con aproximadamente una pérdida del 2% en el grupo placebo63. ¿Por cuánto tiempo continúa la ganancia de hueso? En un estudio con seguimiento a diez años en mujeres que recibían terapia de estrógenos y progestina, la densidad ósea de la columna aumentó establemente, alcanzando un nivel de 13% sobre la línea de base en un período de tiempo de diez años61. En otro estudio de cohorte, las usuarias de hormonas experimentaron una pérdida de hueso en la cadera en un período de diez años; sin embargo, la incidencia de fracturas vertebrales, de cadera y muñeca se redujo significantemente en las usuarias de hormonas62.

El efecto de iniciar el tratamiento tarde en la vida es un tema de controversia. La idea de posponer el tratamiento para prevenir la osteoporosis hasta tarde en la vida tiene sus méritos. Los cambios de densidad ósea en los primeros años posmenopáusicos no tienen mayor efecto en las fracturas tarde en la vida, excepto en los individuos que ya tienen baja densidad ósea. Esto pasa en solamente el 5% de las mujeres en sus primeros años posmenopáusicos, y la mayoría de este 5% van a tener factores de riesgo como fumar, fracturas a edad joven, delgadez, o consumo excesivo de alcohol.

Ha sido demostrado el impacto positivo de la terapia hormonal en el hueso que tiene lugar en mujeres mayores de 65 años de edad, y aun en mujeres mayores de 75.46-49,63-65.

Este es un fuerte argumento a favor de tratar mujeres muy viejas que nunca han tomado estrógenos. Se ha documentado que el uso de estrógenos entre los 65 y 74 años de edad protege contra fracturas43. Sin embargo, un estudio de una cohorte grande no pudo detectar impacto significativo en fracturas no vertebrales49. En un análisis posterior de esta misma cohorte, se observó alguna reducción en el riesgo de fractura en mujeres que comenzaron terapia después de los 60 años, pero una reducción estadísticamente significativa se presentó solamente en aquellas que comenzaron tratamiento antes de los 60 años y permanecían con él66. Hasta que tengamos mejores datos, debemos continuar promoviendo el inicio temprano y prolongado de terapia hormonal con el objetivo de máxima protección contra las fracturas osteoporóticas.

Estudios han demostrado que una dosis de 0.625 mg de estrógenos conjugados es necesaria para preservar la densidad ósea62. El criterio convencional ha establecido que se requieren niveles sanguíneos de 40-60 pg/ml de estradiol para protección de pérdida ósea68,69. Ahora sabemos que cualquier cantidad de estrógenos puede tener impacto, aunque es muy posible que algunos grados de protección se pierden cuando las dosis son menores que el equivalente a 0.625 mg de estrógenos conjugados. La tasa de pérdida ósea y la incidencia de fracturas vertebrales y de cadera están inversamente relacionadas con los niveles circulantes de estrógenos en mujeres mayores70,71. Niveles de estradiol tan bajos como 10 pg/ml tienen un impacto benéfico en la densidad ósea y las tasas de fracturas comparados con niveles por debajo de 5 pg/ml. Así, pues, cualquier incremento en estrógenos, aun dentro del rango posmenopáusico usual, puede ejercer un efecto positivo.

Esto explica cómo un efecto positivo sobre el hueso se observó aún con la utilización de anillo vaginal que libera muy pequeñas cantidades de estrógenos con mínima absorción sistémica72.

El Women’s Health Osteoporosis, Progestin, Estrogen (HOPE) reclutó 800 mujeres posmenopáusicas en una evaluación dosis-respuesta de estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona. La dosis más baja, 0.3 mg de estrógenos conjugados solos o con 1.5 mg de AMP, produjo una ganancia de densidad ósea73. Una preocupación con dosis más bajas es la posibilidad de que haya un significantemente mayor número de no respondedoras. Sin embargo, una dosis más baja de estrógenos puede ser más aceptable (pocos efectos secundarios) en mujeres mayores. Las pacientes que elijan ser tratadas con dosis más bajas deben tener un seguimiento de la respuesta con medidas de densidad ósea o marcadores bioquímicos urinarios.

La adición de testosterona a un programa de terapia estrogénica se ha reportado que no provee beneficios adicionales de impacto en el hueso o en el alivio de los síntomas vasomotores74,75. Otros han demostrado un mayor aumento en la densidad ósea con una combinación estrógenos-andrógenos comparada con estrógenos solos, aunque se alcancen mayores niveles de estrógenos sanguíneos que los asociados con terapia hormonal posmenopáusica76. En otro estudio, solo una dosis muy farmacológica de metiltestosterona agregó a la densidad ósea alcanzada con estrógenos solos77.

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