La Terapia Combinada de Estrógenos más andrógenos aumenta el riesgo de Cáncer de mama

Menopausia al Día

Tamimi Rm, Hankinson Se, Chen Wy, Rosner B, Colditz Ga

Nivel de Evidencia: II-2

La terapia hormonal combinada de estrógenos más progestinas se asoció con un aumento del riesgo de cáncer de mama en algunos estudios. Si la terapia hormonal que incluye andrógenos también aumenta el riesgo de cáncer de mama, no se conoce.

Este estudio prospectivo de cohorte, que usó los datos del Nurses’ Health Study, se cree que es el primer estudio epidemiológico que estudia la asociación entre la terapia combinada de estrógenos y andrógenos y el cáncer de mama.

Un examen de 24 años de seguimiento de datos dio 4.610 casos de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas. Se obtuvo información posterior sobre estado menopáusico, uso de hormonas, y diagnóstico de cáncer de mama, a través de un cuestionario obtenido cada dos años.

Hubo aproximadamente un aumento de 2.5 veces de riesgo de cáncer de mama entre mujeres que usaban una combinación de estrógenos y andrógenos sistémicos, primariamente metiltestosterona (riesgo relativo multivariable, 2.48; IC 95%, 1.53-4.04), comparadas con mujeres que nunca habían usado hormonas posmenopáusicas.

El riesgo de cáncer de mama entre mujeres que usaban la combinación también fue significativamente mayor (p=0.007) que en las mujeres que usaban estrógenos solos, y ligeramente mayor que en mujeres que tomaban una combinación de estrógenos progestinas (p=0.11). El riesgo de cáncer de mama por año de uso fue de 17.2% (IC 95%, 6.7%-28.7%) entre mujeres que usan terapia hormonal posmenopáusica con andrógenos.

Las mujeres que toman una combinación de estrógenos y andrógenos sistémicos están en un riesgo significativamente mayor de cáncer de mama.

Comentario. Aunque hay razones teóricas por las cuales los andrógenos podrían estimular el tejido mamario, la preponderancia de los datos invitro sobre líneas celulares de cáncer de mama sugieren que los andrógenos actualmente inhiben la proliferación mediada por los estrógenos y estimulan la apoptosis, reflejando posiblemente una acción mediada a través de los receptores de andrógenos presentes en el tejido epitelial mamario normal y en el cáncer de mama1. Además, los estudios de reemplazo hormonal en monos Rhesus ooforectomizados indican que la testosterona antagoniza la proliferación inducida por los estrógenos del tejido glandular y disminuye la expresión de los receptores α estrogénicos 2, 3.

Desafortunadamente, los estudios hechos en los humanos no han tenido resultados claros. Intentos de correlacionar los niveles endógenos de testosterona con la ocurrencia de cáncer de mama en estudios de casos controlados en mujeres han llevado a resultados conflictivos, en gran parte debido a: bajo número de casos, problemas con el ensayo de la testosterona en los rangos de bajas concentraciones donde usualmente caen las cifras de las mujeres posmenopáusicas y, en algunos casos, fallas en el ajuste de factores independientes del estradiol, que tiende a andar junto con la testosterona. Los estudios retrospectivos de mujeres que reciben testosterona exógena también han sido inconsistentes y adolecen de bajo número de mujeres con cáncer de mama o del uso de controles históricos4-6.

Numerosos estudios prospectivos y controlados han examinado la eficacia y seguridad de la testosterona dada a mujeres con desórdenes de deseo sexual hipoactivo, pero ninguno han tenido un número suficiente de sujetos expuestos a la testosterona por un período largo para un adecuado acceso al riesgo de cáncer de mama. Así, el estudio de cohorte prospectivo derivado del estudio Nurses´s Heath reportado por Tamimi y colegas con 24 años de seguimiento (1.359.323 personas entre 1978 y 2002) y 4.610 casos incidentes de cáncer de mama invasivo aparece como el más adecuado y con una duración suficiente para proveer resultados significantes.

Desafortunadamente, el estudio es corto en su promesa, primariamente porque no fue diseñado prospectivamente para examinar la relación entre uso de testosterona y cáncer de mama. En cuestionarios enviados a las participantes entre 1988 y 1998, la terapia de estrógenos más la testosterona no fue explícitamente listada, una situación que puede haber resultado en mala clasificación de la exposición.

Además, la mayoría de las mujeres que usaron testosterona han usado otras hormonas; de hecho, en 1998, solo el 2.4% de las usuarias de estrógenos más testosterona nunca habían usado hormonas antes. El estudio no toma en cuenta el tipo de duración o uso previo de hormonas en las mujeres que tomaron testosterona, y no hubo explicación de cómo los autores determinaron correctamente las mujeres a la duración de exposición a un agente u otro:

Si en 1998 una mujer dice que está tomando testosterona, pareciera que esto haya sido interpretado como si tal mujer estuviese usando testosterona durante los dos años desde el último cuestionario. De hecho, es posible que la testosterona fuera tomada por un tiempo mucho más corto que los estrógenos por mujeres que tomaban ambas hormonas. Por ejemplo, unas mujeres que comienzan a tomar testosterona dos semanas antes de que llegara el cuestionario, pero que habían tomado estrógenos o estrógenos más progestinas durante los diez años anteriores, podrían haberse colocado en el grupo de testosterona.

Adicionalmente, uno podría predecir que podría haber diferencias entre mujeres que toman estrógenos solos y las que tomaban estrógenos más testosterona. Indudablemente este fue el caso como mujeres tomando ambas hormonas fueron más jóvenes, más propensas a tener enfermedad benigna de la mama, y tenían un porcentaje más alto de familiares con cáncer de mama. Y consumían más alcohol comparadas con mujeres que nunca habían usado terapia hormonal posmenopáusica o quienes usaban estrógenos solos. La más alta proporción de pacientes con enfermedad benigna del seno en el grupo de testosterona indudablemente iba a más exámenes de mama y mamogramas y se detectó más cáncer de mama, resultando posiblemente en la comprobación de un sesgo.

La corta duración del uso de testosterona se refleja también en la paradoja de que hubo un aumento significante en el cáncer de mama visto en mujeres que usaron testosterona por menos de cinco años, pero no un aumento significante con más de años de uso.

Claramente, mientras este estudio da lugar a muchas preguntas interesantes con relación al uso exógeno de testosterona y la seguridad en mama, no nos provee una evidencia inexpugnable de que el tratamiento con testosterona causa o está asociado con cáncer de mama. Sin embargo, eso indica que se necesitan más estudios controlados y prospectivos adecuados de uso de andrógenos y riesgo de cáncer de mama.

Glenn D. Braunstein, MD
Chairman, Department of Medicine
Cedars-Sinai Medical Center
Professor of Medicine
The David Geffen School of Medicine at UCLA
Los Angeles, CA

Referencias

1. Somboonporn W, Davis SR, for the National Health Medical Research Council. Testosterone effects on the breast: implications for testosterone therapy for women. Endocr Rev 2004; 25: 374-388.
2. Dimitrakakis C, Zhou J, Wang J, et al. A physiologic role for testosterone in limiting estrogenic stimulation of the breast. Menopause 2003; 10: 292-298.
3. Zhou J, Ng S, Adesanya-Famuiya O, Anderson K, Bondy CA. Testosterone inhibits estrogeninduced mammary epithelial proliferation and suppresses estrogen receptor expression. FASEB J 2000; 14: 1725-1730.
4. Brinton LA, Hoover R, Fraumeni JF, Jr. Menopausal oestrogens and breast cancer risk: an expanded case-control study. Br J Cancer 1986; 5: 825-832.
5. Ewertz M. Influence of non-contraceptive exogenous and endogenous sex hormone and breast cancer risk in Denmark. Int J Cancer 1988; 42: 832-838.
6. Dimitrakakis C, Jones RA, Liu A, Bondy CA. Breast cancer incidence in postmenopausal women using testosterone in addition to usual hormone therapy. Menopause 2004; 11: 531- 553.