Guías para el tratamiento hormonal de la mujer en y después de la transición Menopáusica Pronunciamiento

Posición del Comité Ejecutivo de la Sociedad Internacional de Menopausia (IMS)

F. Naftolin, H. P. G. Schneider y D. W. Sturdee por el Grupo de Escritores del Comité Ejecutivo de la IMS, con contribuciones de los otros miembros del Comité Ejecutivo: M. Birkhäuser, M. P. Brincat, M. Gambacciani, A. R. Genazzani (ex officio), K. K. Limpaphayom, S. O’Neill, S. Palacios, A. Pines, N. Siseles, D. Tan y H. G. Burger (ex officio

Revisado el 15 de octubre de 2004. Traducido por Germán Barón Castañeda, MD (Editor asociado de la Revista Colombiana de Menopausia y Presidente de la (Asociación Colombiana de Menopausia)

Comunicaciones recientes respecto al tratamiento con estrógenos o estrógenos combinados con progestágenos y aspectos clínicos relacionados con protección cardiovascular, riesgo de cáncer de seno y envejecimiento cerebral han producido confusión considerable y preocupación entre mujeres, proveedores de salud y medios en general. Las acciones que han tomado la Administración de Drogas y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos y otros entes responsables de seguridad nacional y medicina, como la Agencia Europea de Evaluación de Medicinas (EMEA) en respuesta a la publicación de resultados del estudio de Iniciativa de Salud de las Mujeres (WHI)1-3 y el Estudio del Millón de Mujeres (MWS)4 también han suscitado preocupación. El Comité Ejecutivo de la Sociedad

Internacional de Menopausia (IMS) ha considerado oportuno pronunciarse con afirmaciones que fueron presentadas en el Cuarto Taller de Trabajo de la IMS en diciembre de 2003, donde se revisó toda la información disponible actualmente de estudios observacionales, observacionales, ensayos clínicos controlados (RCT) e investigaciones básicas, y desea puntualizar lo siguiente:

– La administración de hormonas a mujeres sintomáticas con deficiencia de estrógenos, tales como aquellas incluidas en los estudios observacionales, es referida como terapia hormonal de reemplazo (TRH). La administración de hormonas a mujeres asintomáticas, así como las incluidas en los RCT recientes se denomina terapia hormonal (TH) 5,6. En general, la administración de hormonas a mujeres en la menopausia debe referirse como tratamiento hormonal de la menopausia (THM).

– El WHI es el estudio RCT más reciente llevado a cabo para probar la validez de los efectos cardioprotectores de la TRH que se había encontrado en los estudios observacionales.

Otros incluyen el Estudio de Corazón y Reemplazo Estrógeno/Progestacional (HERS) y el Estudio Reemplazo de Estrógenos y Arteriosclerosis (ERAS), en los que se utilizó el mismo régimen hormonal y se partió de la misma premisa que en el estudio de mujeres iniciando TH varios años luego de la transición menopáusica; este es un diseño aceptable para este propósito. Este pronunciamiento también tiene en cuenta la habilidad de estos RCT sobre TH de poder revelar los efectos de la TRH. Dado el potencial de inducción de cáncer de seno por la TRH, el Million Women Study4, un análisis de cohorte prospectivo reciente, también se incluyó en nuestras consideraciones. Se sugieren guías para la práctica clínica con respecto a la TRH para aquellas mujeres que están atravesando la transición menopáusica.

– El WHI es un RCT que se adelanta y que busca los efectos de la TH en mujeres con rango de edad que oscila entre 50 y 79 años. Los resultados finales de este ensayo no estarán disponibles por un tiempo. Al final del quinto año, el Comité independiente de seguridad de la droga (DSMB) terminó el brazo de estrógeno y progestágeno por un incremento aparente en el riesgo de cáncer de seno y un índice global supuestamente adverso. Aquellos factores incluidos en el índice global, además del riesgo aumentado de cáncer de seno fueron: frecuencia de eventos tromboembólicos, enfermedad coronaria, enfermedad cerebrovascular y embolia pulmonar.

Un análisis posterior del WHI de todo el período de estudio del brazo estrógeno-progestacional ya ha demostrado que en el quinto año hubo una caída transitoria e inexplicable en las tasas de estos eventos diagnósticos en el grupo placebo, más que un incremento en el grupo estrógenos + progestágeno 1,7. En cualquier caso, la pequeña diferencia en el número absoluto de eventos entre los grupos hace que las conclusiones respecto al posible valor de la TH sean altamente inciertas y devalúan o invalidan las conclusiones de la publicación inicial, de la cual se derivaron tantas implicaciones clínicas.

– El brazo de solo estrógenos fue suspendido al séptimo año por los Institutos Nacio Nacionales de Salud (NIH). La decisión se basó en la falta de una cardioprotección comprobada, sumada a una mayor incidencia de enfermedad cerebrovascular similar a la observada en el brazo de estrógeno + progestágeno. En contraposición al brazo de estrógeno + progestágeno, las mujeres que tomaron solo estrógenos tuvieron incidencia 23% menor en la aparición de nuevos casos de carcinoma invasivo de seno con respecto al grupo placebo (p < 0,06)8.

– La aplicabilidad general de los resultados de los RCT tales como los brazos de estrógeno + progestágeno y de estrógenos solos del WHI, así como el HERS9 y el ERAS10 han sido revisados. La publicación del WHI indica que de acuerdo con su diseño, las mujeres sintomáticas corresponden aproximadamente al 10% de toda la población de estudio11. Los estudios HERS y ERAS por su diseño excluyeron mujeres jóvenes. La edad promedio de las mujeres en los estudios WHI, HERS y ERAS fue 63,67 y 65 años, respectivamente 1,8- 10. Los resultados encontrados en dichas poblaciones no pueden, ni deben, ser generalizados a mujeres diferentes a aquellas estudiadas (v. gr. mujeres más jóvenes en menopausia temprana). Las mujeres en el brazo de estrógeno + progestágeno tenían una edad media de 63,3 años y llevaban, en promedio, 12 años en la posmenopausia (13 años desde su última menstruación). Las mujeres incluidas en el brazo de solo estrógenos eran de la misma edad en promedio, pero el lapso desde la histerectomía (± ooforectomía) es desconocido.

Tuvieron un índice ligeramente más elevado de enfermedad cardíaca y factores de riesgo al finalizar, probablemente como reflejo más prolongado de disminución de estrógenos. Pocas (cerca de 10%) de estas mujeres estaban en la etapa crítica de los primeros años luego de la menopausia12.

– El MWS es un estudio observacional de mujeres del Reino Unido quienes de manera voluntaria ingresaron a un programa nacional de tamizaje de cáncer de seno. Reportó que todos los tipos de régimen de TH inducen un incremento en el riesgo de cáncer de seno, empezando desde el primer año de uso. Además el riesgo desaparece 1 a 5 años después de la suspensión de la TH. La aparición de una elevación significativa del riesgo durante el primer año sugiere que el exceso de carcinomas de seno que apareció surge de sesgos de observación y que no fue inducido por hormonas4,7,13 .

– Al considerar las diferencias aparentes entre los resultados cardiovasculares de los estudios observacionales que inspiraron los RCT presentes y los hallazgos “negativos” de éstos, el Comité Ejecutivo ha encontrado diferencias cruciales entre las poblaciones experimentales en los dos tipos distintos de estudios, hecho que tiende a ser negado en el análisis de resultados.

En los estudios observacionales las hormonas fueron prescritas a mujeres en la transición menopáusica, la mayoría de ellas sintomática y cuya edad era de 55 años o menos al momento de iniciar tratamiento. Por el contrario en los tres RCT, la TH se inició en mayores de 55 años en 89% de las mujeres8,11,12.

En general, las mujeres que participaron en los estudios observacionales fueron principalmente pacientes en la transición menopáusica quienes buscaron ayuda por tener deficiencia hormonal sintomática, mientras que las mujeres de los RCT fueron, de acuerdo con el diseño, mujeres que hacía tiempo habían traspasado el punto de ser sintomáticas, indicando un estado fisiológico alterado que podría relacionarse con las diferencias en resultados. Esta afirmación puede ser apoyada por una revisión recientemente publicada, de dos RCT sobre TRH que estudió el alivio de síntomas menopáusicos en una población más joven aleatorizada a recibir TRH o placebo, sin que hubiera incremento en los eventos cardiovasculares respecto al grupo placebo14. Esto es consistente con los hallazgos del WHI, en que la ocurrencia de tromboembolismo venoso es dependiente de la edad15.

– Teniendo en cuenta todos los aspectos, la edad y condiciones de las mujeres, no apoyan la afirmación de que el WHI es un ensayo de prevención primaria de eventos cardiovasculares o que está probando la TRH, así como fuese el caso de los estudios observacionales. Más bien, el WHI es un RCT de los efectos de un régimen particular combinado continuo, opuesto a un esquema cíclico de estrógeno + progestágeno o TH de estrógeno solo en mujeres mayores, muchas de las cuales tendrían enfermedad vascular y cardiovascular subclínica al momento de ingresar al estudio11,16. Esta es una gran diferencia entre los estudios observacionales que mostraron un efecto cardioprotector de la TRH y los RCT que fallaron en demostrar cardioprotección por la TH.

– Al analizar el brazo de estrógeno + progestágeno del WHI se encuentra que es 10 veces mayor el poder estadístico necesario para poder detectar un efecto cardioprotector temprano conferido por los estrógenos de igual magnitud a aquel reportado por el Estudio de Salud de las Enfermeras12,17. Por lo tanto es baja la probabilidad de que este brazo del WHI tuviese el suficiente poder estadístico para arrojar una diferencia significativa entre el tratamiento y el placebo en mujeres que iniciaran terapia durante la transición menopáusica12. Sin embargo, el análisis de aquellas mujeres quienes iniciaron estrógenos solos entre los 50 y 59 años sugiere un efecto diferente al encontrarse tres casos menos de enfermedad coronaria y tan solo un caso extra de tromboembolismo venoso y 0,1 de enfermedad cerebrovascular por cada 10.000 mujeres8. La relación entre edad y tromboembolismo venoso ha sido documentada por el examen de los datos del WHI15. – Como es una práctica aceptada para la aplicación de los hallazgos de los RCTs, los resultados del WHI no pueden ser generalizados a poblaciones para las cuales el estudio no fue diseñado. Esta exclusión de comparaciones se extiende a los resultados de estudios observacionales realizados en mujeres en transición menopáusica que eran sintomáticas al iniciar TRH. Por lo tanto, en la actualidad los únicos estudios válidos de THM para cardioprotección en mujeres durante la transición menopáusica son aquellos epidemiológicos y observacionales que en general son acordes con los estudios de laboratorio y en animales, indicando que el estrógeno confiere protección cardiovascular cuando se inicia en mujeres durante la transición menopáusica. La posibilidad de que la THM contemporánea cause un incremento en el cáncer de seno no es clarificada ni por el WHI ni por el MWS y queda como un asunto pendiente por resolver.

En resumen: los RCT sobre TH reportados hasta la fecha no pueden indicar si el tratamiento contemporáneo, bien sea con estrógenos o estrógenos + progestágenos iniciado durante la transición de una menopausia natural o inducida (TRH, la mayor parte de su uso), sea efectivo para la prevención primaria de enfermedad cardiovascular o alguna otra consecuencia a largo plazo de la deprivación de esteroides sexuales.

Con lo anterior en mente, el Comité propone las siguientes guías para abordar estos aspectos para las mujeres durante el climaterio.

I.  Los RCT sobre TH disponibles no tienen el poder estadístico para probar los resultados de THM cuando se inicia durante la transición menopáusica. En ausencia de información nueva y relevante sobre TRH iniciada durante la transición menopáusica (los datos positivos de mujeres más jóvenes en el brazo de solo estrógenos del WHI no son relevantes), el Comité Ejecutivo recomienda continuar con la práctica global que actualmente se acepta, incluyendo el uso de estrógenos + progestágenos o estrógenos solos para el caso de mujeres que han sido sometidas a histerectomía, para el alivio de los síntomas menopáusicos y urogenitales, para evitar la pérdida ósea y las fracturas y la atrofia del tejido conectivo y el epitelio. Beneficios clínicos posibles en la prevención de la enfermedad cardiovascular y en la protección del sistema nervioso parecen probables pero aún no han sido confirmados.
II.  No existen razones nuevas para colocar limitaciones definitivas en la duración del tratamiento, incluyendo la suspensión arbitraria de la TRH en mujeres que iniciaron el reemplazo durante la transición menopáusica y que permanecen libres de síntomas mientras están con hormonas. Juzgando por la tasa acelerada de aparición de eventos cardiovasculares después de una menopausia prematura18,19 así como la pérdida de la cardioprotección luego de suspender la THM17, tal suspensión puede ser incluso peligrosa. Los datos conflictivos del WHI sobre incidencia de cáncer de seno no aclaran esta área específica de preocupación.
III.  Cada paciente debe ser aconsejada de manera individual teniendo en cuenta los datos actualmente disponibles, con respecto a los riesgos y los beneficios percibidos, de manera que ella pueda tomar decisiones apropiadas, informadas e individuales sobre continuar o suspender el tratamiento. Tales discusiones deberán ser parte del análisis anual de riesgo-beneficio que se lleve a cabo con cada paciente y siempre en el contexto de realización periódica de mamografía y otros protocolos de tamizaje.
IV.  El riesgo de complicaciones con la THM sigue siendo un asunto de importancia clínica; no existe ninguna guía general que se pueda aplicar, excepto la de indicar que la THM, tanto combinada estrógeno + progestágeno como de estrógenos solos, se ha asociado con un incremento absoluto pero pequeño en la trombosis venosa pro funda con los subsecuentes ACV y embolia pulmonar. En el WHI persiste la tendencia de efectos contradictorios sobre cáncer de seno (un pequeño incremento absoluto en el brazo combinado y disminución del riesgo en el brazo de solo estrógeno) y reducción en el riesgo de cáncer colorectal y fracturas de huesos, incluyendo aquellas de cadera 1,3,8. Estos aspectos continúan siendo sujetos a debate entre pacientes individuales y sus médicos. Ninguna de estas generalidades deberá ser causa de no investigar los sistemas comprometidos, sin tener en cuenta la decisión de iniciar o no, o de continuar con la THM. De todas maneras, el cáncer, las enfermedades metabólicas, la enfermedad vascular y la distrofia cerebral no son las únicas preocupaciones de la mujer con THM, pero en general son comunes a todas las mujeres que ya han pasado la edad reproductiva.
V.  El uso de hormonas o sus sustitutos, como parte del manejo de la población que envejece, será un aspecto cada vez más importante para los dos sexos. Están surgiendo principios que pretenden incrementar la expectativa y mejorar la calidad de vida:

a.  Prevención, no tratamiento, es la meta más viable. El uso de hormonas o sustitutos deberá ser parte de una estrategia general que incluya modificaciones del estilo de vida y otras medidas preventivas, especialmente el abandono del cigarrillo y el abuso del alcohol20.
b.  No hay evidencia de que la TH sea benéfica para una enfermedad cardíaca o una demencia existentes, pero la iniciación de TRH durante la transición menopáusica parece proveer protección contra complicaciones del climaterio tales como fracturas y potencialmente contra enfermedad cardíaca y cerebral21-23.
Esta afirmación sigue basándose en los estudios obnservacionales14 y la investigación preclínica24, ya que ningún RCT ha sido dirigido adecuadamente a mujeres que inician tratamiento durante la transición menopáusica. Específicamente, un estudio derivado del WHIsobre demencia no es considerado de valor en esta decisión dados el comienzo tardío de la TH, la falta de cambios en la disfunción cognitiva mínima y la posibilidad de que las mujeres de este grupo, susceptibles a tromboembolismo, desarrollaran demencia vascular más que enfermedad de Alzheimer1,5,25 .
c.  Dosis apropiadas y efectivas deberán establecerse para cada uno de los sistemas que quieren ser tratados o protegidos. La dosis y régimen de TRH deben ser individualizados. Mujeres posmenopáusicas mayores generalmente requieren menor dosis que mujeres más jóvenes.
d.  El efecto de la ruta de administración permanece sin resolver. El abolir el efecto de primer paso de la terapia oral podría tener ventajas, especialmente para aquellas mujeres con aumento de factores de riesgo para trombosis venosa. Se requieren datos a más largo plazo de la evolución clínica de las vías de administración no orales.
e.  Los diferentes tipos y esquemas de TRH no tienen necesariamente los mismos efectos titulares y metabólicos y no deben ser agrupados como si tuviesen efecto de clase. Idealmente, datos de buena calidad deberán obtenerse para cada preparado hormonal, pero dado que esto no es posible, el no tener tales datos no implica que la información de otros productos pueda extrapolarse de manera automática.
f.  La progesterona y los progestágenos se requieren tan solo para protección del endometrio. Este beneficio debe balancearse contra efectos metabólicos y en otros tejidos. Sistemas de liberación directa genital pueden tener ventajas. El papel de la progesterona y los progestágenos, así como las diferentes vías de administración son asuntos que deberán estudiarse en el futuro.
g.  La combinación de hormonas con otros esquemas terapéuticos puede ser benéfica.
h.  La evidencia de los estudios de poblaciones no pueden ser directamente generalizados a pacientes individuales. De todas maneras, dicha evidencia puede utilizarse como una guía general que ayude a la toma de decisiones clínicas y, en el caso dado, el énfasis debe hacerse sobre riesgo absoluto más que relativo.

1.  Hay una cantidad importante de evidencia de experimentos preclínicos que tiene que ver con estas materias. La investigación clínica, tanto de estudios observacionales como RCT deberá ser estimulada para poder mejorar la práctica clínica. La calidad del diseño experimental sigue siendo un factor clave en la evaluación y la aplicabilidad de los RCT, incluso en aquellos más grandes13. En este sentido, el Comité Ejecutivo de la IMS apoya la publicación completa de la base de datos del brazo de estrógenos + progestágenos del WHI y del MWS para su revisión independiente.

La IMS de manera particular apoya la expansión de la investigación sobre los efectos de las hormonas sobre los sistemas vascular, musculoesquelético y nervioso, así como el papel que tienen las hormonas y compuestos similares a hormonas en carcinogénesis y prevención. Nos enfrentamos a una avalancha de hombres y mujeres posreproductivos. Sumada a la prevención dada por cambios en estilo de vida y manejo dietético, la TRH sigue siendo una herramienta principal en la prevención de enfermedad medad y el mantenimiento de la calidad de vida en esta población, y, por ende, deberá ser un aspecto de investigación científica constante.

Febrero 13 de 2004, revisado en octubre 15 de 2004.

El pronunciamiento inicial de la IMS está publicado en Climacteric 2004; 7: 8-1. El pronunciamiento revisado está publicado en Climacteric 2004; 7: 333-337.

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